RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 19/07/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL MYLAN 150 microgrammes/30 microgrammes, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lévonorgestrel .......................................................................................................... 150 microgrammes

Ethinylestradiol ............................................................................................................ 30 microgrammes

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient(s) à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient également 54,84 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé brunâtre, rond, convexe.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Contraception orale.

La décision de prescrire Éthinylestradiol/Lévonorgestrel doit tenir compte des différents facteurs de risque actuels de la femme, en particulier ceux de thromboembolie veineuse (TEV), ainsi que du risque de TEV avec Éthinylestradiol/Lévonorgestrel par rapport à d’autres contraceptifs oraux combinés (COC) ; voir rubriques 4.3 et 4.4.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie d'administration : orale.

Posologie

Comment prendre LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL MYLAN 150 microgrammes/30 microgrammes, comprimé pelliculé

Les comprimés doivent être pris dans l'ordre indiqué sur la plaquette thermoformée, tous les jours à peu près à la même heure, si nécessaire avec un peu de liquide. Prendre un comprimé par jour pendant 21 jours consécutifs. Commencer chaque plaquette suivante après une période de 7 jours sans comprimé au cours de laquelle une hémorragie de privation se produit habituellement. Ce saignement débutera généralement le 2^ème ou le 3^ème jour après la prise du dernier comprimé et ne sera peut-être pas terminé avant de commencer la plaquette suivante.

Comment débuter la prise de LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL MYLAN 150 microgrammes/30 microgrammes, comprimé pelliculé

Pas de prise antérieure de contraceptif hormonal (au cours du dernier mois)

Le premier comprimé doit être pris 1er jour du cycle normal de la femme (c'est-à-dire le premier jour des règles). Il est également possible de commencer entre le deuxième et le cinquième jour du cycle menstruel, mais il convient alors de conseiller à la femme d’utiliser une méthode contraceptive non hormonale supplémentaire pendant les 7 premiers jours.

Relais d'un autre contraceptif hormonal estroprogestatif (contraceptif oral combiné (COC), anneau vaginal ou dispositif transdermique (patch))

La femme doit commencer à prendre LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL MYLAN de préférence le jour suivant la prise du dernier comprimé actif (le dernier comprimé contenant les substances actives) du COC précédent ou au plus tard le jour suivant la période habituelle sans comprimé, ou le jour suivant le dernier comprimé placebo du COC précédent. En cas d'utilisation d'un anneau vaginal ou d'un dispositif transdermique, la femme doit commencer à prendre LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL MYLAN le jour du retrait ou au plus tard le jour prévu pour l'application du nouveau dispositif ou du nouvel anneau.

Relais d'une contraception progestative seule (pilule uniquement progestative, forme injectable, implant) ou d'un système intra-utérin (SIU) contenant un progestatif

Le relais d'une contraception avec une pilule progestative peut se faire à tout moment du cycle (le relais d'un implant ou d'un SIU contenant un progestatif se fait le jour du retrait, ou le jour prévu pour la nouvelle injection s'il s'agit du relais d'un contraceptif injectable).

Dans tous les cas, il est recommandé d'utiliser une méthode complémentaire de contraception de type mécanique pendant les 7 premiers jours de traitement.

Après une interruption de grossesse du premier trimestre

La femme peut commencer à prendre les comprimés de LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL MYLAN immédiatement. Dans ce cas, il ne sera pas nécessaire de prendre des mesures contraceptives complémentaires.

Après un accouchement ou une interruption de grossesse du deuxième trimestre

Les contraceptifs oraux estroprogestatifs ne doivent pas être débutés moins de 21 à 28 jours après un accouchement ou une interruption de grossesse du deuxième trimestre. Si le traitement est commencé plus de 28 jours après un accouchement ou une interruption de grossesse du deuxième trimestre, il est recommandé d'utiliser une méthode complémentaire de contraception de type mécanique pendant les 7 premiers jours de traitement. Cependant, si des rapports sexuels ont déjà eu lieu, il convient de s'assurer de l'absence de grossesse avant le début de prise de contraceptif oral estroprogestatif ou d'attendre les premières règles.

En cas d'allaitement : voir rubrique 4.6.

Conduite à tenir en cas d'oubli de comprimés

Si la femme prend un comprimé avec un retard de moins de 12 heures, l'efficacité contraceptive n'est pas réduite. La femme doit prendre le comprimé dès qu'elle y pense et les comprimés restants seront pris comme d'habitude.

Si elle prend un comprimé avec un retard de plus de 12 heures, l'efficacité contraceptive ne peut plus être complètement garantie. Les deux règles de base suivantes s'appliquent en cas d'oubli de prendre des comprimés :

1. La prise des comprimés ne doit jamais être interrompue pendant plus de 7 jours.

2. La prise ininterrompue de comprimés pendant 7 jours est requise pour obtenir une inhibition correcte de l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien.

Les conseils suivants seront donc donnés en pratique :

Semaine 1

La femme prendra le dernier comprimé oublié dès qu'elle y pense, même si cela veut dire qu'elle doit prendre 2 comprimés en même temps. Elle continuera ensuite à prendre les comprimés suivants à l'heure habituelle. Elle devra aussi utiliser simultanément une contraception mécanique complémentaire (exemple, un préservatif) pendant les 7 jours suivants. En cas de rapports sexuels au cours des 7 jours qui précèdent, la possibilité d'une grossesse doit être envisagée. Le risque de grossesse est d'autant plus élevé que le nombre de comprimés oubliés est important ou que la date de l'oubli est proche du début de la plaquette.

Semaine 2

La femme prendra le dernier comprimé oublié dès qu'elle y pense, même si cela veut dire qu'elle doit prendre 2 comprimés en même temps. Elle continuera ensuite à prendre les comprimés à l'heure habituelle. Si les comprimés ont été pris correctement les 7 jours qui précèdent le comprimé oublié, il ne sera pas nécessaire de prendre des mesures contraceptives complémentaires. Toutefois, si plusieurs comprimés ont été oubliés, il sera recommandé à la femme d'utiliser une autre méthode de contraception pendant 7 jours.

Semaine 3

Le risque d'efficacité réduite est maximal compte tenu de l'approche de la période de 7 jours sans comprimé. Toutefois, il est possible d'empêcher la réduction de l'efficacité contraceptive en modulant la prise de comprimés. Il ne sera donc pas nécessaire de prendre des mesures contraceptives complémentaires si l'on suit l'une des alternatives ci-dessous, à condition que tous les comprimés aient été pris correctement pendant les 7 jours qui précèdent le comprimé oublié. Toutefois, si cela n'est pas le cas, il sera recommandé à la femme de suivre la première des deux alternatives et d'utiliser simultanément une autre méthode de contraception pendant les 7 jours suivants.

1. La femme prendra le dernier comprimé oublié dès qu'elle y pense, même si cela veut dire qu'elle doit prendre 2 comprimés en même temps. Elle continuera ensuite à prendre les comprimés à l'heure habituelle. Elle commencera la plaquette suivante immédiatement après avoir pris le dernier comprimé de la plaquette courante, c'est-à-dire qu'il n'y aura pas d'interruption entre les plaquettes. L'apparition d'une hémorragie de privation avant la fin de la deuxième plaquette est peu probable mais des spottings (gouttes ou taches de sang) ou des métrorragies sont possibles les jours de prise des comprimés.

2. Il pourra aussi être conseillé à la femme d'arrêter de prendre les comprimés de la plaquette courante. Dans ce cas, elle devra observer une période sans comprimé de 7 jours maximum, y compris les jours où elle a oublié de prendre les comprimés, et continuer ensuite avec la plaquette suivante.

Si la femme a oublié des comprimés et n'a pas d'hémorragie de privation pendant la première période normale sans comprimé, la possibilité d'une grossesse devra être envisagée.

Précautions en cas de troubles gastro-intestinaux

En cas de troubles gastro-intestinaux sévères (par exemple des vomissements ou une diarrhée), l'absorption d'un comprimé peut ne pas être complète ; des mesures contraceptives complémentaires doivent donc être prises.

· Si des vomissements se produisent dans les 3 à 4 heures suivant la prise du comprimé, un nouveau comprimé doit être pris en remplacement dès que possible. Le nouveau comprimé doit être pris si possible dans les 12 heures qui suivent l'heure habituelle de prise.

· Si plus de 12 heures se sont écoulées, les mêmes consignes que celles données pour les oublis de comprimés doivent s'appliquer (voir rubrique 4.2. « Conduite à tenir en cas d'oubli d'un ou plusieurs comprimés »).

Si la femme ne veut pas modifier le calendrier normal de prise des comprimés, elle doit prendre le(s) comprimé(s) supplémentaire(s) à partir d'une autre plaquette.

Comment retarder les règles

Pour retarder les règles, la femme doit continuer avec la plaquette de LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL MYLAN suivante après avoir pris le dernier comprimé de la plaquette actuelle, sans respecter d'intervalle libre sans comprimé. Les règles peuvent être retardées jusqu'à la fin de la seconde plaquette si nécessaire. Pendant cette période, des métrorragies ou des spottings peuvent se produire. LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL MYLAN peut ensuite être repris de façon régulière après l'intervalle libre habituel de 7 jours.

Il est possible de décaler la survenue des règles à un autre jour de la semaine en raccourcissant la durée de l'intervalle libre du nombre de jours nécessaire.

Comme pour un retard de règles, plus l'intervalle entre deux plaquettes est court, plus le risque d'absence d'hémorragie de privation et de survenue de métrorragies ou de spottings lors de la prise des comprimés de la plaquette suivante est important.

4.3. Contre-indications

Les contraceptifs oraux de type combiné (COC) ne doivent pas être utilisés dans les conditions suivantes. En cas d'apparition d'une des affections suivantes pour la première fois pendant la prise d'un contraceptif oral de type combiné, l'utilisation de contraceptifs oraux doit cesser immédiatement.

· Présence ou risque de thromboembolie veineuse (TEV) :

o thrombose veineuse ou antécédent de thrombose veineuse (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) ;

o Prédisposition héréditaire ou acquise connue aux thromboembolies veineuses, par exemple résistance à la PCA (y compris facteur V Leiden), déficit en antithrombine III, déficit en protéine C, déficit en protéine S ;

o Intervention chirurgicale importante avec immobilisation prolongée (voir rubrique 4.4) ;

o Risque élevé de thromboembolie veineuse en raison de la présence de facteurs de risque multiples (voir rubrique 4.4).

· Présence ou risque de thromboembolie artérielle (TEA) :

o thrombose artérielle ou antécédent de thrombose artérielle (notamment infarctus du myocarde) ou signes précurseurs de thrombose (par exemple, angor et accident ischémique transitoire) ;

o accident vasculaire cérébral (AVC) ou antécédents d'AVC ou trouble prodromique (par exemple, accident ischémique transitoire) ;

o Présence d'un facteur de risque sévère ou de plusieurs facteurs de risque de thrombose artérielle (voir rubrique 4.4) :

§ diabète compliqué par une micro ou macro-angiopathie,

§ hypertension artérielle sévère,

§ dyslipoprotéinémie sévère ;

o prédisposition héréditaire ou acquise à la thrombose veineuse ou artérielle, comme une résistance à la protéine C activée, un déficit en antithrombine III, un déficit en protéine C, un déficit en protéine S, une hyperhomocystéinémie et des anticorps antiphospholipides (anticorps anticardiolipine, anticoagulant lupique) ;

o affection hépatique sévère ou antécédent d'affection hépatique sévère, en l'absence de normalisation des tests fonctionnels hépatiques ;

o tumeur hépatique (bénigne ou maligne) évolutive ou ancienne ;

o tumeur maligne hormono-dépendante connue ou suspectée (par exemple, tumeurs des organes génitaux ou du sein) ;

o saignements vaginaux non diagnostiqués ;

o antécédent de migraines accompagnées de signes neurologiques focalisés ;

o hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients de LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL MYLAN (voir rubrique 6.1).

L’utilisation concomitante de LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL MYLAN avec les médicaments contenant de l’ombitasvir, du paritaprevir, du ritonavir et du dasabuvir est contre-indiquée (voir rubriques 4.4 et section 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Chez une femme donnée, la présence de l'un des symptômes ou facteurs de risque mentionnés ci-dessous doit faire discuter avec la patiente le rapport bénéfice/risque avant toute prescription d'une contraception orale.

En cas d'aggravation, d'exacerbation ou de survenue pour la première fois de ces symptômes ou de ces facteurs de risque, il sera recommandé à la femme de contacter leur médecin qui décidera si la contraception orale doit être interrompue.

Troubles circulatoires

+ Risque de thromboembolie veineuse (TEV)

L'utilisation de tout contraceptif oral combiné (COC) augmente le risque thromboembolique veineux par rapport à une non-utilisation. Les produits contenant du lévonorgestrel, du norgestimate ou de la noréthistérone sont associés à un faible risque de thromboembolie veineuse. L'augmentation du risque thromboembolique veineux est plus élevée pendant la première année d'utilisation d'un contraceptif oral combiné. Il semble également que le risque est accru lorsqu’un COC est repris après une pause de 4 semaines ou plus. Chez les utilisatrices de contraceptifs oraux faiblement dosés en estrogène (contenant moins de 50 µg d'éthinylestradiol), sans facteur de risque thromboembolique veineux connu, les études épidémiologiques ont montré que l'incidence d'un accident thromboembolique veineux était comprise entre environ 6 cas pour 10 000 années-femmes (pour les utilisatrices de COC contenant du lévonorgestrel) et 40 cas pour 100 000 années-femmes (pour les utilisatrices de COC contenant du désogestrel ou du gestodène). Chez les non-utilisatrices, ce risque est de 2 cas pour 100 000 années-femmes et de 60 cas pour 100 000 grossesses. Cependant, chez une femme donnée, le risque peut être bien plus élevé, en fonction des facteurs de risque sous-jacents (voir ci-dessous).

Le nombre annuel d’accidents thromboembolique veineux est inférieur au nombre attendu au cours de la grossesse ou pendant la période post-natale. Dans 1 à 2 % des cas, ces accidents thromboemboliques veineux sont d'évolution fatale.

Nombre de cas de TEV pour 10 000 femmes en un an

Des cas extrêmement rares de thrombose d’autres vaisseaux sanguins, par ex. les veines et artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes, ont été décrits chez des utilisatrices de COC.

Facteurs de risque de TEV

Le risque de complications thromboemboliques veineuses chez les utilisatrices de COC peut augmenter fortement chez une femme présentant d’autres facteurs de risque, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir tableau).

Éthinylestradiol/Lévonorgestrel est contre-indiqué chez les femmes présentant des facteurs de risque multiples qui les exposent à un risque élevé de thrombose veineuse (voir rubrique 4.3). Si une femme présente plus d’un facteur de risque, l’augmentation du risque qui en résulte peut être supérieure à la somme des différents facteurs – il convient alors d’envisager son risque total de TEV. Si les bénéfices sont jugés inférieurs aux risques, le COC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEV

Il n’existe pas de consensus sur le rôle possible des varices et de la thrombophlébite superficielle dans l’apparition ou l’aggravation de la thrombose veineuse.

Il convient de tenir compte du risque accru de thromboembolie au cours de la grossesse, et particulièrement 6 semaines après l’accouchement (pour plus d’informations sur « Grossesse et allaitement », voir rubrique 4.6).

Symptômes de TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)

En cas de survenue de symptômes, les femmes doivent avoir pour consigne de consulter en urgence un médecin et de l’informer qu’elles prennent un COC.

Les symptômes d’une thrombose veineuse profonde (TVP) peuvent être les suivants :

· tuméfaction unilatérale d’un membre inférieur et/ou d’un pied ou le long d’un trajet veineux sur un membre inférieur ;

· douleur ou hypersensibilité douloureuse au niveau d’un membre inférieur, qui peut n’apparaître qu’en position debout ou à la marche ;

· élévation de la chaleur locale au niveau du membre inférieur atteint ; peau du membre inférieur rouge ou de couleur anormale.

Les symptômes d’une embolie pulmonaire (EP) peuvent être les suivants :

· dyspnée soudaine ou d’une respiration rapide ;

· toux d’apparition brutale, qui peut être associée à une hémoptysie ;

· douleurs thoraciques aiguës ;

· lipothymie sévère ou sensation vertigineuse ;

· tachycardie ou arythmie.

Certains de ces symptômes (par exemple, la « dyspnée » ou la « toux ») ne sont pas spécifiques et peuvent être pris à tort pour des troubles plus fréquents ou moins graves (par exemple, une infection des voies aériennes).

Une occlusion vasculaire peut également se traduire par : une douleur brutale, une tuméfaction et un œdème inhabituel d’un membre.

Si l’occlusion affecte l’œil, les symptômes peuvent aller d’une vision floue indolore susceptible d’évoluer jusqu’à la cécité. Une cécité d’apparition brutale est parfois possible.

+ Risque de thromboembolie artérielle (TEA)

Certaines études épidémiologiques ont également associé l'utilisation de COC à une augmentation du risque thromboembolique artériel (infarctus du myocarde) ou d’accident vasculaire cérébral (accident ischémique transitoire). Les accidents thromboemboliques artériels peuvent être fatals.

Facteurs de risque de TEA

Le risque de complication thromboembolique artérielle ou d’accident vasculaire cérébral chez les utilisatrices de COC augmente avec les facteurs de risque (voir tableau). Éthinylestradiol/Lévonorgestrel est contre-indiqué si une femme présente des facteurs de risque graves ou multiples de TEA qui l’exposent à un risque élevé de thrombose artérielle (voir rubrique 4.3). Si une femme présente plus d’un facteur de risque, l’augmentation du risque qui en résulte peut être supérieure à la somme des différents facteurs – il convient alors d’envisager son risque global. Si les bénéfices sont jugés inférieurs aux risques, un COC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEA

Symptômes de TEA

En cas de survenue de symptômes, les femmes doivent avoir pour consigne de consulter un médecin en urgence et d’informer ce dernier qu’elles prennent un COC.

Les symptômes d'accident vasculaire cérébral peuvent être les suivants :

· faiblesse ou engourdissement très marqué, affectant brutalement un côté ou l'autre du corps ;

· survenue soudaine d’un trouble de la marche, de vertiges, d’une perte d’équilibre ou de coordination ;

· survenue brutale d’une confusion mentale, troubles de l'élocution ou aphasie ;

· cécité brutale, partielle ou totale, diplopie ;

· céphalées brutales, sévères et prolongées sans cause identifiée ;

· perte de connaissance avec ou sans crise épileptique focale.

Des symptômes temporaires suggèrent qu’il s’agit d’un accident ischémique transitoire (AIT).

Les symptômes d’infarctus du myocarde (IM) peuvent être les suivants :

· douleur thoracique sévère d'apparition brutale, avec ou sans irradiation dans le bras gauche ;

· douleur irradiant dans le dos, à la mâchoire, à la gorge, au bras, à l’estomac ;

· sensation de plénitude abdominale, de mauvaise digestion ou de suffocation ;

· sueurs abondantes, nausées, vomissements ou vertiges ;

· faiblesse extrême, anxiété ou dyspnée ;

· tachycardie ou arythmie.

La présence d'un facteur de risque grave ou de plusieurs facteurs de risque de maladie veineuse ou artérielle peut également constituer une contre-indication. La possibilité d'un traitement anticoagulant pourra être envisagée. En cas de survenue d'un symptôme évocateur de thrombose, il sera recommandé aux femmes utilisatrices de COC de contacter leur médecin. En cas de survenue ou de suspicion de thrombose, la contraception orale doit être interrompue. En raison du potentiel tératogène d'un traitement anticoagulant par dérivés coumariniques, une autre méthode contraceptive appropriée doit être instaurée.

Il sera tenu compte de l'augmentation du risque thromboembolique survenant lors du post-partum (voir rubrique 4.6 « Grossesse et allaitement »).

Les autres affections médicales pouvant entraîner des accidents vasculaires sont : le diabète sucré, le lupus érythémateux disséminé, le syndrome hémolytico-urémique, les entéropathies inflammatoires chroniques (maladie de Crohn et rectocolite hémorragique) et la drépanocytose.

L'augmentation de la fréquence ou de l'intensité des migraines lors d'une contraception orale (prodrome éventuel d'un accident vasculaire cérébral) peut justifier l'arrêt immédiat de celle-ci.

Chez les utilisatrices de pilule contraceptive, de très rares cas de thrombose d'autres vaisseaux sanguins ont été observés, par exemple veines et artères hépatiques, mésentériques, rénales, cérébrales ou rétiniennes. Il n'existe pas de consensus sur la relation entre la survenue de ces accidents et l'utilisation de contraceptifs hormonaux.

Tumeurs

Certaines études épidémiologiques suggèrent que les COC pourraient être associés à une augmentation du risque de cancer du col de l'utérus chez les utilisatrices de COC à long terme (> 5 ans). Il n'est cependant pas établi si ces pathologies sont dues à d'autres facteurs comme le comportement sexuel et le papillomavirus virus humain (HPV).

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a conclu qu'il existe une légère augmentation du risque relatif (RR = 1,24) de cancer du sein chez les femmes sous COC. Cette majoration du risque disparaît progressivement au cours des 10 ans qui suivent l'arrêt du COC.

Le cancer du sein étant rare chez les femmes de moins de 40 ans, le nombre plus élevé de cancers diagnostiqués chez les utilisatrices habituelles ou nouvelles utilisatrices de COC reste faible par rapport au risque global de cancer du sein.

Ces études ne permettent pas d'établir une relation de causalité. Il est possible que, chez les utilisatrices de COC, cette augmentation du risque soit due à un diagnostic plus précoce du cancer du sein, aux effets biologiques de cette contraception ou à l'association des deux. Les cancers du sein diagnostiqués chez les utilisatrices ont tendance à être moins évolués cliniquement par rapport à ceux diagnostiqués chez des femmes n'en ayant jamais utilisé.

Dans de rares cas, des tumeurs bénignes du foie, et dans de plus rares cas encore, des tumeurs malignes du foie ont été rapportées chez des utilisatrices de COC.

Dans des cas isolés, ces tumeurs ont conduit à des hémorragies intra-abdominales mettant en jeu le pronostic vital. Chez les femmes sous COC, la survenue de douleurs de la partie supérieure de l'abdomen, d'augmentation du volume du foie ou de signes d'hémorragie intra-abdominale doit faire évoquer une tumeur hépatique.

L'utilisation de COC plus fortement dosés (50 µg éthinylestradiol) diminue le risque de cancer de l'endomètre et de l'ovaire. Ceci demande à être confirmé avec les COC plus faiblement dosés.

Autres pathologies

Chez les femmes atteintes d'hypertriglycéridémie ou ayant des antécédents familiaux d'hypertriglycéridémie, un risque accru de pancréatite peut survenir en cas d'utilisation d'un COC.

Une augmentation modérée de la pression artérielle a été observée chez de nombreuses femmes sous COC mais elle était rarement cliniquement significative. Une interruption immédiate du COC n'est justifiée que dans ces rares cas.

La persistance de chiffres tensionnels élevés ou le non-contrôle des chiffres tensionnels par un traitement antihypertenseur chez une femme hypertendue prenant un COC doit faire interrompre celui-ci.

Le COC pourra éventuellement être repris après normalisation des chiffres tensionnels par un traitement antihypertenseur.

La survenue ou l'aggravation des pathologies suivantes a été observée au cours de la grossesse ou chez des femmes prenant des COC, bien que la responsabilité des COC n'ait pu être établie : ictère et/ou prurit dû à une cholestase, lithiase biliaire, porphyrie, lupus érythémateux disséminé, syndrome hémolytico-urémique, chorée de Sydenham, herpès gravidique, hypoacousie par otosclérose.

Chez les femmes présentant un angioedème héréditaire, les estrogènes exogènes peuvent induire ou aggraver des symptômes d'angioedème.

La survenue d'anomalies hépatiques aiguës ou chroniques peut nécessiter l'arrêt du COC jusqu'à la normalisation des paramètres hépatiques. La récidive d'un ictère cholestatique et/ou d'un prurit liés à une cholestase survenue au cours d'une grossesse précédente ou de la prise antérieure d'hormones stéroïdiennes doit faire arrêter le COC.

Les COC peuvent avoir un effet sur la résistance périphérique à l'insuline et la tolérance au glucose ; il n'est cependant pas obligatoire de modifier le traitement chez des diabétiques utilisant un COC faiblement dosé (contenant moins de 0,05 mg d'éthinylestradiol). Les femmes diabétiques doivent cependant être étroitement surveillées, en particulier lors de l'instauration d'un COC.

Des cas d'aggravations de dépression endogène, d'épilepsie, de maladie de Crohn et de rectocolite hémorragique ont été observés sous COC.

Un chloasma peut survenir, en particulier chez les femmes ayant des antécédents de chloasma gravidique. Les femmes ayant une prédisposition au chloasma sous COC doivent éviter de s'exposer au soleil ou aux rayons ultra-violets.

Consultation et examen médical avant la prise de contraceptifs oraux de type combiné

Avant l'instauration ou la reprise de LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL MYLAN, il sera nécessaire d'obtenir un historique médical complet (y compris les antécédents familiaux) et d'écarter toute grossesse éventuelle. Il sera également nécessaire de mesurer la pression artérielle et de pratiquer un examen médical complet, en tenant compte des contre-indications (voir rubrique 4.3) et des mises en garde (voir rubrique 4.4).

La femme sera également informée de la nécessité de lire attentivement la notice et de respecter scrupuleusement les conseils fournis. La fréquence et la nature des examens pratiqués tiendront compte des recommandations médicales établies et seront adaptées à chaque patiente.

La patiente sera informée que les contraceptifs oraux ne protègent pas contre l'infection par le VIH (SIDA) ni contre les autres maladies sexuellement transmissibles (MST).

Diminution de l'efficacité

L'efficacité des COC peut être réduite en cas d'oubli de comprimés (voir rubrique 4.2), de troubles gastro-intestinaux (voir section 4.2) ou de prise concomitante d'autres médicaments (voir rubrique 4.5).

Troubles du cycle

Des saignements irréguliers (« spottings » ou métrorragies) peuvent survenir sous COC, en particulier au cours des premiers mois. Ces saignements irréguliers seront considérés comme significatifs s'ils persistent après environ 3 cycles.

Si les saignements irréguliers persistent ou surviennent après des cycles réguliers, une recherche étiologique non hormonale doit alors être effectuée ; des examens diagnostiques appropriés doivent être pratiqués afin d'exclure une tumeur maligne ou une grossesse. Ces examens peuvent comporter un curetage.

Chez certaines femmes, les hémorragies de privation peuvent ne pas survenir au cours de l'intervalle libre. Si le COC a été pris tel que décrit dans la rubrique 4.2, il est peu probable que la femme soit enceinte. Cependant, si le COC n'a pas été pris correctement avant l'absence de la première hémorragie de privation ou si deux hémorragies de privation successives ne se produisent pas, il convient de s'assurer de l'absence de grossesse avant de poursuivre le COC.

Précautions d'emploi

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Elévations de l’ALAT

Au cours d’essais cliniques avec des patientes traitées pour des infections liées au virus de l'hépatite C (VHC) avec des médicaments contenant de l’ombitasvir, du paritaprevir, du ritonavir et du dasabuvir avec ou sans ribavirine, des élévations des transaminases (ALAT) supérieures à 5 fois la normale (LSN) ont été constatées plus fréquemment chez les femmes prenant des médicaments contenant de l'éthinylestradiol, comme les contraceptifs hormonaux combinés (CHC) (voir rubriques 4.3 et 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Remarque : les informations de prescription des produits concomitants doivent être consultées pour connaître les interactions éventuelles.

Effets d'autres médicaments sur LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL MYLAN

Les interactions entre les contraceptifs oraux et d'autres médicaments peuvent induire des métrorragies et engendrer des échecs de la contraception. Les interactions suivantes ont été rapportées dans la littérature.

Substances augmentant la clairance des COC

Métabolisme hépatique

Des interactions peuvent se produire avec les médicaments inducteurs des enzymes hépatiques, ce qui peut conduire à une augmentation de la clairance des hormones sexuelles (par exemple, la phénytoïne, les barbituriques, la primidone, la carbamazépine, la rifampicine, la bosentan et les traitements contre le VIH (par exemple, le ritonavir, la nevirapine) voir l'oxcarbazepine, le topiramate, le felbamate, la griséofulvine et les préparations contenant du millepertuis (hypericum perforatum)).

En général, l'induction enzymatique maximale est observée au bout d'environ 10 jours de traitement ; cependant, cet effet peut ensuite se prolonger au moins 4 semaines après l'arrêt du traitement.

Interférence avec la circulation entérohépatique

Des échecs de la contraception ont été rapportés lors de l'utilisation d'antibiotiques de la classe des pénicillines et des tétracyclines. Le mécanisme de cette interaction n'est pas élucidé.

Conduite à tenir

Les femmes prenant pendant une courte durée un médicament appartenant à l'une des classes mentionnées ci-dessus ou d'autres substances actives (médicaments inducteurs des enzymes hépatiques) autre que la rifampicine, doivent utiliser temporairement, en plus du COC, pendant toute la durée de ce traitement et pendant les 7 jours qui suivent l'arrêt du traitement, une méthode contraceptive mécanique complémentaire.

En cas de traitement par la rifampicine, les mêmes précautions s'appliquent mais la contraception mécanique doit être poursuivie 28 jours après l'arrêt de l'antibiotique.

Chez les femmes prenant un traitement à long terme par des substances actives ayant une action inductrice sur les enzymes hépatiques, une autre méthode de contraception fiable, non hormonale est recommandée.

Les femmes sous traitement par antibiotiques (autre que la rifampicine, voir ci-dessus) doivent utiliser une contraception mécanique jusqu'à 7 jours après l'arrêt.

Si l'administration du traitement concomitant va au-delà de la fin de la plaquette du COC, la plaquette suivante doit être commencée sans respecter l'intervalle libre habituel.

Substances exerçant des effets variables sur la clairance des COC

Co-administrées avec des COC, de nombreuses associations d’inhibiteurs de protéase anti-VIH et d’inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, y compris les associations avec des inhibiteurs du VHC, peuvent augmenter ou diminuer la concentration plasmatique des œstrogènes ou des progestatifs. L’effet global de ces variations peut être cliniquement significatif dans certains cas.

Les informations de prescription des médicaments anti-VIH/VHC administrés concomitamment doivent donc être consultées afin d’identifier toute éventuelle interaction et les recommandations en rapport. En cas de doute, une méthode contraceptive complémentaire de type mécanique doit être utilisée par les femmes recevant un traitement par inhibiteurs de protéase ou par inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse.

Substances diminuant la clairance des COC (inhibiteurs enzymatiques)

La pertinence clinique des interactions potentielles avec les inhibiteurs enzymatiques reste à élucider.

L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 peut augmenter la concentration plasmatique de l’œstrogène ou du progestatif, ou des deux.

Il a été démontré que les doses d’étoritoxib de 60 à 120 mg/jour augmentent la concentration plasmatique de l’éthinylestradiol de 1,4 à 1,6 fois respectivement quand elles sont prises en même temps qu’un contraceptif hormonal combiné contenant 0,035 mg d’éthinylestradiol.

Effets de LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL MYLAN sur d'autres médicaments

Les contraceptifs oraux peuvent modifier le métabolisme de certaines autres substances actives. Les concentrations plasmatiques et tissulaires peuvent donc être soit augmentées (ex: ciclosporine) ou diminuées (ex: lamotrigine).

In vitro, l’éthinylestradiol est un inhibiteur réversible des isoformes CYP2C19, CYP1A1 et CYP1A2, ainsi qu’un inhibiteur, du fait de son mécanisme, de CYP3A4/5, CYP2C8 et CYP2J2. Dans les essais cliniques, l’utilisation d’un contraceptif hormonal contenant de l’éthinylestradiol n’a entraîné qu’une augmentation minime ou nulle des taux plasmatiques de substrats du CYP3A4 (par ex., midazolam), tandis que les taux plasmatiques de substrats du CYP1A2 ont été augmentés légèrement (par ex., théophylline) ou modérément (par ex., tizanidine).

Interactions pharmacodynamiques

L'utilisation concomitante de médicaments contenant de l'ombitasvir, du paritaprevir, du ritonavir et du dasabuvir, avec ou sans ribavirine peut augmenter le risque d'élévation des transaminases ALAT (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Par conséquent, les utilisatrices de LEVONORGESTREL / ETHINYLESTRADIOL MYLAN doivent changer leur méthode de contraception (par exemple, une contraception à base de progestatif ou des méthodes non hormonales) avant de commencer le traitement avec cette association de médicaments. LEVONORGESTREL / ETHINYLESTRADIOL MYLAN peut être redémarré 2 semaines après la fin du traitement avec cette association de médicaments.

Analyses biologiques

L'utilisation de contraceptifs hormonaux peut modifier les résultats de certains examens biologiques tels que : les tests fonctionnels hépatiques, thyroïdiens, surrénaliens et rénaux, le taux plasmatique des protéines (porteuses) comme la corticosteroid-binding globulin (CBG) et des fractions lipidiques/lipoprotéiniques, les paramètres du métabolisme glucidique, les paramètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Les modifications restent en général dans les limites de la normale.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL MYLAN n'est pas indiqué pendant la grossesse.

En cas de découverte d'une grossesse pendant la prise de LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL MYLAN, son utilisation devra être immédiatement interrompue.

De nombreuses études épidémiologiques n'ont pas révélé de risque augmenté d'anomalies congénitales chez les enfants nés de femmes ayant utilisé un COC avant la grossesse. Aucun effet tératogène n'a été observé si un COC a été pris par erreur au cours de la grossesse.

Des études chez l'animal ont montré la présence d'effets indésirables au cours de la grossesse et de l'allaitement (voir rubrique 5.3). D'après ces données chez l'animal, un effet indésirable dû à l'activité hormonale des principes actifs ne peut être exclu. Cependant, sur la base de l'expérience de l'utilisation des COC pendant la grossesse, un tel effet indésirable n'a pas été observé chez l'Homme.

Les données disponibles concernant l'utilisation de LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL MYLAN au cours de la grossesse sont trop peu nombreuses pour permettre de conclure à d'éventuels effets néfastes de LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL MYLAN sur la grossesse, ou sur la santé du fœtus ou du nouveau-né. Aucune donnée épidémiologique ne permet à ce jour de conclure.

Le risque accru de TEV pendant la période post-natale doit être envisagé lors de la reprise d’Éthinylestradiol/Lévonorgestrel (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Allaitement

Les COC pouvant influer sur la composition quantitative et qualitative du lait maternel, ceux-ci sont généralement déconseillés jusqu'à la fin de l'allaitement. L'utilisation de COC peut s'accompagner d'une excrétion de faibles quantités de ces contraceptifs et/ou de leurs métabolites dans le lait, pouvant avoir un effet chez l'enfant.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines n'a été réalisée. Il n'a pas été observé d'effet sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines chez les utilisatrices de COC.

4.8. Effets indésirables

En ce qui concerne les effets indésirables graves chez les utilisatrices de COC voir rubrique 4.4.

Un risque accru d’accidents thrombotiques et thromboemboliques artériels et veineux (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, thrombose veineuse et embolie pulmonaire) a été observé chez des femmes prenant des COC ; ils sont décrits plus en détail dans la rubrique 4.4.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours de l'utilisation de LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL MYLAN.

Les fréquences sont définies de la façon suivante :

Très fréquents (≥ 1/10)

Fréquents (≥ 1/100 - < 1/10)

Peu fréquents (≥ 1/1 000 - < 1/100)

Rares (≥ 1/10 000 - < 1/1 000)

Très rares (< 1/10 000),

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Les effets indésirables très fréquents (> 10 %) associés à l'utilisation de LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL MYLAN sont les céphalées (incluant les migraines), les spottings et les métrorragies. Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours de l'utilisation de COC contenant de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel :

Les effets indésirables graves suivants qui ont été rapportés chez des femmes utilisant des COC sont commentés à la rubrique 4.4:

· accidents thrombo-emboliques veineux,

· accidents thrombo-emboliques artériels,

· hypertension,

· tumeurs hépatiques,

· apparition ou aggravation d'affections dont l'association avec les COC n'est pas certaine: maladie de Crohn, colite hémorragique, épilepsie, migraine, fibrome utérin, porphyrie, lupus érythémateux disséminé, herpès gravidique, chorée de Sydenham, syndrome urémique hémolytique, ictère cholestatique,

· chloasma,

· perturbations chroniques ou aiguës de la fonction hépatique pouvant nécessiter l'arrêt du COC jusqu'à normalisation des tests de la fonction hépatique,

· survenue ou aggravation des symptômes d'angio-oedème par les estrogènes chez les femmes présentant un angio-oedème héréditaire.

La fréquence de diagnostic de cancer du sein est très légèrement augmentée chez les utilisatrices de COC. Comme le cancer du sein est rare chez les femmes de moins de 40 ans cette augmentation est faible par rapport au risque global de cancer du sein. La relation de causalité avec l'utilisation de COC reste inconnue. Pour plus d'information se reporter aux rubriques 4.3 et 4.4.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté avec LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL MYLAN.

L'expérience générale acquise avec les COC montre que les symptômes susceptibles d'apparaître dans un tel cas sont les suivants : nausées, vomissements et chez les jeunes filles, petits saignements vaginaux. Il n'existe pas d'antidote et le traitement doit être purement symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : PROGESTATIFS ET OESTROGENES EN ASSOCIATION FIXE, code ATC : G03AA07.

LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL MYLAN est un contraceptif oral combiné qui contient de l'éthinylestradiol (EE) et du lévonorgestrel.

Des études cliniques ont été réalisées avec un autre contraceptif oral combiné contenant de l’éthinylestradiol et du lévonorgestrel 20 microgrammes/100 microgrammes, chez un total de 2 498 femmes d’âge compris entre 18 et 40 ans. L’indice de Pearl calculé à partir de ces études a été de 0,69 environ (intervalle de confiance à 95% : 0,30 – 1,36), sur un total de 15026 cycles.

Mécanisme d’action :

L’effet contraceptif d’Éthinylestradiol/Lévonorgestrel repose sur l’interaction de différents facteurs, dont les plus importants sont l’inhibition de l’ovulation et les modifications de l’endomètre.

ETHINYLESTRADIOL

L'éthinylestradiol est un estrogène synthétique oral. Comme l'estradiol naturel, l'éthinylestradiol a une action proliférative sur les tissus épithéliaux des organes génitaux féminins. Il stimule la production de glaire cervicale et réduit sa viscosité. L'éthinylestradiol renforce la croissance des canaux galactophores et inhibe la lactation. Il stimule la rétention extracellulaire de liquides. L'éthinylestradiol interfère également sur les paramètres du métabolisme glucidique et lipidique, l'hémostase, le système rénine-angiotensine-aldostérone et les protéines plasmatiques de transport.

LEVONORGESTREL

Le lévonorgestrel a un effet progestatif sur la différentiation sécrétoire de l'endomètre. Le lévonorgestrel inhibe en outre la sécrétion de gonadotropines par l'antéhypophyse.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

LEVONORGESTREL

Absorption

Après l'administration orale, le lévonorgestrel est rapidement et complètement absorbé. Les concentrations sériques maximum de lévonorgestrel sont approximativement de 4,9 ng/ml et sont atteintes au bout d'environ 2 heures. La biodisponibilité est proche de 101 %.

Distribution

La concentration sérique du lévonorgestrel diminue en deux phases. La phase terminale se caractérise par une demi-vie de 25 heures environ.

Dans le sérum, le lévonorgestrel se lie à l'albumine et à la protéine SHBG (protéine porteuse des hormones stéroïdes sexuelles). Seul 1,1 % de la substance active est sous forme libre, environ 65 % est lié spécifiquement à la SHBG et environ 35 % non spécifiquement à l'albumine. L'augmentation du taux de protéine SHBG induite par l'éthinylestradiol influence la distribution relative du lévonorgestrel en différentes fractions protéiques. Cette augmentation du taux de la protéine porteuse conduit à une augmentation de la fraction liée à la SHBG et à une diminution de la fraction liée à l'albumine. Le volume de distribution apparent du lévonorgestrel après l'administration d'une dose unique est de 129 l.

Métabolisme

Le lévonorgestrel est métabolisé essentiellement par réduction du groupe Δ4-3-oxet hydroxylation en positions 2α, 1β et 16β, puis par conjugaison. La plupart des métabolites circulant dans le sang sont des sulfates de 3α, 5β-tétrahydro-lévonorgestrel, alors que l'élimination se fait principalement sous forme de glucuroconjugués. Une partie du lévonorgestrel non métabolisé circule également sous forme de 17β-sulfate. Il y a d'importantes variations interindividuelles dans les valeurs de la clairance métabolique, ce qui pourrait expliquer en partie les différences importantes entre utilisatrices observées dans les concentrations de lévonorgestrel.

Elimination

Les concentrations sériques du lévonorgestrel diminuent en deux phases. La phase terminale se caractérise par une demi-vie d'environ 25 heures. Le lévonorgestrel et ses métabolites sont principalement éliminés dans les urines (40 à 68 %), 16 % à 48 % environ étant éliminés dans les selles.

Conditions de l’état d’équilibre

Au cours de l’utilisation continue d’Éthinyestradiol/Lévonorgestrel, la concentration sérique du lévonorgestrel augmente de trois fois environ et atteint l’état d’équilibre pendant la seconde moitié du cycle thérapeutique. La pharmacocinétique du lévonorgestrel est influencée par le taux sérique de la SHBG, qui augmente de 1,5 à 1,6 fois environ pendant l’administration de l’estradiol. À l’état d’équilibre, la vitesse de clairance sérique et le volume de distribution sont légèrement diminués (0,7 mL/min/kg et 100 L environ).

ETHINYLESTRADIOL

Absorption

Après administration orale, l'éthinylestradiol est rapidement et complètement absorbé. Les taux plasmatiques maximum d'environ 54,4 pg/ml sont atteints au bout de 1 à 2 heures après l'administration du comprimé. En raison de la conjugaison pré systémique et de l'effet de premier passage hépatique, la biodisponibilité absolue de l'éthinylestradiol est d'environ 60 %.

La prise simultanée de nourriture réduit la biodisponibilité de l'éthinylestradiol chez environ 25 % (variation individuelle de 20-65% environ) des sujets étudiés alors qu'aucune variation n'a été observée chez les autres sujets. La biodisponibilité relative par rapport à une solution aqueuse est de 99 %.

Distribution

Les concentrations sériques de l'éthinylestradiol diminuent en deux phases, caractérisées par des demi-vies d’environ une heure et 10 à 20 heures respectivement.

L'éthinylestradiol est essentiellement lié à l'albumine (98 %), mais de façon non spécifique, et induit une augmentation des concentrations sanguines de SHBG et de la CBG (« corticoid binding globulin »). Le volume de distribution apparent de l'éthinylestradiol est de 2,8 à 8,6 l/kg.

Métabolisme

L'éthinylestradiol subit une conjugaison pré systémique au niveau de la muqueuse de l'intestin grêle et du foie. La principale voie de métabolisation de l'éthinylestradiol est l'hydroxylation aromatique, mais une grande variété de métabolites hydroxylés et méthylés sont formés. Ils peuvent être détectés sous forme de métabolites libres et de glucuroconjugués et sulfoconjugués dans le sérum. La clairance métabolique de l'éthinylestradiol est d'environ 5 ml/min/kg. L’éthinylestradiol subit un cycle entéro-hépatique.

Elimination

L'éthinylestradiol n'est pas excrété de façon significative sous forme inchangée. Les métabolites sont éliminés dans les urines et la bile (ratio 4:6). La demi-vie d'excrétion des métabolites est d'environ 1 jour.

Etat d'équilibre

L'état d'équilibre est atteint pendant la seconde moitié du cycle de traitement et l'éthinylestradiol s'accumule dans le sérum selon un facteur d'environ 2 à 2,3. En raison de l’administration quotidienne et de la demi-vie variable au cours de la phase terminale de la clairance sérique, l’état d’équilibre est atteint en une semaine environ.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les profils de toxicité de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel sont bien connus. En raison des différences marquées entre l'Homme et les espèces animales utilisées, la valeur prédictive des résultats obtenus est limitée.

Chez l'animal de laboratoire, l'éthinylestradiol a montré un effet embryoléthal à des doses relativement faibles, des malformations de l'appareil urogénital et une féminisation des fœtus mâles ont été observées. Le lévonorgestrel s'est révélé embryoléthal au cours des expériences chez l'animal et, à fortes doses, un effet virilisant sur les fœtus femelles a été observé. Les études toxicologiques de la reproduction chez le rat, la souris et le lapin n'ont démontré aucun effet tératogène.

Les résultats précliniques d'études conventionnelles de toxicité à dose répétée, de génotoxicité et de carcinogénicité n'ont montré aucun risque particulier de l'éthinylestradiol ou du lévonorgestrel pour l'Homme (se référer également pour la sécurité d'emploi aux autres rubriques du Résumé des Caractéristiques du Produit).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Lactose monohydraté, amidon de maïs, gélatine, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Hypromellose (3 cps), macrogol 4000, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

21 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium ou PP/COC/PP/Aluminium) avec calendrier.

Boîtes de 21, 3 x 21, 6 x 21, 13 x 21 ou 100 x 21 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S.

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 491 133 6 1: 21 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium) avec calendrier.

· 34009 491 134 2 2: 3 x 21 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium) avec calendrier.

· 34009 577 481 2 8: 6 x 21 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium) avec calendrier.

· 34009 577 482 9 6: 13 x 21 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium) avec calendrier.

· 34009 577 483 5 7: 100 x 21 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium) avec calendrier.

· 34009 491 135 9 0: 21 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PP/COC/PP/Aluminium) avec calendrier.

· 34009 491 136 5 1: 3 x 21 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PP/COC/PP/Aluminium) avec calendrier.

· 34009 577 484 1 8: 6 x 21 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PP/COC/PP/Aluminium) avec calendrier.

· 34009 577 485 8 6: 13 x 21 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PP/COC/PP/Aluminium) avec calendrier.

· 34009 577 486 4 7: 100 x 21 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PP/COC/PP/Aluminium) avec calendrier.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.