Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 24/07/2017

METRONIDAZOLE BIOSEDRA 500 mg/100 ml, solution injectable pour perfusion en flacon.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Métronidazole.................................................................................................................... 0,5000 g

Pour 100 ml de solution injectable pour perfusion.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Elles procèdent de l’activité antibactérienne et antiparasitaire du métronidazole et de ses caractéristiques pharmacocinétiques.

Elles sont limitées aux infections dues aux germes définis ci-dessus comme sensibles, notamment dans :

· le traitement curatif des infections médico-chirurgicales à germes anaérobies sensibles ;

· Prophylaxie des infections post-opératoires à germe anaérobies sensibles lors d’intervention chirurgicale digestive ou proctologique, en association à un antibiotique actif sur les germes aérobies.

· les ambiases sévères de localisation intestinale ou hépatique.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le métronidazole injectable doit être réservé aux malades pour lesquels la voir orale est inutilisable ; on l’administre en perfusion veineuse lente, à raison d’un flacon de 100 ml (500 mg) perfusé en 30 à 60 minutes.

Traitement des infections à germes anaérobies :

· Adultes : 1 à 1,50 g par jour en 2 ou 3 perfusions intra-veineuses

· Enfants : 20 à 30 mg/kg/jour en 2 ou 3 perfusions intra-veineuses

Le relais peut être pris par voie orale, à la même posologie lorsque l’état du malade le permet.

Prophylaxie des infections post-opératoires en chirurgie : l’antibioprophylaxie doit être de courte durée, le plus souvent limitée à la période per-opératoire, 24 heures parfois, mais jamais plus de 48 heures.

· Adultes : 30 minutes avant le début de l’intervention, injection intra-veineuse d’une dose unique de 1 g ;

· Enfants : 30 minutes avant le début de l’intervention, injection intra-veineuse d’une dose unique de 20 à 40 mg/kg

Amibiase :

· Adultes : 1,50 g par (soit 3 perfusions intra-veineuses de 500 mg par jour).

· Enfants : 30 à 40 mg/kg/jour en perfusion intra-veineuse.

Dans l’amibiase hépatique, au stade abcédaire, l’évacuation de l’abcès doit être effectuée conjointement au traitement par le métronidazole.

Mode d’administration

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou aux imidazolés ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mise en garde spéciales

Interrompre le traitement en cas d’ataxie, de vertige ou de confusion mentale.

Tenir compte du risque d’aggravation de l’état neurologique chez les malades atteints d’affections neurologiques centrales et périphériques sévères, fixées ou évolutives.

Eviter les boissons alcoolisées (effet « antabuse »).

Des cas d'hépatotoxicité sévère/d'insuffisance hépatique aiguë, y compris des cas entraînant une issue fatale avec une survenue très rapide après l'initiation du traitement chez des patients atteints du syndrome de Cockayne, ont été rapportés avec des produits contenant du métronidazole destinés à une utilisation systémique. Dans cette population, le métronidazole doit donc être utilisé après une évaluation approfondie du rapport bénéfice-risque et uniquement si aucun traitement alternatif n'est disponible. Des tests de la fonction hépatique doivent être réalisés juste avant le début du traitement, tout au long de celui-ci et après la fin du traitement, jusqu'à ce que la fonction hépatique se situe dans les limites des valeurs normales, ou jusqu'à ce que les valeurs initiales soient obtenues. Si les tests de la fonction hépatique deviennent nettement élevés pendant le traitement, la prise du médicament doit être interrompue.

Il faut informer les patients atteints du syndrome de Cockayne de rapporter immédiatement tous les symptômes de lésions hépatiques potentielles à leur médecin et d'arrêter la prise de métronidazole.

Précautions d’emploi

Aucune suspicion de cancérogénicité n’existe chez l’Homme bien que ce produit se soit révélé carcinogène chez une certaine espèce de souris, mais non chez le Rat et le Hamster.

Contrôler la formule leucocytaire, en cas d’antécédents de dyscrasie sanguine ou de traitement à faible durée et/ou de traitement prolongé. En cas de leucopénie, l’opportunité de la poursuite du traitement dépend de la gravité de l’infection.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations déconseillées

+ Alcool : du fait d’un effet antabuse (chaleur, rougeur, vomissement, tachycardie). Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l’alcool.

+ Disulfirame : en raison de bouffées délirantes, d’état confusionnel.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Anticoagulants oraux : (décrit avec la Warfarine). Augmentation de l’effet des anticoagulants oraux et du risque hémorragique par diminution de leur catabolisme hépatique. Contrôle plus fréquent du taux de prothrombine ; adaptation de la posologie des anticoagulants oraux pendant le traitement par le métronidazole et 8 jours après son arrêt.

Associations à prendre en compte

+ 5-Fluoro-uracile : du fait d’une augmentation de la toxicité du 5-Fluoro-uracile par diminution de sa clairance.

Interaction avec les examens paracliniques :

· Le métronidazole peut immobiliser les tréponèmes et donc faussement positiver le test de Nelson.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l’INR

De nombreux cas d’augmentation de l’activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l’âge et l’état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l’INR. Cependant, certaines classes d’antibiotiques dont d’avantage impliquées : il s’agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Pendant le premier trimestre de la grossesse, il est conseillé, par mesure de prudence, d’éviter l’administration de métronidazole en raison de son passage dans le placenta.

Allaitement

Le métronidazole passe dans le lait.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Il convient d’avertir les patients du risque potentiel de vertiges, de confusion, d’hallucinations ou de convulsions et de leur recommander de ne pas conduire de véhicules ni d’utiliser de machines en cas de survenue de ce type de troubles.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont rares.

Cependant, peuvent être observés des troubles digestifs bénins : nausées, goût métallique dans la bouche, anorexie, crampes épigastriques, vomissements et diarrhées.

Exceptionnellement :

· des signes cutanéo-muqueux : urticaire, bouffées vasomotrices, prurit ;

· des signes nerveux : céphalées, vertiges.

· A forte posologies et/ou en cas de traitement prolongé :

· des leucopénies ;

· des neuropathies sensitives périphériques, qui ont toujours régressé à l’arrêt du traitement.

Par ailleurs, on peut observer une coloration brun-rougeâtre des urines dues à la présence de pigments hydrosolubles provenant du métabolisme du produit.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Des cas d’administration d’une dose unique jusqu’à 12 g ont été rapportés lors de tentatives de suicide et de surdosage accidentel.

Les symptômes se sont limités à des vomissements, ataxie et légère désorientation. Il n’y a pas d’antidote spécifique pour les surdosages de métronidazole. En cas de surdosage massif, le traitement est symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : ANTIBIOTIQUES ANTIBACTERIENS ANTI-PARASITAIRES de la famille des nitro-5-imidazolés, code ATC : J01XD01 - P01AB01

SPECTRE D’ACTIVITE ANTI-MICROBIENNE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

S ≤ 4 mg et R > 4 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu’une orientation sur les probabilités de la sensibilité d’une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

Catégories	Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes)
ESPECES SENSIBLES
Aérobies à Gram négatif
Helicobacter pylori	30 %
Anaérobies
Bacteroides fragilis
Bifidobacterium	60 – 70 %
Bilophila
Clostridium
Clostridium difficile
Clostridium perfringens
Eubacterium	20 – 30 %
Fusobacterium
Peptostreptococcus
Porphyromonas
Prevotella
Veillonella
ESPECES RESISTANTES
Aérobies à Gram positif
Actinomyces
Anaérobies
Mobiluncus
Propionibacterium acnes
ACTIVITE ANTIPARASITAIRE
Entamoeba histolytica
Giardia intestinalis
Trichomonas vaginalis

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Distribution

L’injection de 500 mg de métronidazole par voie veineuse donne lieu après perfusion unique à un pic moyen de 18 µg/mg à la fin de perfusion de 20 minutes. Le renouvellement de la perfusion toutes les 8 heures donne lieu à un pic moyen identique, toutes les 12 heures à un pic moyen de 13 µg/ml. La demi-vie plasmatique est de 8 à 10 heures.

La liaison aux protéines sanguines du métronidazole est faible : inférieure à 10 pour cent. Sa diffusion est rapide et importante dans les poumons, les reins, le foie, la peau, la bile, le L.C.R., la salive, le liquide séminal, les sécrétions vaginales. Il traverse la barrière placentaire et passe dans le lait maternel.

Biotransformation

Le métronidazole donne essentiellement deux métabolites non conjugués ayant une activité antibactérienne de 10 à 30 pour cent.

Élimination

Le métronidazole se concentre essentiellement au niveau du foie et dans la bile. Sa concentration colique est faible. L’excrétion se fait surtout par voie urinaire (40 à 70 pour cent, dont 20 pour cent environ sous forme inchangée), entraînant une coloration des urines en brun ou rougeâtre. L’élimination fécale est faible.

Chez l’insuffisant rénal, la demi-vie d’élimination reste inchangée et il n’est pas nécessaire de modifier la posologie. En cas d’hémodialyse, le métronidazole est rapidement éliminé et la demi-vie est réduite à 2 h 30.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, acide citrique monohydraté, phosphate disodique dihydraté, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

Le mélange dans le même flacon ou la même seringue avec d’autres médicaments n’est pas recommandé.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après ouverture le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver à température ambiante et à l’abri de la lumière.