Résumé des Caractéristiques du Produit

Nafate de céfamandole sodique^* .................................................................................... 879,50 mg

Quantité correspondant à céfamandole base ................................................................... 750,00 mg

Elles sont limitées au traitement des infections dues aux germes sensibles au céfamandole, à l'exclusion des méningites.

· chirurgie urologique (résection trans-uréthrale de prostate, ponction et biopsie prostatiques, résection endoscopique de tumeur de vessie, traitements endoscopiques de la lithiase urinaire),

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

· Traitement curatif: la posologie usuelle est de 3 g/jour, répartis sur les 24 heures en 3 ou 4 injections (une toutes les 8 ou 6 heures).

· Prophylaxie des infections post-opératoires en chirurgie: l'antibioprophylaxie doit être de courte durée, le plus souvent limitée à la période per-opératoire, 24 heures parfois, mais jamais plus de 48 heures.

o puis réinjection de 750 mg IV toutes les 2 heures jusqu'à la fin de l'intervention.

Dans la chirurgie cardiaque et orthopédique, des réinjections de 750 mg toutes les 6-8 heures peuvent être effectuées pendant 24 heures, sans dépasser 48 heures.

Dans la chirurgie cardiaque avec circulation extra-corporelle (CEC), une injection supplémentaire de 1,5 g doit être effectuée après branchement de la CEC.

Pour les résections trans-uréthrales de prostate et les biopsies de prostate, une seule dose suffit.

En moyenne 50 mg/kg par 24 heures répartis en doses égales administrées toutes les 4 à 8 heures.

En cas d'insuffisance rénale, la posologie est adaptée en fonction de la créatininémie ou de la clairance de la créatinine. Après administration d'une dose initiale de 750 mg à 1500 mg, les doses d'entretien seront adaptées selon le schéma suivant:

CEFAMANDOLE PANPHARMA peut être administré par injection intraveineuse ou injection intramusculaire profonde.

Dissoudre le contenu du flacon de 750 mg dans 3 ml de l'un des solvants suivants:

· Injection directe lente: dissoudre le contenu du flacon de 750 mg dans 10 ml d'eau pour préparations injectables, de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % ou de solution injectable de glucose à 5 % et injecter lentement, en trois à cinq minutes, soit directement dans la veine, soit dans la tubulure d'une perfusion, si le malade reçoit déjà des liquides par cette voie;

· Perfusion: continue ou discontinue. Après mise en solution (10 ml d'eau pour préparations injectables pour un flacon de 750 mg), ajouter la solution au volume à perfuser.

Le céfamandole est compatible avec les liquides suivants pour injection intraveineuse:

· mélange de solution injectable de glucose à 5 % et de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 %,

· mélange de solution injectable de glucose à 5 % et de solution injectable de chlorure de sodium à 0,45 %,

· mélange de solution injectable de glucose à 5 % et de solution injectable de chlorure de sodium à 0,2 %,

Ce médicament, est déconseillé avec la prise simultanée de boissons alcoolisées (voir rubrique 4.5).

En outre, les patients présentant des troubles d'absorption ou soumis à une alimentation parentérale peuvent présenter un déséquilibre de la flore intestinale ayant pour conséquence une réduction de la synthèse de la vitamine K.

L'allergie aux pénicillines étant croisée avec celle aux céphalosporines dans 5 à 10 % des cas, l'utilisation des céphalosporines doit être extrêmement prudente chez les patients pénicillino-sensibles; une surveillance médicale stricte est nécessaire dès la première administration.

L'emploi des céphalosporines est à proscrire formellement chez les sujets ayant des antécédents d'allergie de type immédiat aux céphalosporines. En cas de doute, la présence du médecin auprès du patient est indispensable à la première administration afin de traiter tout accident anaphylactique éventuel.

Les réactions d'hypersensibilité (anaphylaxie) observées avec ces deux types de substances peuvent être graves et parfois fatales.

Des cas de colite pseudo-membraneuse ont été rapportés. Ce diagnostic doit être évoqué chez des patients ayant une diarrhée persistante pendant ou après un traitement antibiotique. Les diarrhées sont réversibles à l'arrêt du traitement mais les formes sévères imposent un traitement spécifique.

Un effet antabuse caractérisé par des nausées, vomissements, phénomènes vasomoteurs avec hypotension et vasodilatation périphérique peut survenir en cas d'ingestion d'alcool (cf. Précautions d'emploi).

En cas d'insuffisance rénale, adapter la posologie en fonction de la clairance à la créatinine ou de la créatininémie (voir rubrique 4.2).

Il est prudent de surveiller la fonction rénale en cours de traitement en cas d'association du céfamandole à des antibiotiques potentiellement néphrotoxiques (aminosides en particulier) ou des diurétiques type furosémide ou acide étacrynique.

Le taux de prothrombine sera surveillé particulièrement chez les patients à risque (insuffisance rénale, posologies élevées, troubles d'absorption, nutrition parentérale).

L'administration de vitamine K à titre préventif peut être envisagée chez de tels patients.

L'ingestion d'alcool ou l'administration de médicaments en contenant est à éviter pendant le traitement par céfamandole et les quelques jours suivant l'arrêt de celui-ci (voir rubrique 4.8).

Ce médicament contient du sodium. Ce médicament contient 2,51 mmol (ou 57,75 mg) de sodium par flacon. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

· Une positivation du test de Coombs a été obtenue en cours de traitement par des céphalosporines. Ceci pourrait également survenir chez les sujets traités par le céfamandole.

· Il peut se produire une réaction faussement positive lors de la recherche du glucose dans les urines avec des substances réductrices, mais non lorsqu'on utilise des méthodes spécifiques à la glucose oxydase.

Contrôle plus fréquent de l'INR. Si nécessaire, adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par la céphalosporine et après son arrêt.

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées: il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

Chez la femme enceinte, l'innocuité du céfamandole n'a pas été établie; cependant, les études effectuées sur plusieurs espèces animales n'ont pas montré d'action tératogène ou fœtotoxique.

Le céfamandole passant dans le lait maternel, éviter la prescription de ce médicament pendant l'allaitement.

Le tableau ci-dessous comprend tous les effets indésirables, listés par classe de système d’organe, et terme préféré du dictionnaire MedDRA ainsi que par fréquence en fonction des catégories ci-dessous :

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans l’ordre décroissant de gravité.

Système classe organes	Effets indésirables
Affections hématologiques et du système lymphatique	Thrombopénies Eosinophilie, leucopénie, neutropénie transitoires, abaissement du taux de prothrombine réversible sous traitement par vitamine K
Affections du système immunitaire	Réactions anaphylactiques éruptions maculo-papuleuses, urticaire, prurit, fièvre
Affections gastro-intestinales	Nausées, colite pseudomembraneuse Diarrhée, vomissements
Affections hépatobiliaires	Elévation transitoire des transaminases (ASAT, ALAT), de LDH et des phosphatases alcalines
Affections du rein et des voies urinaires	Elévation de la créatinémie*
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Thrombophlébites (exceptionnelles après injection intraveineuse) Douleurs, gêne, induration (après injection intramusculaire)

*a été observée avec des antibiotiques du même groupe, surtout en cas de traitement associé avec les aminosides et les diurétiques puissants.

En cas d'ingestion d'alcool, des phénomènes vasomoteurs peuvent survenir même après l'arrêt du traitement.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

L'administration de fortes posologies de bêta-lactamines, en particulier chez l'insuffisant rénal, peut entraîner des encéphalopathies métaboliques (troubles de la conscience, mouvements anormaux, crises convulsives).

Le surdosage accidentel impose l'arrêt du médicament et un traitement anti-convulsivant en cas de survenue de crises convulsives.

Le céfamandole est un antibiotique de la famille des bêta-lactamines, classé parmi les céphalosporines, dites de deuxième génération.

Le céfamandole exerce une action bactéricide in vitro en inhibant la synthèse de la paroi cellulaire.

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

Catégories	Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes)
ESPÈCES SENSIBLES
Aérobies à Gram positif
Staphylococcus méti-S
Streptococcus
Streptococcus pneumoniae	?
Aérobies à Gram négatif
Branhamella catarrhalis	?
Citrobacter freundii	?
Citrobacter koseri	?
Enterobacter aerogenes	?
Enterobacter cloacae	?
Escherichia coli	?
Haemophilus influenzae	?
Klebsiella oxytoca	?
Klebsiella pneumoniae	?
Morganella morganii	?
Neisseria gonorrhoeae	?
Proteus mirabilis	?
Providencia	?
Anaérobies
Clostridium
Clostridium perfringens
Eubacterium
Fusobacterium
Peptostreptococcus
Prevotella	30 - 70 %
Propionibacterium acnes
Autres
Actinomyces		?
ESPÈCES RÉSISTANTES
Aérobies à Gram positif
Entérocoques
Listeria monocytogenes
Staphylococcus méti-R *
Aérobies à Gram négatif
Acinetobacter
Autres bacilles à Gram négatif non fermentaires
Bordetella
Campylobacter
Legionella
Proteus vulgaris
Pseudomonas
Serratia
Vibrio
Yersinia enterocolitica
Anaérobies
Bacteroides fragilis
Autres
Chlamydia
Mycobactéries
Mycoplasma

* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

o Chez l'adulte, après administration d'une dose unique de 500 mg, le pic sérique moyen est de 13 mcg/ml. Après injection d'une dose unique de 1 g, le pic sérique moyen est de 25 mcg/ml.

o Chez l'enfant, après une dose unique de 16,5 mg/kg, le pic sérique moyen est de 15,3 mcg/ml.

o Chez l'adulte, après administration d'une dose unique de 750 mg, le pic sérique moyen est de 22,8 mcg/ml et après une dose unique de 1,5 g, il est de 158,6 mcg/ml. Des taux sériques mesurables sont présents 4 heures après une dose de 500 mg et de 1 g, 6 heures après une dose de 2 g et 8 heures après une dose de 3 à 5 g.

o Chez l'enfant, après une dose unique de 16,5 mg/kg, le pic sérique moyen est de 26,2 mcg/ml.

o Chez le nourrisson de moins de trois mois, après administration d'une dose unique de 37 mg/kg, le pic sérique moyen obtenu 1 heure après l'injection est de 22,3 mcg/ml.

o Après administration de doses multiples administrées par voie intramusculaire chez 8 malades, aucune accumulation n'est apparue.

o Après administration intraveineuse de perfusions de 2 g toutes les 6 heures faites chez 7 malades, on n'a remarqué qu'un léger accroissement du pic sérique à la 15ème minute (165,7 mcg/ml le 1er jour et 195,1 mcg/ml le 7ème jour).

o Chez l'adulte et l'enfant de plus de 3 mois, la demi-vie d'élimination est sensiblement la même.
Après administration de 1 g par voie intramusculaire, elle est de 1,1 h.
Après administration intraveineuse de la même dose, elle est de 0,90 h après la première dose et de 0,82 h après la 16ème dose.

o Chez le nouveau-né et le nourrisson de moins de 3 mois, la demi-vie moyenne a été de 1,1 h et de 1,2 h après injection intramusculaire respectivement de 17 mg/kg et de 33 mg/kg. La demi-vie a été de 1 heure et de 0,90 h après injection intraveineuse d'une dose de 17 mg/kg et de 33 mg/kg.

Des taux thérapeutiques de céfamandole sont atteints dans les tissus suivants, à l'exception du liquide céphalorachidien:

o os: 5 à 20 µg/g, 30 à 90 minutes après injection de 1 à 2 g à l'induction anesthésique.

o tissu cardiaque: 15 à 30 µg/g, au moment du branchement de la circulation extracorporelle, après injection d'une dose de 1 à 2 g à l'induction anesthésique.

o caillot, de fibrine: 6 à 36 µg/g, 30 à 60 minutes après administration de 25 mg/kg.

o tissu sous-cutané: 10 à 30 µg/g, 1 heure après administration I.V. de 2 g.

o muscle: 8 à 21µg/g, 20 à 40 minutes après administration I.V. de 25 mg/kg.

o tissu adipeux: 6 à 15 µg/g, 30 minutes après administration I.V. de 20 mg/kg.

o liquide interstitiel: 17 à 27 µg/g, 30 minutes après administration I.V. de 1 g.

o prostate: 54 à 268 µg/g, 10 à 20 minutes après administration I.V. en bolus de 2,5 g.

o sphère gynécologique: en moyenne 50% des concentrations plasmatiques correspondantes après administration I.V de 15 mg/kg.

o parenchyme pulmonaire: 4 à 79 µg/g, une heure après administration I.V. de 2g.

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de 56 à 78 pour cent selon la méthode utilisée et selon les auteurs.

Le céfamandole est excrété presque exclusivement par le rein. L'excrétion se fait par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire. 65 à 85 pour cent du céfamandole injecté sont retrouvés dans les urines des 8 premières heures.

Après injection intramusculaire de 500 mg et de 1 g, les concentrations urinaires moyennes atteignent 254 mcg/ml et 1357 mcg/ml. Après injection de 750 mg et de 1,5 g par voie intraveineuse, les concentrations urinaires dépassent respectivement 620 mcg/ml et 1311 mcg/ml.

La clairance rénale étudiée après administration de 2 g en I.V, toutes les 6 h jusqu'à un total de 16 doses est, pour tous les sujets étudiés, proche de 100 ml/min/1,73 m² pour les concentrations sériques les plus élevées (48 à 128 mcg/ml à 0-2 h) mais varie davantage pour les concentrations plus faibles (inférieure ou égale à 5 mcg/ml à 2-6 h) allant de 220 à 630 ml/min./l,73 m².

Le probénécide ralentit l'excrétion tubulaire et double le niveau du pic sérique et de la durée de la concentration sérique mesurable.

En raison de la teneur en carbonate de sodium, le céfamandole est incompatible avec les ions Ca⁺⁺ et Mg⁺⁺.

Un précipité peut résulter de l'incompatibilité physique avec des produits pour administration parentérale. Cependant, sans qu'il y ait incompatibilité physique visible, l'activité d'un ou deux produits peut être réduite, voire détruite. Des incompatibilités peuvent également se produire en cas de modification de la composition du liquide pour préparations injectables. Toute solution présentant un précipité ou une coloration inhabituelle doit être rejetée.

Une incompatibilité existe avec les aminosides (gentamicine ou tobramycine), le gluconate de calcium ou le glucoheptonate de calcium qui devront être injectés, éventuellement, séparément.

Enfin, on peut, si l'on souhaite utiliser la voie IM, mélanger le céfamandole à la lidocaïne, mais une incompatibilité existe entre les deux produits si l'on dépasse 7,5 ml de lidocaïne pour 750 mg de céfamandole.

Après ouverture/reconstitution/dilution: le produit doit être utilisé immédiatement.

Dissoudre le contenu du flacon de 750 mg dans 3 ml de l'un des solvants suivants:

· Perfusion: continue ou discontinue. Après mise en solution (10 ml d'eau pour préparations injectables pour un flacon de 750 mg), ajouter la solution au volume à perfuser (voir rubrique 4.2).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Créatinine sérique		Clairance de la créatinine ml/min/1,73 m²	Doses maximales
mg/l	mmol/l	Clairance de la créatinine ml/min/1,73 m²	Doses maximales
14-16	0,12 -0,14	80 à 50	1,5 g toutes les 4 h
16-28	0,14-0,25	50 à 25	1,5 g toutes les 6 h
28 - 53	0,25 - 0,47	25 à 10	750 mg toutes les 6 h ou 1,5 g toutes les 8 h
53 - 100	0,47 - 0,88	10 à 2	750 mg toutes les 8 h
> 100	> 0,88	< 2	750 mg toutes les 12 h

Très fréquent	³1/10
fréquent	³1/100, <1/10
peu fréquent	³1/1 000, <1/100
Rare	³1/10 000, <1/1 000
Très rare	<1/10 000
fréquence indéterminée	ne peut être estimée sur la base des données disponibles