Résumé des Caractéristiques du Produit

L´activité par flacon de IASOtoc est alors 200 MBq, ce qui correspond à une activité comprise entre 200 MBq et 930 MBq par flacon à l’heure de fin de synthèse.

Le gallium-68 se désintègre en zinc-68 avec une période de 68 min en émettant des rayonnements X d’énergies 9 à 10 keV, positoniques d’énergies moyennes 353 et 836 keV, suivis d'un rayonnement photonique d’annihilation de 511 keV, et gamma de 1 077 keV.

La TEP après injection de IASOtoc est indiquée comme examen de diagnostic en oncologie permettant une approche fonctionnelle des pathologies, organes ou tissus dans lesquels une augmentation de l’expression des récepteurs de la somatostatine est recherchée.

- Détection d‘une tumeur neuroendocrine primitive inconnue révélée par la présence démontrée d’une métastase d’une tumeur neuroendocrine ou par l‘augmentation de la concentration sérique d‘un marqueur spécifique.

- Caractérisation d’une masse bronchique comme tumeur neuroendocrine lorsque les autres modalités de diagnostic ne sont pas concluantes,

- Caractérisation, stadification initiale, détection en cas de récidive biologique et restadification des tumeurs neuroendocrines de l’intestin antérieur, y compris du thymus ou des bronches,

- Caractérisation, stadification initiale, détection en cas de récidive biologique et restadification des tumeurs neuroendocrines de l’intestin moyen, lorsque la 6-fluoro-(¹⁸F)-L-dihydroxyphenylalanine n’est pas disponible ou lorsque la TEP à la 6-fluoro-(¹⁸F)-L-dihydroxyphenylalanine n’est pas concluante,

- Complément de l'imagerie morphologique pour l'évaluation pré-thérapeutique d’un méningiome.

Les tumeurs n'exprimant pas de récepteurs de la somatostatine ne sont pas visualisées par IASOtoc.

L'activité recommandée chez un adulte pesant 70 kg est de 100 à 200 MBq (cette activité doit être adaptée selon la masse corporelle du patient, le type de caméra utilisée, TEP ou TEP-TDM et le mode d’acquisition des images). Cette activité doit être administrée par injection intraveineuse directe.

Une attention particulière à l'activité qui doit être administrée est nécessaire chez ces patients, car une augmentation de l’exposition aux radiations est possible.

Il existe peu de données cliniques concernant la tolérance et l'efficacité de ce produit chez le patient de moins de 18 ans.

L’utilisationchez l´enfant et l´adolescent doit être précédée d’une étude soigneuse des avantages et des risques. L’activité à administrer chez l’enfant ou l’adolescent peut se calculer selon les recommandations du groupe de travail sur la pédiatrie de l’Association Européenne de Médecine Nucléaire (EANM) en appliquant à l'activité recommandée chez l’adulte (pour le calcul) un facteur multiplicatif établi en fonction de la masse corporelle et reporté dans le tableau ci-dessous :

Activité administrée [MBq]= Activité recommandée chez l’adulte x Facteur Multiplicatif

Masse corporelle [kg]	Facteur multiplicatif	Masse corporelle [kg]	Facteur multiplicatif	Masse corporelle [kg]	Facteur multiplicatif
3	0,1	22	0,50	42	0,78
4	0,14	24	0,53	44	0,80
6	0,19	26	0,56	46	0,82
8	0,23	28	0,58	48	0,85
10	0,27	30	0,62	50	0,88
12	0,32	32	0,65	52-54	0,90
14	0,36	34	0,68	56-58	0,92
16	0,40	36	0,71	60-62	0,96
18	0,44	38	0,73	64-66	0,98
20	0,46	40	0,76	68	0,99

L’injection de IASOtoc doit être strictement intraveineuse afin d’éviter l’irradiation résultant d’une extravasation locale, ainsi que des artéfacts d’imagerie. Le site d’injection doit être choisi à distance des zones pathologiques à examiner prioritairement, à priori au niveau de l’avant-bras.

L’activité de IASOtoc doit être mesurée à l’aide d’un activimètre immédiatement avant injection.

L’acquisition des images commence entre 45 et 60 minutes après l’injection.

Si nécessaire, des examens TEP au gallium (⁶⁸Ga) édotréotide peuvent être répétés dans un délai court.

Pour tout patient, l’exposition aux radiations doit être justifiée par un bénéfice probable. L’activité administrée doit être aussi faible qu’il est raisonnablement possible afin d’obtenir l’information diagnostique recherchée.

L’efficacité diagnostique du gallium (⁶⁸Ga) édotréotide pour l’évaluation dosimétrique avant traitement par radiothérapie interne vectorisée ciblant les récepteurs de la somatostaine n’a pas été démontrée.

Une attention particulière doit être portée au rapport bénéfice/risque chez les patients insuffisants rénaux, car une augmentation de l’exposition aux radiations est possible.

Pour plus d'informations concernant l'utilisation chez l’enfant et l’adolescent, lire la rubrique 4.2.

Afin d’obtenir des images de la meilleure qualité possible et de réduire l’exposition de la vessie aux radiations, il faut encourager les patients à boire suffisamment et à vider leur vessie fréquemment avant et après l’examen TEP.

Les images TEP obtenues avec IASOtoc reflètent la densité des récepteurs de la somatostatine.

L’interprétation des images doit tenir compte de la biodistribution normale du radiopharmaceutique.

L’hypophyse, la thyroïde, le foie, la rate, les reins, les surrénales, et parfois la partie postérieure de la tête du pancréas présentent une fixation physiologique.

Certaines conditions pathologiques (telles que inflammation subaiguë, cancer du sein, lymphome) peuvent aussi montrer une fixation variable de IASOtoc.

Inversement, les tumeurs n'exprimant pas de récepteurs de la somatostatine ne sont pas visualisées avec IASOtoc.

En cas de syndrome de Cushing, une exposition prolongée à un hypercorticisme endogène peut diminuer l’expression des récepteurs à la somatostatine et influencer négativement les résultats de la TEP au ⁶⁸Ga-edotreotide. Ainsi, chez ces patients, une normalisation de l’hypercorticisme doit être suggérée avant d’effectuer la TEP au gallium (⁶⁸Ga) édotréotide.

Une augmentation de la fixation du gallium (⁶⁸Ga) édotréotide n’est pas spécifique d’une tumeur neuroendocrine gastro-entéro-pancréatique (TNE-GEP). En cas de résultats positifs il est nécessaire d’évaluer la possibilité qu’une autre pathologie, caractérisée par une expression localement élevée de récepteurs de la somatostatine, soit présente. Par exemple, une augmentation de la densité des récepteurs de la somatostatine peut se rencontrer dans les pathologies suivantes : inflammation sub-aiguë (aires de concentration des lympocytes), pathologie thyroïdienne (nodule thyroïdien autonome, thyroïdite d’Hashimoto), tumeur hypohysaire, cancer du poumon (carcinome à petites cellules), méningiome, cancer du sein, maladie lympho-proliférative (lymphomes hodgkiniens et non-hodgkiniens), et tumeurs dérivant de la crête neurale (paragangliome, cancer médullaire de la thyroïde, neuroblastome, phéochromocytome).

Chez les patients après splénectomie, une splénose doit également être considérée comme une source possible de résultats faux positifs de l’imagerie au gallium (⁶⁸Ga) édotréotide.

En cas de traitement par des analogues de la somatostatine : il est conseillé de pratiquer la TEP au gallium (⁶⁸Ga) édotréotide le jour, ou dans les jours, précédant l’administration de l’analogue de la somatostatine (lire la rubrique 4.5).

Il est recommandé d’éviter tout contact étroit entre le patient et les jeunes enfants ou les femmes enceintes pendant les 8 premières heures suivant l’injection.

Selon le moment où l’on conditionne la seringue d’injection du patient, la quantité de sodium contenue peut dans certains cas être supérieure à 1 mmol (23 mg). Ceci doit être pris en compte chez les patients qui observent un régime pauvre en sodium.

IASOtoc contient 7,4% d’éthanol, soit jusqu’à 0,6 g pour la dose maximale de 10 mL. La concentration d’alcool dans le sang qui en résulte chez un adulte de 70 kg peut atteindre 0,015 g/L (1,5 mg/100 mL). Pour l’administration de la dose maximale à un adulte, cela équivaut à 15 mL de bière ou 6 mL de vin. Cela doit être pris en compte chez les patients souffrant d’alcoolisme, chez les femmes allaitantes, les enfants et les patients à risque tels que ceux souffrant de pathologies hépatiques ou d’épilepsie.

Le volume maximum qui peut être administrée à un patient ne doit pas excéder 10 mL.

La somatostatine et ses analogues semblent ne pas être en compétition avec IASOtoc pour la fixation aux récepteurs de la somatostatine dans les cellules cibles.

Néanmoins, il est recommandé d’éviter tout traitement concomitant avec des analogues de la somatostatine à demi-vie longue les quelques jours précédant la TEP/TDM avec IASOtoc. Les analogues de la somatostatine à demi-vie courte peuvent être utilisés jusqu'à 24 heures avant la TEP/TDM avec IASOtoc.

Lorsqu'il est nécessaire d'administrer un produit radiopharmaceutique à une femme en âge de procréer, toute éventualité de grossesse doit être écartée. Toute femme n'ayant pas eu ses règles doit être considérée comme enceinte jusqu'à preuve du contraire. Dans le doute (retard de règles ou règles très irrégulières), d’autres techniques n'impliquant pas l'emploi de radiations ionisantes (s’il en existe) doivent être envisagées.

Les examens utilisant IASOtoc sont contre-indiqués pendant la grossesse car ils entrainent également l’irradiation du fœtus (lire la rubrique 4.3).

Avant d’administrer un produit radiopharmaceutique à une femme qui allaite, il faut envisager de retarder l’administration du radionucléide jusqu’à ce que la mère ait sevré le nourrisson. Si l’administration est jugée nécessaire, l’allaitement doit être suspendu pendant 8 heures et le lait produit pendant cette période doit être éliminé.

De plus, pour des raisons de radioprotection, il est conseillé d’éviter tout contact étroit entre la mère et les jeunes enfants pendant les 8 heures qui suivent l’injection.

L'exposition aux radiations ionisantes peut éventuellement induire des cancers ou développer des déficiences héréditaires. Comme la dose efficace est de 4,4 mSv chez l’homme et 5 mSv chez la femme en cas d’administration de 200 MBq, l’activité maximale de IASOtoc recommandée chez un patient de 70 kg, ces effets indésirables ne risquent de survenir qu’avec une très faible probabilité.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

Aux concentrations chimiques et aux activités recommandées pour les examens de diagnostic, la solution de gallium (⁶⁸Ga) édotréotide parait n'avoir aucune activité pharmacodynamique.

In vitro, le gallium (⁶⁸Ga) édotréotide se fixe avec une forte affinité principalement aux récepteurs SSTR2. L’édotréotide est un analogue de la somatostatine. La somatostatine est un neurotransmetteur du système nerveux central, et aussi une hormone qui se fixe sur les cellules d’origine neuroendocrine et inhibe la libération de l’hormone de croissance, l’insuline, le glucagon et la gastrine.

- Pour la caractérisation d’une masse bronchique comme tumeur neuroendocrine lorsque les autres modalités de diagnostic ne sont pas concluantes :
En regroupant les résultats des études publiées par Kumar et al. (2009), Jindal et al. (2011) et Venkitaraman et al. (2014), la sensibilité du gallium (⁶⁸Ga) édotrétide au niveau du patient pour la caractérisation d’une masse pulmonaire comme tumeur neuroendocrine bronchique typique était 100 % (43/43), et pour la caractérisation d’une masse pulmonaire comme tumeur neuroendocrine bronchique atypique était 44 % (5/9).

- Pour la caractérisation, stadification initiale, détection en cas de récidive biologique et restadification des tumeurs neuroendocrines originaires de l’intestin antérieur, y compris du thymus ou des bronches, et pour la caractérisation, stadification initiale, détection en cas de récidive biologique et restadification des tumeurs neuroendocrines originaires de l’intestin moyen, lorsque la 6-fluoro-(¹⁸F)-L-dihydroxyphenylalanine n’est pas disponible ou lorsque la TEP à la 6-fluoro-(¹⁸F)-L-dihydroxyphenylalanine n’est pas concluante :
En regroupant les résultats des études publiées par Venkitaraman et al. (2014), Nakamoto et al. (2014), Gabriel et al. (2007), Frilling et al. (2010) et Schreiter et al. (2014), la sensibilité du gallium (⁶⁸Ga) édotrétide au niveau du patient pour la caractérisation de la tumeur neuroendocrine primitive, en cas de métastase de la TNE prouvée ou d’augmentation de la concentration sérique d’un marqueur biologique pertinent, était 43 % (39/91).

En regroupant les résultats des études publiées par Hofman et al. (2001), Gabriel et al. (2007), Putzer et al. (2009), Putzer et al. (2010), Koukouraki et al. (2006), Kumar et al. (2011), Versari et al. (2010), Ruf et al. (2011), Beiderwellen et al. 2013, la sensibilité du gallium (⁶⁸Ga) édotrétide au niveau du patient pour la caractérisation, stadification initiale et restadification des TNE GEP primitives et métastatiques, était 93 % (200/215), et en regroupant les résultats des études publiées par Gabriel et al. (20007), Putzer et al. (2009), Versari et al. (2010) et Ruf et al. (2011), la spécificité du gallium (⁶⁸Ga) édotréotide pour la caractérisation, stadification initiale et restadification des TNE GEP primitives et métastatiques, était 81 % (29/36).

En regroupant les résultats des études publiées par Frilling et al. (2010), Gabriel et al. (2007), Froeling et al. (2012), Ruf et al. (2010), et Schraml et al. (2013), le résultat de l’imagerie fonctionnelle au gallium (⁶⁸Ga) édotréotide a eu un impact sur la prise en charge du patient pour 43 % des patients atteints d’une TNE (116/272).

- Comme complément de l'imagerie morphologique pour l'évaluation pré-thérapeutique d’un méningiome (sauf pour la radiothérapie interne vectorisée) :

En regroupant les résultats des études publiées par Henze et al. (2001), Henze et al. (2005), Milker-Zabel et al. (2006), Gehler et al. (2009), Nyuyki et al. (2010), Afshar-Oromieh et al. (2012), Graf et al. (2012), Graf et al. (2013), Boss et al. (2010), Afshar-Oromieh et al. (2015), le taux de détection au niveau du patient était 99 % (310/313).

Pour la radiothérapie des méningiomes, l’imagerie fonctionnelle au gallium (⁶⁸Ga) édotréotide a entraîné une modification du volume thérapeutique planifié chez 72 % des patients (112/155).

L’efficacité diagnostique du gallium (⁶⁸Ga) édotréotide pour l’évaluation dosimétrique avant un traitement par radiothérapie interne vectorisée ciblant les récepteurs de la somatostaine n’a pas été démontrée.

Le gallium (⁶⁸Ga) édotréotide est un analogue de la somatostatine avec une forte affinité pour les récepteurs de la somatostatine de type 2.

Après injection intraveineuse, le gallium (⁶⁸Ga) édotréotide est rapidement éliminé de la circulation selon une fonction bi-exponentielle avec deux demi-vies (2,0 ± 0,3 min et 48 ± 7 min).

Pour certains types de tumeurs, une expression importante des récepteurs de la somatostatine est typique, ce qui explique leur fixation du gallium (⁶⁸Ga) édotréotide.

Le gallium (⁶⁸Ga) édotréotide est physiologiquement fixé au niveau de la rate et des reins et dans une moindre mesure, au niveau du foie, de la thyroïde, des surrénales et de l’hypophyse.

Environ 16% de l’activité injectée de gallium (⁶⁸Ga) édotréotide sont excrétés dans les urines.

Aucun métabolite radioactif n’a été détecté dans le sérum dans les 4 heures suivant l’injection du gallium (⁶⁸Ga) édotréotide.

Les études à long terme de mutagénicité et de cancérogenèse n’ont pas été effectuées.

Aucune étude sur la fonction reproductrice n’a été effectuée chez l’animal.

Le stockage doit être effectué conformément aux réglementations nationales relatives aux produits radioactifs.

Un flacon de 25 mL contient 10 mL de solution, avec une activité de 200 MBq au jour et à l’heure de calibration, ce qui correspond à 200 à 930 MBq par flacon à l’heure de fin de synthèse.

Les produits radiopharmaceutiques ne doivent être réceptionnés, utilisés et administrés que par des personnes autorisées par les services compétents. Leur réception, leur stockage, leur utilisation, leur transfert et leur élimination sont soumis aux réglementations et aux autorisations appropriées des autorités compétentes.

Les produits radiopharmaceutiques doivent être préparés de manière à satisfaire à la fois aux normes de radioprotection et de qualité pharmaceutique. Les précautions appropriées d'asepsie doivent être prises afin de satisfaire aux exigences des Bonnes Pratiques de Fabrication pharmaceutique.

Ne pas utiliser le produit si l’intégrité de son conditionnement est compromise à quelque moment que ce soit de sa préparation.

L’administration de produits radiopharmaceutiques présente des risques pour l’entourage du patient en raison de l’irradiation externe ou de la contamination par les urines, les vomissements, etc. Par conséquent, il faut prendre les mesures de protection contre les radiations conformément aux réglementations nationales.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

La dosimétrie du médicament radiomarqué gallium (⁶⁸Ga) édotréotide a été effectuée par Hartmann et al. en utilisant le logiciel OLINDA/EXM 1.0. (Hartmann H et al., Radiation exposure of patients during ⁶⁸Ga-DOTATOC PET/CT examinations, Nuklearmedizin. 2009;48(5) :201-7).

La dose efficace résultant de l'administration d'une activité maximale de 200 MBq de Gallium (⁶⁸Ga) édotréotide pour un adulte de 70 kg est d’environ 4,4 mSv cher l’homme et 5 mSv chez la femme.

Pour cette activité, les doses de radiations délivrées aux organes critiques (paroi de la vessie, rate, reins) sont 12 mGy, 50 mGy et 42 mGy chez l’homme et 2,6 mGy, 42mGy et 50 mGy chez la femme respectivement.

Le prélèvement doit être effectué en respectant les conditions d’asepsie. Le flacon ne doit pas être utilisé avant désinfection du bouchon. La solution doit être prélevée à travers le bouchon à l’aide d’une seringue jetable stérile équipée d’une protection appropriée et d’une aiguille stérile jetable, ou à l’aide d’un système de dispensation automatisé autorisé.

Si l'intégrité de ce flacon est compromise, le produit ne doit pas être utilisé.

La solution doit être inspectée visuellement avant utilisation et seule une solution transparente sans particules visibles doit être utilisée.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM) : http://www.ansm.sante.fr.

Les produits radiopharmaceutiques ne doivent être utilisés que par des personnes qualifiées. Ils ne peuvent être délivrés qu’à des praticiens ayant obtenu l’autorisation spéciale prévue à l’article R1333‑24 du Code de la Santé Publique.

Organe cible	Dose absorbée par unité d’activité injectée (mGy/MBq)
	Homme	Femme
Surrénales	0,073	0,084
Paroi de la vessie	0,06	0,013
Surfaces osseuses	0,015	0,02
Cerveau	0,0072	0,0095
Sein	0,0076	0,0098
Vésicules biliaires	0,014	0,017
Tube digestif
Estomac	0,011	0,014
Intestin grêle	0,01	0,013
Paroi du côlon ascendant	0,012	0,013
Paroi du côlon descendant	0,0094	0,013
Cœur	0,0099	0,013
Reins	0,21	0,25
Foie	0,068	0,082
Poumons	0,0092	0,012
Muscle	0,0087	0,011
Ovaires		0,012
Pancréas	0,015	0,018
Moelle osseuse rouge	0,012	0,014
Peau	0,0073	0,0094
Rate	0,25	0,21
Testicules	0,008
Thymus	0,0083	0,0099
Thyroïde	0,0079	0,084
Utérus		0,015
Autres tissus	0,012	0,084
Dose efficace par unité d’activité administrée (mSv/MBq)	0,022	0,025