RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 10/07/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ROSUVASTATINE MACLEODS 20 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 20 mg de rosuvastatine (sous forme de rosuvastatine calcique).

Excipient(s) à effet notoire : chaque comprimé contient 119 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé rond, biconvexe, de couleur rose, portant la mention « CL88 » gravée sur une face et lisse sur l’autre face (taille approximative : 8,1 mm).

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypercholestérolémie

Chez les adultes, adolescents et enfants âgés de 6 ans et plus présentant une hypercholestérolémie primaire (type IIa incluant l’hypercholestérolémie familiale hétérozygote) ou une dyslipidémie mixte (type IIb), en complément du régime alimentaire lorsque la réponse au régime et aux autres mesures non pharmacologiques (par exemple activité physique, perte de poids) est insuffisante.

Hypercholestérolémie familiale homozygote en complément du régime alimentaire et d’autres traitements hypolipémiants (par exemple LDL aphérèse) ou lorsque ces traitements ne sont pas appropriés.

Prévention des événements cardiovasculaires

Prévention des événements cardiovasculaires majeurs chez les patients considérés comme présentant un risque élevé de premier événement cardiovasculaire (voir rubrique 5.1), en complément de la correction des autres facteurs de risque.

4.2. Posologie et mode d'administration

Traitement de l’hypercholestérolémie

La dose initiale recommandée est de 5 mg ou 10 mg une fois par jour par voie orale chez les patients naïfs de statine et chez les patients traités antérieurement par un autre inhibiteur de la HMG CoA réductase. Le choix de la dose initiale doit tenir compte du taux de cholestérol du patient et du futur risque cardiovasculaire, ainsi que du risque potentiel d’effets indésirables (voir ci-dessous). Si nécessaire, la posologie peut être augmentée au palier de dose immédiatement supérieur après 4 semaines (voir rubrique 5.1). Du fait de l’augmentation des notifications d’effets indésirables avec la dose de 40 mg (2 comprimés de 20 mg) par rapport aux doses plus faibles (voir rubrique 4.8), une titration finale jusqu’à la dose maximale de 40 mg ne doit être envisagée que chez les patients présentant une hypercholestérolémie sévère et un risque cardiovasculaire élevé (en particulier les patients présentant une hypercholestérolémie familiale) qui n’atteignent pas leur objectif thérapeutique avec la dose de 20 mg, et un suivi régulier doit être effectué (voir rubrique 4.4). Une surveillance par un spécialiste est recommandée en cas d’instauration de la dose de 40 mg.

Prévention des événements cardiovasculaires

Dans l’étude de réduction du risque d’événements cardiovasculaires, la dose utilisée était de 20 mg par jour (voir rubrique 5.1).

Population pédiatrique

L’usage pédiatrique doit être réservé aux spécialistes.

Enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans (stade de Tanner < II à V)

Chez les enfants et adolescents présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, la dose initiale habituelle est de 5 mg par jour.

· Chez les enfants âgés de 6 à 9 ans présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, la dose habituelle est de 5 à 10 mg une fois par jour par voie orale. La sécurité et l’efficacité des doses supérieures à 10 mg n’ont pas été étudiées dans cette population.

· Chez les enfants âgés de 10 à 17 ans présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, la dose habituelle est de 5 à 20 mg une fois par jour par voie orale. La sécurité et l’efficacité des doses supérieures à 20 mg n’ont pas été étudiées dans cette population.

Chez les enfants et adolescents, la dose doit être adaptée en fonction de la réponse et de la tolérance individuelles, conformément aux recommandations thérapeutiques pour la population pédiatrique (voir rubrique 4.4). Les enfants et adolescents doivent commencer un régime hypocholestérolémiant standard avant l’instauration du traitement par la rosuvastatine, qui doit être poursuivi pendant le traitement.

L’expérience chez les enfants et adolescents présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote est limitée à un faible nombre de patients âgés de 8 à 17 ans.

La dose de 40 mg (2 comprimés de 20 mg) n’est pas adaptée à l’usage pédiatrique.

Enfants âgés de moins de 6 ans

La sécurité et l’efficacité chez les enfants âgés de moins de 6 ans n’ont pas été étudiées. Par conséquent, l’utilisation de ROSUVASTATINE MACLEODS comprimé pelliculés chez les enfants de moins de 6 ans n’est pas recommandée.

Utilisation chez les sujets âgés

La dose initiale recommandée chez les patients âgés de plus de 70 ans est de 5 mg (voir rubrique 4.4). Aucune autre adaptation posologique n’est nécessaire en fonction de l’âge.

Posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. La dose initiale recommandée est de 5 mg chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine < 60 mL/min). La dose de 40 mg (2 comprimés de 20 mg) est contre indiquée en cas d’insuffisance rénale modérée. L’utilisation de ROSUVASTATINE MACLEODS comprimé pelliculés à toute dose est contre indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique

L’exposition systémique à la rosuvastatine n’était pas augmentée chez les patients ayant un score de Child Pugh ≤ 7, mais une augmentation de celle-ci a été observée chez les patients ayant un score de Child Pugh de 8 ou 9 (voir rubrique 5.2). Une évaluation de la fonction rénale doit être envisagée chez ces patients (voir rubrique 4.4). Il n’existe pas de données chez les patients ayant un score de Child Pugh supérieur à 9. ROSUVASTATINE MACLEODS comprimé pelliculés est contre indiqué chez les patients présentant une hépatopathie évolutive (voir rubrique 4.3).

Groupe ethnique

Une augmentation de l’exposition systémique a été observée chez les sujets asiatiques (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2). La dose initiale recommandée chez les patients d’origine asiatique est de 5 mg. La dose de 40 mg (2 comprimés de 20 mg) est contre indiquée chez ces patients.

Polymorphismes génétiques

Il est connu que certains types de polymorphismes génétiques peuvent entraîner une augmentation de l’exposition à la rosuvastatine (voir rubrique 5.2). Une dose quotidienne plus faible de ROSUVASTATINE MACLEODS comprimé pelliculés est recommandée chez les patients connus pour être porteurs de ces types spécifiques de polymorphismes.

Posologie chez les patients présentant des facteurs prédisposant à une myopathie

La dose initiale recommandée est de 5 mg chez les patients présentant des facteurs prédisposant à une myopathie (voir rubrique 4.4).

La dose de 40 mg (2 comprimés de 20 mg) est contre indiquée chez certains de ces patients (voir rubrique 4.3).

Traitements concomitants

La rosuvastatine est un substrat de plusieurs protéines de transport (par exemple OATP1B1 et BCRP). Le risque de myopathie (y compris de rhabdomyolyse) est majoré en cas d’administration concomitante de ROSUVASTATINE MACLEODS comprimé pelliculé avec certains médicaments qui peuvent augmenter la concentration plasmatique de rosuvastatine en raison d’interactions avec ces transporteurs (par exemple la ciclosporine et certains inhibiteurs de la protéase, y compris les associations de ritonavir et d’atazanavir, lopinavir et/ou tipranavir ; voir rubriques 4.4 et 4.5). Chaque fois que possible, des alternatives thérapeutiques doivent être considérées et si nécessaire, l’arrêt temporaire du traitement par ROSUVASTATINE MACLEODS comprimé pelliculé doit être envisagé. Dans les situations où l’administration concomitante de ces médicaments avec ROSUVASTATINE MACLEODS comprimé pelliculé est inévitable, le rapport bénéfice risque du traitement concomitant et les adaptations posologiques de ROSUVASTATINE MACLEODS comprimé pelliculé doivent être évalués attentivement (voir rubrique 4.5).

Mode d’administration

Avant de débuter le traitement, le patient doit suivre un régime hypocholestérolémiant standard qui doit être poursuivi pendant le traitement. La dose doit être adaptée individuellement en fonction de l’objectif du traitement et de la réponse du patient, conformément aux recommandations de consensus actuelles.

ROSUVASTATINE MACLEODS comprimé pelliculé peut être administré à tout moment de la journée, au cours ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications

ROSUVASTATINE MACLEODS comprimé pelliculé est contre indiqué :

· chez les patients présentant une hypersensibilité à la rosuvastatine ou à l’un des excipients ;

· chez les patients présentant une hépatopathie évolutive, y compris en cas d’élévations persistantes inexpliquées des transaminases sériques et de toute augmentation des transaminases sériques supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ;

· chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) ;

· chez les patients atteints de myopathie ;

· chez les patients recevant un traitement concomitant par la ciclosporine ;

· pendant la grossesse et l’allaitement et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de méthodes contraceptives appropriées.

La dose de 40 mg (2 x 20 mg) est contre indiquée chez les patients présentant des facteurs prédisposant à une myopathie ou rhabdomyolyse. Ces facteurs sont notamment :

· insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine < 60 mL/min) ;

· hypothyroïdie ;

· antécédents personnels ou familiaux de myopathie héréditaire ;

· antécédents de toxicité musculaire avec un autre inhibiteur de la HMG CoA réductase ou avec un fibrate ;

· consommation excessive d’alcool ;

· situations susceptibles d’entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques ;

· patients asiatiques ;

· administration concomitante de fibrates.

(voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.2).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Effets rénaux

Une protéinurie, détectée par un test sur bandelette urinaire et principalement d’origine tubulaire, a été observée chez des patients traités par la rosuvastatine à doses élevées, en particulier à la dose de 40 mg (2 comprimés de 20 mg) ; elle était transitoire ou intermittente dans la plupart des cas.

Il n’a pas été observé que la protéinurie était prédictive d’une insuffisance rénale aiguë ou progressive (voir rubrique 4.8). Le taux de notification d’événements rénaux graves depuis la commercialisation est plus élevé pour la dose de 40 mg. Un bilan de la fonction rénale doit être envisagé lors du suivi de routine des patients traités à la dose de 40 mg.

Effets musculaires

Des effets sur les muscles squelettiques, par exemple myalgies, myopathie et, rarement, rhabdomyolyse, ont été rapportés chez des patients traités par la rosuvastatine à toutes les doses, et en particulier à des doses supérieures à 20 mg. De très rares cas de rhabdomyolyse ont été observés lors de l’utilisation d’ézétimibe en association avec des inhibiteurs de la HMG‑CoA réductase. Une interaction pharmacodynamique ne peut être exclue (voir rubrique 4.5) et la prudence s’impose en cas d’utilisation concomitante.

Comme avec les autres inhibiteurs de la HMG‑CoA réductase, le taux de notification de cas de rhabdomyolyse associés à la rosuvastatine depuis la commercialisation est plus élevé pour la dose de 40 mg.

Dosage de la créatine kinase

Le taux de créatine kinase (CK) ne doit pas être mesuré après une activité physique intense ou en présence d’une autre cause plausible d’élévation de la CK, car cela peut biaiser l’interprétation du résultat. En cas d’élévation significative du taux de CK avant l’instauration du traitement (> 5 x LSN), un dosage de confirmation doit être réalisé dans les 5 à 7 jours. Si le nouveau dosage confirme un taux de CK > 5 x LSN, le traitement ne doit pas être instauré.

Avant le traitement

Comme les autres inhibiteurs de la HMG‑CoA réductase, la rosuvastatine doit être prescrit avec précaution chez les patients présentant des facteurs prédisposant à une myopathie ou rhabdomyolyse. Ces facteurs sont notamment :

· insuffisance rénale ;

· hypothyroïdie ;

· antécédents personnels ou familiaux de myopathie héréditaire ;

· antécédents de toxicité musculaire avec un autre inhibiteur de la HMG‑CoA réductase ou avec un fibrate ;

· consommation excessive d’alcool ;

· âge ≥ 70 ans ;

· situations susceptibles d’entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques (voir rubriques 4.2, 4.5 et 5.2) ;

· administration concomitante de fibrates.

Chez ces patients, le rapport bénéfice‑risque du traitement doit être évalué et une surveillance clinique est recommandée. En cas d’élévation significative du taux de CK avant le traitement (> 5 x LSN), le traitement ne doit pas être instauré.

Pendant le traitement

Les patients doivent être informés qu’ils doivent signaler immédiatement les douleurs, faiblesse ou crampes musculaires inexpliquées, en particulier si elles sont accompagnées de malaise ou de fièvre. Le taux de CK doit être contrôlé chez ces patients. Le traitement doit être interrompu en cas d’élévation notable du taux de CK (> 5 x LSN) ou si les symptômes musculaires sont sévères et provoquent une gêne dans la vie quotidienne (même si le taux de CK est ≤ 5 x LSN). En cas de résolution des symptômes et de normalisation du taux de CK, il convient d’envisager la reprise du traitement par la rosuvastatine ou par un autre inhibiteur de la HMG‑CoA réductase à la dose minimale et sous étroite surveillance. La surveillance systématique du taux de CK chez les patients ne présentant pas de symptômes n’est pas justifiée. De très rares cas de myopathie nécrosante à médiation auto‑immune (IMNM) ont été rapportés pendant ou après le traitement par des statines, y compris la rosuvastatine. Sur le plan clinique, l’IMNM est caractérisée par une faiblesse musculaire proximale et un taux élevé de créatine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêt du traitement par la statine.

Dans les études cliniques, il n’a pas été mis en évidence d’augmentation des effets sur les muscles squelettiques chez le faible nombre de patients recevant la rosuvastatine et un traitement concomitant.

Cependant, une augmentation de l’incidence de myosite et de myopathie a été observée chez des patients recevant d’autres inhibiteurs de la HMG‑CoA réductase en association avec des fibrates dont le gemfibrozil, avec la ciclosporine, l’acide nicotinique, les antifongiques azolés, les inhibiteurs de la protéase et les antibiotiques de la classe des macrolides. Le gemfibrozil augmente le risque de myopathie en cas d’administration concomitante avec certains inhibiteurs de la HMG‑CoA réductase. Par conséquent, l’association de rosuvastatine et du gemfibrozil n’est pas recommandée. Le bénéfice des modifications supplémentaires de la lipidémie induites par l’utilisation de rosuvastatine en association avec les fibrates ou la niacine doit être soigneusement évalué par rapport aux risques possibles de ces associations. La dose de 40 mg est contre‑indiquée en cas d’administration concomitante d’un fibrate (voir rubriques 4.5 et 4.8).

La rosuvastatine ne doit pas être administrée en association avec les formulations systémiques d’acide fusidique ou dans les 7 jours suivant l’arrêt du traitement par l’acide fusidique. Chez les patients pour lesquels l’utilisation d’acide fusidique systémique est considérée comme essentielle, le traitement par la statine doit être arrêté pendant toute la durée du traitement par l’acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains d’issue fatale) ont été rapportés chez des patients recevant un traitement concomitant par l’acide fusidique et une statine (voir rubrique 4.5). Les patients doivent être avertis qu’ils doivent consulter immédiatement un médecin s’ils présentent tout symptôme de faiblesse, douleur ou sensibilité musculaire.

Le traitement par la statine peut être repris 7 jours après la dernière dose d’acide fusidique.

Dans des circonstances exceptionnelles, si l’administration prolongée d’acide fusidique systémique est nécessaire, par exemple pour le traitement d’infections sévères, l’administration concomitante de rosuvastatine et d’acide fusidique ne doit être envisagée qu’au cas par cas et sous surveillance médicale étroite.

Effets hépatiques

Comme les autres inhibiteurs de la HMG‑CoA réductase, ROSUVASTATINE MACLEODS comprimé pelliculé doit être utilisé avec précaution chez les patients qui consomment des quantités excessives d’alcool et/ou qui ont des antécédents d’hépatopathie.

Il est recommandé de réaliser un bilan hépatique avant l’instauration du traitement et 3 mois après. Si le taux de transaminases sériques est supérieur à 3 fois la limite supérieure de la normale, il convient d’arrêter le traitement par rosuvastatineou de réduire la dose. Le taux de notification d’événements hépatiques graves (consistant essentiellement en augmentations des transaminases hépatiques) depuis la commercialisation est plus élevé pour la dose de 40 mg (2 comprimés de 20 mg).

Chez les patients présentant une hypercholestérolémie secondaire due à une hypothyroïdie ou à un syndrome néphrotique, la pathologie sous‑jacente doit être traitée avant l’instauration du traitement par rosuvastatine.

Particularité ethnique

Les études pharmacocinétiques montrent une augmentation de l’exposition chez les sujets asiatiques par rapport aux sujets caucasiens (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).

Inhibiteurs de la protéase

Une augmentation de l’exposition systémique à la rosuvastatine a été observée chez des patients recevant un traitement concomitant par la rosuvastatine et par différents inhibiteurs de la protéase en association avec le ritonavir. Chez les patients présentant une infection par le VIH traités par des inhibiteurs de la protéase, il convient de prendre en compte à la fois le bénéfice de la diminution des taux de lipides induit par rosuvastatine et le potentiel d’augmentation des concentrations plasmatiques de rosuvastatine lors de l’instauration et des augmentations de dose de rosuvastatine. L’utilisation concomitante avec certains inhibiteurs de la protéase n’est pas recommandée sans adaptation de la dose de rosuvastatine (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Intolérance au lactose

Ce médicament est contre‑indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).

Pneumopathie interstitielle

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportés avec certaines statines, en particulier lors d’un traitement au long cours (voir rubrique 4.8). Les signes d’appel peuvent être une dyspnée, une toux non productive et une détérioration de l’état général (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par statine doit être arrêté.

Diabète

Certaines données semblent indiquer que les statines en tant que classe augmentent la glycémie et chez certains patients présentant un risque élevé de développement d’un diabète, elles peuvent entraîner un niveau d’hyperglycémie nécessitant l’instauration d’un traitement antidiabétique. Ce risque est toutefois compensé par la réduction du risque vasculaire avec les statines et ne doit donc pas être un motif d’arrêt du traitement par statine. Une surveillance clinique et biologique conformément aux recommandations nationales s’impose chez les patients à risque (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m², hypertriglycéridémie, hypertension artérielle).

Dans l’étude JUPITER, la fréquence globale de diabète rapportée était de 2,8 % dans le groupe rosuvastatine et de 2,3 % dans le groupe placebo, les cas observés survenant essentiellement chez des patients ayant une glycémie à jeun allant de 5,6 à 6,9 mmol/L.

Population pédiatrique

L’évaluation de la croissance linéaire (taille), du poids, de l’IMC (indice de masse corporelle) et des caractéristiques secondaires de maturation sexuelle selon la classification de Tanner chez les enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans traités par la rosuvastatine est limitée à une période de deux ans. Après deux ans de traitement à l’étude, il n’a pas été détecté d’effet sur la croissance, le poids, l’IMC ou la maturation sexuelle (voir rubrique 5.1).

Dans une étude clinique menée chez des enfants et adolescents recevant la rosuvastatine pendant 52 semaines, des élévations de la CK > 10 x LSN et des symptômes musculaires après une activité physique ou une augmentation de celle‑ci ont été observés plus fréquemment que dans les études cliniques menées chez les adultes (voir rubrique 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Effets des médicaments co‑administrés sur la rosuvastatine

Inhibiteurs des protéines de transport : la rosuvastatine est un substrat de certaines protéines de transport, dont le transporteur d’influx hépatique OATP1B1 et le transporteur d’efflux BCRP. L’administration concomitante de rosuvastatine avec des médicaments qui sont des inhibiteurs de ces transporteurs peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de rosuvastatine et un risque accru de myopathie (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5, tableau 1).

Ciclosporine : lors d’un traitement concomitant par rosuvastatine et la ciclosporine, les valeurs de l’ASC de la rosuvastatine étaient en moyenne 7 fois plus élevées que celles observées chez des volontaires sains (voir tableau 1). Rosuvastatine est contre‑indiqué chez les patients traités par la ciclosporine (voir rubrique 4.3). L’administration concomitante n’a pas eu d’effet sur les concentrations plasmatiques de ciclosporine.

Inhibiteurs de la protéase : bien que le mécanisme exact de l’interaction ne soit pas connu, l’administration concomitante d’un inhibiteur de la protéase peut entraîner une augmentation importante de l’exposition à la rosuvastatine (voir tableau 1). Dans une étude pharmacocinétique menée chez des volontaires sains par exemple, l’administration concomitante de rosuvastatine 10 mg et d’une association de deux inhibiteurs de la protéase (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg) a entraîné une augmentation d’environ 3 fois et 7 fois respectivement l’ASC et la C_max de la rosuvastatine. L’administration concomitante de rosuvastatine et de certaines associations d’inhibiteurs de la protéase peut être envisagée après une évaluation attentive des adaptations posologiques de rosuvastatine en fonction de l’augmentation attendue de l’exposition à la rosuvastatine (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5, tableau 1).

Gemfibrozil et autres médicaments hypolipémiants : l’administration concomitante de rosuvastatine et de gemfibrozil a entraîné une augmentation de 2 fois de la C_max et de l’ASC de la rosuvastatine (voir rubrique 4.4).

Selon les données d’études d’interactions spécifiques, il n’est pas attendu d’interaction pharmacocinétique pertinente avec le fénofibrate ; cependant, une interaction pharmacodynamique est possible. Le gemfibrozil, le fénofibrate, les autres fibrates et la niacine aux doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour) augmentent le risque de myopathie en cas d’association avec les inhibiteurs de la HMG‑CoA réductase, probablement parce qu’ils peuvent provoquer une myopathie lorsqu’ils sont administrés seuls. La dose de 40 mg est contre‑indiquée chez les patients recevant un traitement concomitant par un fibrate (voir rubriques 4.3 et 4.4). Chez ces patients, le traitement doit également être instauré à la dose de 5 mg.

Ézétimibe : l’administration concomitante de rosuvastatine 10 mg et d’ézétimibe 10 mg a entraîné une augmentation de 1,2 fois de l’ASC de la rosuvastatine chez des patients présentant une hypercholestérolémie (tableau 1). Une interaction pharmacodynamique en termes d’effets indésirables entre ROSUVASTATINE MACLEODS comprimé pelliculé et l’ézétimibe ne peut être exclue (voir rubrique 4.4).

Antiacides : l’administration concomitante de rosuvastatine et d’un antiacide en suspension contenant de l’aluminium et de l’hydroxyde de magnésium a entraîné une diminution d’environ 50 % de la concentration plasmatique de rosuvastatine. Cet effet était atténué lorsque l’antiacide était administré 2 heures après ROSUVASTATINE MACLEODS comprimé pelliculé. La pertinence clinique de cette interaction n’a pas été étudiée.

Érythromycine : l’administration concomitante de rosuvastatine et d’érythromycine a entraîné une diminution de 20 % de l’ASC et de 30 % de la C_max de la rosuvastatine. Cette interaction peut être due à l’augmentation de la motilité intestinale induite par l’érythromycine.

Isoenzymes du cytochrome P450 : les résultats des études in vitro et in vivo indiquent que la rosuvastatine n’est ni un inhibiteur ni un inducteur des isoenzymes du cytochrome P450. De plus, la rosuvastatine est un substrat à faible affinité de ces isoenzymes. Par conséquent, il n’est pas attendu d’interactions dues au métabolisme faisant intervenir le cytochrome P450. Il n’a pas été observé d’interactions cliniquement pertinentes entre la rosuvastatine et le fluconazole (un inhibiteur des CYP2C9 et CYP3A4) ou le kétoconazole (un inhibiteur des CYP2A6 et CYP3A4).

Interactions nécessitant des adaptations posologiques de la rosuvastatine (voir également le tableau 1) : lorsque l’administration concomitante de rosuvastatine avec d’autres médicaments connus pour augmenter l’exposition à la rosuvastatine est nécessaire, les doses de rosuvastatine doivent être adaptées. Le traitement par rosuvastatine doit débuter à la dose de 5 mg une fois par jour si l’augmentation de l’exposition (ASC) attendue est augmentée d’environ 2 fois ou plus. La dose quotidienne maximale de rosuvastatine doit être adaptée de façon à ce que l’exposition attendue à la rosuvastatine ne soit pas supérieure à celle obtenue avec une dose quotidienne de 40 mg de rosuvastatine prise sans les médicaments interagissant ; par exemple une dose de 20 mg de rosuvastatine avec le gemfibrozil (augmentation de 1,9 fois) et de 10 mg avec l’association de ritonavir/atazanavir (augmentation de 3,1 fois).

Effets de la rosuvastatine sur les médicaments co‑administrés

Anti‑vitamine K : comme avec les autres inhibiteurs de la HMG‑CoA réductase, l’instauration du traitement par rosuvastatine ou une augmentation de la dose chez les patients recevant un traitement concomitant par un AVK (par exemple la warfarine ou un autre anticoagulant coumarinique) peut entraîner une augmentation de l’INR (rapport international normalisé). L’arrêt du traitement par rosuvastatine ou une diminution de la dose peut entraîner une diminution de l’INR. Dans ces situations, une surveillance appropriée de l’INR est recommandée.

Contraceptifs oraux/traitement hormonal substitutif (THS) : l’administration concomitante de rosuvastatine et d’un contraceptif oral a entraîné une augmentation de respectivement 26 % et 34 % des ASC de l’éthinylestradiol et du norgestrel. Ces augmentations des concentrations plasmatiques doivent être prises en compte lors du choix des doses de contraceptifs oraux. Il n’existe pas de données pharmacocinétiques chez les patientes recevant de façon concomitante rosuvastatine et un THS et un effet similaire ne peut donc être exclu. Cependant, l’association a été largement utilisée chez des femmes lors des études cliniques et a été bien tolérée.

Autres médicaments :

Digoxine : selon les données d’études d’interactions spécifiques, il n’est pas attendu d’interaction cliniquement pertinente avec la digoxine.

Acide fusidique : le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, peut être augmenté par l’administration concomitante d’acide fusidique systémique avec des statines. Le mécanisme de cette interaction (qu’il soit pharmacodynamique et/ou pharmacocinétique) n’est pas encore élucidé. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains d’issue fatale) ont été rapportés chez des patients recevant cette association.

Si le traitement par l’acide fusidique systémique est nécessaire, le traitement par la rosuvastatine doit être arrêté pendant toute la durée du traitement par l’acide fusidique. Voir également rubrique 4.4.

Population pédiatrique : les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte. L’étendue des interactions dans la population pédiatrique n’est pas connue.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La rosuvastatine est contre‑indiqué pendant la grossesse et l’allaitement.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives appropriées.

Le cholestérol et les autres produits de la biosynthèse du cholestérol étant essentiels au développement du fœtus, le risque potentiel de l’inhibition de la HMG‑CoA réductase est supérieur au bénéfice du traitement pendant la grossesse. Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). En cas de grossesse survenant pendant le traitement par ce médicament, celui‑ci doit être arrêté immédiatement.

La rosuvastatine est excrétée dans le lait chez la rate. Il n’existe pas de données sur l’excrétion dans le lait chez l’être humain (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Il n’a pas été mené d’études pour déterminer l’effet de la rosuvastatine sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, sur la base de ses propriétés pharmacodynamiques, des effets de la rosuvastatine sont peu probables. Lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines, la survenue possible de sensations vertigineuses doit être prise en compte pendant le traitement.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables observés avec rosuvastatine comprimés pelliculés sont généralement légers et transitoires. Dans les études cliniques contrôlées, moins de 4 % des patients traités par Rosuvastatine comprimés pelliculés ont arrêté le traitement en raison d’effets indésirables.

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau ci‑dessous présente le profil d’effets indésirables de la rosuvastatine issu des données des études cliniques et de l’expérience étendue depuis la commercialisation. Les effets indésirables répertoriés ci‑dessous sont présentés par fréquence et classe de systèmes d’organes (SOC).

Les fréquences des effets indésirables sont définies selon la convention suivante : fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 2. Effets indésirables rapportés dans les études cliniques et depuis la commercialisation

Comme avec les autres inhibiteurs de la HMG‑CoA réductase, l’incidence d’effets indésirables a tendance à être liée à la dose.

Effets rénaux : une protéinurie, détectée par un test sur bandelette urinaire et principalement d’origine tubulaire, a été observée chez des patients traités par ROSUVASTATINE MACLEODS comprimé pelliculé. Des variations du taux de protéines urinaires allant d’absence ou traces à un résultat ≥ ++ ont été observées chez moins de 1 % des patients à un quelconque moment pendant le traitement aux doses de 10 mg et 20 mg et chez environ 3 % des patients recevant la dose de 40 mg. Une augmentation mineure de la variation d’un résultat absence ou traces à + a été observée avec la dose de 20 mg. Dans la plupart des cas, la protéinurie diminue ou disparaît spontanément avec la poursuite du traitement. Un examen des données des études cliniques et des données de pharmacovigilance jusqu’à présent n’a pas permis d’identifier une relation causale entre la protéinurie et une insuffisance rénale aiguë ou progressive.

Une hématurie a été observée chez des patients traités par ROSUVASTATINE MACLEODS comprimé pelliculé et les données des études cliniques montrent que la fréquence est faible.

Effets sur les muscles squelettiques : des effets sur les muscles squelettiques, par exemple myalgies, myopathie (y compris myosite) et, rarement, rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë, ont été rapportés chez des patients traités par ROSUVASTATINE MACLEODS comprimé pelliculé à toutes les doses, et en particulier à des doses supérieures à 20 mg.

Une augmentation dose‑dépendante du taux de CK a été observée chez des patients traités par la rosuvastatine ; dans la majorité des cas, elle était légère, asymptomatique et transitoire. En cas d’élévation du taux de CK (> 5 x LSN), le traitement doit être arrêté (voir rubrique 4.4).

Effets hépatiques : comme avec les autres inhibiteurs de la HMG‑CoA réductase, une augmentation dose‑dépendante des transaminases a été observée chez un petit nombre de patients traités par la rosuvastatine ; dans la majorité des cas, elle était légère, asymptomatique et transitoire.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec certaines statines :

· troubles sexuels ;

· cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, en particulier lors d’un traitement au long cours (voir rubrique 4.4).

Le taux de notification de rhabdomyolyse, d’événements rénaux graves et d’événements hépatiques graves (consistant essentiellement en augmentations des transaminases hépatiques) est plus élevé pour la dose de 40 mg.

Population pédiatrique : dans une étude clinique de 52 semaines menée chez des enfants et adolescents, des élévations de la CK > 10 x LSN et des symptômes musculaires après une activité physique ou une augmentation de celle‑ci ont été observés plus fréquemment que dans les études cliniques menées chez les adultes (voir rubrique 4.4). Par ailleurs, le profil de sécurité de la rosuvastatine était comparable chez les enfants et adolescents et chez les adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Il n’existe pas de traitement spécifique d’un surdosage. En cas de surdosage, un traitement symptomatique et des mesures de soutien doivent être instaurés si nécessaire. La fonction hépatique et le taux de CK doivent être surveillés. Il est peu probable que l’hémodialyse soit utile.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteur de l’HMG CoA réductase, code ATC : C10AA07

Mécanisme d’action

La rosuvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de la HMG‑CoA réductase, l’enzyme limitante responsable de la conversion de la 3‑hydroxy‑3‑méthyl‑glutaryl‑coenzyme A en mévalonate, un précurseur du cholestérol. Le principal site d’action de la rosuvastatine est le foie, l’organe cible pour la diminution du cholestérol.

La rosuvastatine augmente le nombre des récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes, ce qui améliore la captation et le catabolisme des LDL et inhibe la synthèse hépatique de VLDL, en réduisant ainsi le nombre total de particules VLDL et LDL.

Effets pharmacodynamiques

La rosuvastatine diminue les taux élevés de LDL‑cholestérol, de cholestérol total et de triglycérides et augmente le HDL‑cholestérol. Il diminue également les taux d’ApoB, de non‑HDL‑C, de VLDL‑C, de VLDL‑TG et augmente le taux d’ApoA‑I (voir tableau 3). La rosuvastatine diminue également les rapports LDL‑C/HDL‑C, CT/HDL‑C et non‑HDL‑C/HDL‑C et le rapport ApoB/ApoA‑I.

Tableau 3. Relation dose‑réponse chez des patients présentant une hypercholestérolémie primaire (types IIa et IIb) (variation relative moyenne par rapport à la valeur initiale ajustée)

Un effet thérapeutique est obtenu dans la semaine suivant le début du traitement et 90 % de la réponse maximale sont atteints en deux semaines. La réponse maximale est généralement obtenue en quatre semaines et se maintient ensuite.

Efficacité et sécurité clinique

La rosuvastatine est efficace chez les adultes présentant une hypercholestérolémie avec ou sans hypertriglycéridémie, quels que soient le groupe ethnique, le sexe ou l’âge, et dans les populations particulières telles que les patients diabétiques ou les patients présentant une hypercholestérolémie familiale.

Les données des études de phase III combinées ont montré que le traitement par rosuvastatine est efficace pour permettre à la majorité des patients présentant une hypercholestérolémie de type IIa ou IIb (taux de LDL‑C moyen à l’inclusion d’environ 4,8 mmol/L) d’atteindre les objectifs acceptés des recommandations de la Société européenne d’athérosclérose (EAS ; 1998) ; environ 80 % des patients traités avec la dose de 10 mg ont atteint les valeurs cibles de LDL‑C de l’EAS (< 3 mmol/L).

Dans une grande étude, 435 patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote ont reçu rosuvastatine aux doses de 20 mg à 80 mg selon un plan de titration forcée. Un effet bénéfique sur les paramètres lipidiques et pour l’atteinte des objectifs thérapeutiques a été observé à toutes les doses. Après la titration jusqu’à une dose quotidienne de 40 mg (12 semaines de traitement), le taux de LDL‑C était réduit de 53 %. Les valeurs cibles de LDL‑C selon les recommandations de l’EAS (< 3 mmol/L) ont été atteintes chez 33 % des patients.

Dans une étude en ouvert avec titration forcée, la réponse à rosuvastatine 20 mg à 40 mg a été évaluée chez 42 patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote. Dans la population totale, la réduction moyenne du LDL‑C était de 22 %.

Dans des études cliniques menées chez un nombre limité de patients, Rosuvastatine comprimés pelliculés a présenté une efficacité additive pour la diminution des triglycérides lorsqu’il était administré en association avec le fénofibrate et pour l’augmentation du taux de HDL‑C lorsqu’il était administré en association avec la niacine (voir rubrique 4.4).

Dans une étude multicentrique en double aveugle contrôlée contre placebo (METEOR), 984 patients âgés de 45 à 70 ans présentant un risque faible de maladie coronarienne (défini par un score de risque de Framingham < 10 % sur 10 ans) et ayant un taux moyen de LDL‑C de 4,0 mmol/L (154,5 mg/dL) mais avec une athérosclérose infraclinique (détectée par la mesure de l’épaisseur intima‑média [EIM] carotidienne) ont été randomisés pour recevoir la rosuvastatine 40 mg une fois par jour ou le placebo pendant deux ans. Par rapport au placebo, la rosuvastatine a ralenti significativement de ‑0,0145 mm/an la vitesse de progression de l’EIM carotidienne maximale sur les 12 sites carotidiens [intervalle de confiance à 95 % : ‑0,0196 ; ‑0,0093 ; p < 0,0001].

La variation par rapport à la valeur initiale était de ‑0,0014 mm/an (‑0,12 % par an [valeur de p non significative]) avec la rosuvastatine, par rapport à une progression de +0,0131 mm/an (1,12 % par an [p < 0,0001]) avec le placebo. Il n’a pas encore été démontré de corrélation directe entre la diminution de l’EIM carotidienne et la réduction du risque d’événements cardiovasculaires. La population de l’étude METEOR est une population à faible risque coronarien et ne représente pas la population cible de Rosuvastatine 40 mg comprimés pelliculés. La dose de 40 mg (2 comprimés de 20 mg) ne doit être prescrite que chez les patients présentant une hypercholestérolémie sévère à risque cardiovasculaire élevé (voir rubrique 4.2).

Dans l’étude Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER), l’effet de la rosuvastatine sur la survenue d’événements cardiovasculaires majeurs associés à l’athérosclérose a été évalué chez 17 802 hommes (âgés de 50 ans et plus) et femmes (âgées de 60 ans et plus).

Les patients de l’étude ont été randomisés pour recevoir le placebo (n = 8 901) ou la rosuvastatine 20 mg une fois par jour (n = 8 901) et ont été suivis pendant une durée moyenne de 2 ans.

Le taux de LDL‑cholestérol a été réduit de 45 % (p < 0,001) dans le groupe rosuvastatine par rapport au groupe placebo.

Dans une analyse post hoc d’un sous‑groupe de patients à haut risque ayant un score de risque de Framingham > 20 % lors de l’inclusion (1 558 patients), il a été observé une réduction significative (p = 0,028) des événements du critère composite de décès d’origine cardiovasculaire, d’accident vasculaire cérébral et d’infarctus du myocarde dans le groupe de traitement par la rosuvastatine par rapport au groupe placebo. La réduction du risque absolu d’événements était de 8,8 pour 1 000 patients‑années. La mortalité totale était inchangée dans ce groupe à haut risque (p = 0,193). Dans une analyse post hoc d’un sous‑groupe de patients à haut risque (9 302 patients au total) ayant un score de risque SCORE (Systemic Coronary Risk Estimation) ≥ 5 % lors de l’inclusion (extrapolé pour inclure les patients âgés de plus de 65 ans), il a été observé une réduction significative (p = 0,0003) des événements du critère composite de décès d’origine cardiovasculaire, d’accident vasculaire cérébral et d’infarctus du myocarde dans le groupe de traitement par la rosuvastatine par rapport au groupe placebo. La réduction du risque absolu d’événements était de 5,1 pour 1 000 patients‑années. La mortalité totale était inchangée dans ce groupe à haut risque (p = 0,076).

Dans l’étude JUPITER, le traitement par le médicament expérimental a été arrêté en raison d’événements indésirables chez 6,6 % des patients du groupe rosuvastatine et 6,2 % des patients du groupe placebo. Les événements indésirables les plus fréquents ayant entraîné l’arrêt du traitement étaient : myalgies (rosuvastatine 0,3 %, placebo 0,2 %), douleurs abdominales (rosuvastatine 0,03 %, placebo 0,02 %) et rash (rosuvastatine 0,02 %, placebo 0,03 %). Les événements indésirables les plus fréquents survenus à une fréquence supérieure ou égale à la fréquence observée sous placebo étaient : infection urinaire (rosuvastatine 8,7 %, placebo 8,6 %), rhinopharyngite (rosuvastatine 7,6 %, placebo 7,2 %), lombalgies (rosuvastatine 7,6 %, placebo 6,9 %) et myalgies (rosuvastatine 7,6 %, placebo 6,6 %).

Population pédiatrique

Dans une étude multicentrique randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, d’une durée de 12 semaines (n = 176, 97 garçons et 79 filles) suivie d’une phase de titration de la rosuvastatine en ouvert de 40 semaines (n = 173, 96 garçons et 77 filles), des patients âgés de 10 à 17 ans (stade II à V de Tanner, ménarche datant d’au moins un an chez les filles) présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont reçu la rosuvastatine 5 mg, 10 mg ou 20 mg ou le placebo une fois par jour pendant 12 semaines, puis ont tous reçu la rosuvastatine une fois par jour pendant 40 semaines. Lors de l’inclusion dans l’étude, environ 30 % des patients étaient âgés de 10 à 13 ans et environ 17 %, 18 %, 40 % et 25 % étaient au stade de Tanner II, III, IV et V respectivement.

Le taux de LDL‑C a été réduit de 38,3 %, 44,6 % et 50,0 % avec la rosuvastatine 5 mg, 10 mg et 20 mg respectivement par rapport à 0,7 % avec le placebo.

À la fin de la période de titration en ouvert de 40 semaines jusqu’à une dose maximale de 20 mg une fois par jour pour atteindre l’objectif thérapeutique, 70 patients sur 173 (40,5 %) avaient atteint la valeur cible de LDL‑C, soit un taux inférieur à 2,8 mmol/L.

Après 52 semaines de traitement à l’étude, il n’a pas été détecté d’effet sur la croissance, le poids, l’IMC ou la maturation sexuelle (voir rubrique 4.4). Cette étude (n = 176) n’était pas adaptée pour la comparaison des effets indésirables rares.

La rosuvastatine a également été évaluée dans une étude en ouvert de titration jusqu’à l’objectif thérapeutique d’une durée de 2 ans menée chez 198 enfants présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote âgés de 6 à 17 ans (88 garçons et 110 filles, stade de Tanner < II à V). La dose initiale de rosuvastatine chez tous les patients était de 5 mg une fois par jour. La posologie pouvait être augmentée jusqu’à une dose maximale de 10 mg une fois par jour chez les patients âgés de 6 à 9 ans (n = 64) et jusqu’à une dose maximale de 20 mg une fois par jour chez les patients âgés de 10 à 17 ans (n = 134).

Après 24 mois de traitement par la rosuvastatine, la moyenne des moindres carrés (MC) de la réduction relative du LDL‑C par rapport à la valeur initiale était de ‑43% (taux à l’inclusion : 236 mg/dL, au mois 24 : 133 mg/dL). Dans chaque groupe d’âge, la moyenne des MC des réductions relatives du LDL‑C par rapport aux valeurs initiales était de respectivement ‑43 % (inclusion : 234 mg/dL, mois 24 : 124 mg/dL), ‑45 % (inclusion : 234 mg/dL, mois 24 : 124 mg/dL) et ‑35% (inclusion : 241 mg/dL, mois 24 : 153 mg/dL) dans les groupes d’âge 6 à < 10 ans, 10 à < 14 ans et 14 à < 18 ans.

La rosuvastatine 5 mg, 10 mg et 20 mg a également induit des variations moyennes statistiquement significatives par rapport aux valeurs initiales des paramètres lipidiques et lipoprotéiques suivants, qui étaient des critères d’évaluation secondaires : HDL‑C, TC, non‑HDL‑C, LDL‑C/HDL‑C, TC/HDL‑C, TG/HDL‑C, non‑HDL‑C/HDL‑C, ApoB, ApoB/ApoA‑1. Ces variations étaient toutes dans le sens d’une amélioration des réponses lipidiques et ont été maintenues pendant deux ans.

Il n’a pas été détecté d’effet sur la croissance, le poids, l’IMC ou la maturation sexuelle après 24 semaines de traitement (voir rubrique 4.4).

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec la rosuvastatine dans tous les sous‑groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l’hypercholestérolémie familiale homozygote, des dyslipidémies (mixtes) combinées primaires et dans la prévention des événements cardiovasculaires (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale, la concentration plasmatique maximale de rosuvastatine est atteinte en 5 heures environ. La biodisponibilité absolue est d’environ 20 %.

Distribution

La rosuvastatine est captée de façon importante par le foie qui est le site principal de la synthèse du cholestérol et de la clairance du LDL‑C. Le volume de distribution de la rosuvastatine est d’environ 134 litres. La liaison de la rosuvastatine aux protéines plasmatiques, essentiellement à l’albumine, est de l’ordre de 90 %.

Biotransformation

Le métabolisme de la rosuvastatine est limité (environ 10 %). Les études de métabolisme in vitro sur hépatocytes humains indiquent que la rosuvastatine est un substrat à faible affinité des isoenzymes du cytochrome P450. Le CYP2C9 est la principale isoenzyme impliquée, avec dans une moindre mesure, les CYP2C19, CYP3A4 et CYP2D6. Les principaux métabolites identifiés sont les dérivés N‑desméthyle et lactone. Le métabolite N‑desméthyle est environ 50 % moins actif que la rosuvastatine tandis que la forme lactone est considérée comme pharmacologiquement inactive. La rosuvastatine représente plus de 90 % de l’activité inhibitrice de la HMG‑CoA réductase en circulation.

Élimination

Environ 90 % de la dose de rosuvastatine sont éliminés sous forme inchangée dans les fèces (fractions absorbée et non absorbée de la substance active), le reste étant éliminé dans les urines. Environ 5 % de la dose sont éliminés sous forme inchangée dans les urines. La demi‑vie d’élimination plasmatique est d’environ 19 heures. La demi‑vie d’élimination n’est pas prolongée avec l’augmentation de la dose. La moyenne géométrique de la clairance plasmatique est d’environ 50 litres/heure (coefficient de variation : 21,7 %). Comme pour les autres inhibiteurs de la HMG‑CoA réductase, la captation hépatique de la rosuvastatine fait intervenir le transporteur membranaire OATP‑C. Ce transporteur joue un rôle important dans l’élimination hépatique de la rosuvastatine.

Linéarité/non‑linéarité

L’exposition systémique à la rosuvastatine augmente proportionnellement à la dose. Les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas modifiés après administration de doses quotidiennes répétées.

Populations particulières

Age et sexe : il n’a pas été observé d’effet cliniquement pertinent de l’âge ou du sexe sur la pharmacocinétique de la rosuvastatine chez les adultes. L’exposition chez les enfants et adolescents présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote semble être comparable ou plus faible à l’exposition chez les patients adultes présentant des dyslipidémies (voir « Population pédiatrique » ci‑dessous).

Particularité ethnique : les études pharmacocinétiques montrent une augmentation d’environ 2 fois de l’ASC et de la C_max médianes chez les sujets asiatiques (japonais, chinois, philippins, vietnamiens et coréens) par rapport aux sujets caucasiens ; l’ASC et la C_max médianes sont augmentées d’environ 1,3 fois chez les sujets indiens. Une analyse pharmacocinétique de population n’a pas montré de différences cliniquement significatives de la pharmacocinétique entre les populations caucasienne et noire.

Insuffisance rénale : dans une étude menée chez des patients présentant différents degrés d’insuffisance rénale, l’insuffisance rénale légère à modérée n’a pas eu d’effet sur la concentration plasmatique de la rosuvastatine ou du métabolite N‑desméthyle. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min), les concentrations plasmatiques de la rosuvastatine et du métabolite N‑desméthyle étaient augmentées de 3 fois et 9 fois respectivement par rapport aux volontaires sains. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre de la rosuvastatine chez les patients hémodialysés étaient plus élevées d’environ 50 % par rapport aux volontaires sains.

Insuffisance hépatique : dans une étude menée chez des patients présentant différents degrés d’insuffisance hépatique, il n’a pas été mis en évidence d’augmentation de l’exposition à la rosuvastatine chez les patients ayant un score de Child‑Pugh ≤ 7. Cependant, chez deux patients ayant un score de Child‑Pugh de 8 et 9, l’exposition systémique était augmentée d’au moins 2 fois par rapport aux patients ayant des scores plus faibles. Il n’existe pas de données chez les patients ayant un score de Child‑Pugh supérieur à 9.

Polymorphismes génétiques : l’élimination des inhibiteurs de la HMG‑CoA réductase, dont la rosuvastatine, implique les protéines de transport OATP1B1 et BCRP. Chez les patients présentant les polymorphismes génétiques SLCO1B1 (OATP1B1) et/ou ABCG2 (BCRP), il existe un risque d’augmentation de l’exposition à la rosuvastatine. Les polymorphismes individuels SLCO1B1 c.521CC et ABCG2 c.421AA sont associés à une exposition (ASC) plus élevée à la rosuvastatine que les génotypes SLCO1B1 c.521TT ou ABCG2 c.421CC. Ce génotypage spécifique n’est pas établi en pratique clinique, mais une dose quotidienne plus faible de ROSUVASTATINE MACLEODS comprimé pelliculé est recommandée chez les patients connus pour être porteurs de ces polymorphismes.

Population pédiatrique : deux études pharmacocinétiques de la rosuvastatine (administrée sous forme de comprimés) chez des enfants et adolescents présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote âgés de 10 à 17 ans et de 6 à 17 ans (214 patients au total) ont montré que l’exposition chez les patients pédiatriques semble être comparable ou plus faible que chez les patients adultes. L’exposition à la rosuvastatine était prévisible en termes de dose et de temps sur une période de 2 ans.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, génotoxicité et cancérogenèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Il n’a pas été réalisé d’études spécifiques des effets sur le canal hERG. Les effets indésirables suivants n’ont pas été observés dans les études cliniques, mais ont été constatés chez des animaux soumis à des niveaux d’exposition semblables à ceux utilisés pour l’homme. Dans les études de toxicologie en administration répétée, des anomalies hépatiques probablement dues à l’action de la rosuvastatine ont été observées à l’examen histopathologique chez la souris et le rat, avec dans une moindre mesure, des effets sur la vésicule biliaire chez le chien, mais pas chez le singe. De plus, une toxicité testiculaire a été constatée chez le singe et le chien aux doses élevées. Une toxicité sur la reproduction a été mise en évidence chez le rat, une diminution de la taille des portées et du poids et de la survie des petits étant observée aux doses maternotoxiques lorsque l’exposition systémique représentait plusieurs fois l’exposition aux doses thérapeutiques.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline

Lactose monohydraté

Phosphate de calcium dibasique anhydre

Hypromellose 2910

Crospovidone

Stéarate de magnésium

Pelliculage

Hypromellose 2910

Dioxyde de titane (E171)

Triacétine

Oxyde de fer rouge (E172)

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 28, 30, 90 et 100 comprimés sous plaquettes formées à froid (OPA/PVC/Aluminium) et d’une pellicule (HSL/Aluminium).

Flacon (PEHD) rond, blanc, de 7, 28, 30, 90 et 100 comprimés, avec fermeture de sécurité enfant composée d’un bouchon avec film et papier et contenant un sachet de gel de silice.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MACLEODS PHARMA UK LIMITED

WYNYARD PARK HOUSE

WYNYARD AVENUE, WYNYARD,

TS22 5TB BILLINGHAM

ROYAUME‑UNI

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 041 4 9 : 7 comprimés sous plaquettes formées à froid (OPA/PVC/Aluminium)

· 34009 301 041 5 6 : 28 comprimés sous plaquettes formées à froid (OPA/PVC/Aluminium)

· 34009 301 041 6 3 : 30 comprimés sous plaquettes formées à froid (OPA/PVC/Aluminium)

· 34009 301 041 7 0 : 90 comprimés sous plaquettes formées à froid (OPA/PVC/Aluminium)

· 34009 301 041 9 4 : 100 comprimés sous plaquettes formées à froid (OPA/PVC/Aluminium)

· 34009 301 042 0 0 : Flacon (PEHD) de 7 comprimés

· 34009 301 042 1 7 Flacon (PEHD) de 28 comprimés

· 34009 301 042 2 4 : Flacon (PEHD) de 30 comprimés

· 34009 301 042 3 1 : Flacon (PEHD) de 90 comprimés

· 34009 301 042 5 5 : Flacon (PEHD) de 100 comprimés

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Médicament soumis à prescription médicale

Liste I