Résumé des Caractéristiques du Produit

17 β estradiol (exprimé en estradiol anhydre).......................................................................... 60 mg

Une mesure de la réglette graduée correspond à 2,5 g de gel soit 1,5 mg d'estradiol.

Prévention de l'ostéoporose post-ménopausique chez les femmes ayant un risque accru de fracture ostéoporotique et présentant une intolérance ou une contre-indication aux autres traitements indiqués dans la prévention de l'ostéoporose.

L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée (voir rubrique 4.4).

La posologie moyenne est de 1 mesure de la réglette par jour, 24 à 28 jours par mois.

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la plus courte durée possible (voir rubrique 4.4).

La posologie sera éventuellement réadaptée après 2 ou 3 cycles de traitement, en fonction de la symptomatologie clinique, à savoir :

· diminution de la dose en cas de manifestations d'hyperestrogénie, telles que tension mammaire, gonflement abdominopelvien, anxiété, nervosité, agressivité;

S'il s'agit d'une prescription chez une femme ne prenant pas de THS ou d'un relais d'un THS combiné continu, le traitement peut être commencé n'importe quel jour.

Par contre, si le traitement préalable est un THS séquentiel, le cycle de traitement en cours doit être terminé avant de commencer un traitement par OESTROGEL 0,06 POUR CENT.

Chez les femmes non hystérectomisées, un progestatif doit être ajouté chaque mois, durant au moins les 12 derniers jours du traitement estrogénique, pour s'opposer au développement d'une hyperplasie endométriale induite par l'estrogène.

Chez les femmes hystérectomisées, il n'est pas recommandé d'associer un progestatif sauf en cas d'antécédent d'endométriose.

Une hémorragie de privation peut apparaître après chaque période d'interruption de traitement. L'application du gel sera faite par la patiente elle -même sur une peau propre, de préférence après la toilette, le matin ou le soir, sur l'abdomen, les cuisses, les bras, la région lombaire,... à l'exception des seins. Le gel ne doit pas être appliqué sur les muqueuses. Le massage est inutile mais il est conseillé de laisser sécher environ 2 minutes avant de mettre un vêtement. Le gel ne tache pas.

En cas d'oubli d'une application, le traitement doit être repris à la posologie prescrite (ne pas doubler la dose pour compenser la dose oubliée).

· Tumeurs malignes oestrogéno-dépendantes connues ou suspectées (par ex. cancer de l’endomètre) ;

· Antécédents ou présence de thromboembolie veineuse (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) ;

· Troubles thrombophiliques connues (par ex. déficit en protéine C, protéine S ou antithrombine, voir rubrique 4.4) ;

· Maladie thromboembolique artérielle active ou récente (par ex. angor, infarctus du myocarde) ;

· Affection hépatique aiguë, ou antécédent d’affection hépatique, tant que les tests de la fonction hépatique ne se sont pas normalisés ;

· Hypersensibilité connue à la substance active ou à l’un des excipients ;

Les preuves relatives aux risques associés au THS dans le traitement de la ménopause précoce sont limitées. Cependant, étant donné le faible degré de risque absolu chez les femmes plus jeunes, le rapport bénéfices/risques chez ces femmes peut être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Avant d’instaurer ou de réinstaurer un THS, il faut effectuer une anamnèse médicale personnelle et familiale complète. L’examen physique (y compris un examen gynécologique et un examen des seins) doit être orienté en fonction de l’anamnèse et des contre-indications et précautions d’emploi. Durant le traitement, des contrôles réguliers sont recommandés, leur fréquence et leur nature étant adaptées à chaque femme. Il faut informer les femmes au sujet des modifications au niveau des seins, qui doivent être signalées au médecin ou à l’infirmière (voir « Cancer du sein » ci-dessous). Les examens complémentaires, y compris des examens d’imagerie appropriés, comme des mammographies, doivent être effectués conformément aux pratiques de dépistage en vigueur, modifiées en fonction des nécessités cliniques de chaque patiente individuelle.

Si l’une des affections suivantes est présente, s’est produite précédemment et/ou s’est aggravée pendant la grossesse ou un traitement hormonal antérieur, la patiente doit être suivie étroitement.

Il faut garder à l’esprit que ces affections peuvent récidiver ou s’aggraver durant un traitement par OESTROGEL 0,06 POUR CENT, gel pour application cutanée en tube, en particulier :

· Facteurs de risque pour des tumeurs oestrogéno-dépendantes, par ex. antécédent de cancer du sein chez une proche de premier degré

Le traitement doit être arrêté en cas de découverte d’une contre-indication ainsi que dans les cas suivants :

Chez les femmes non hystérectomisées, le risque d’hyperplasie et de carcinome de l’endomètre est accru lorsque des œstrogènes sont administrés seuls pendant des périodes prolongées. L’augmentation rapportée du risque de cancer de l’endomètre chez des femmes traitées par œstrogènes seuls varie de 2 à 12 fois par rapport aux non-utilisatrices, en fonction de la durée du traitement et de la dose d’œstrogènes (voir rubrique 4.8). Après l’arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant 10 ans au moins.

L’ajout d’un progestatif cyclique pendant au moins 12 jours par mois/cycle de 28 jours ou un traitement oestro-progestatif combiné continu chez les femmes non hystérectomisées prévient le risque supplémentaire associé au THS à base d’œstrogènes seuls.

Pour des doses d’estradiol >2 mg par voie orale, d’œstrogènes équins conjugués >0,625 mg et de patches >50 µg/jour, la sécurité endométriale de la progestérone associée n’a pas été démontrée.

Des saignements intercurrents et du spotting peuvent survenir au cours des premiers mois du traitement. Si ces symptômes persistent au bout d’un certain temps ou se poursuivent après l’interruption du traitement, il faut en rechercher la cause, ce qui peut nécessiter une biopsie de l’endomètre afin d’exclure toute affection endométriale maligne.

Une stimulation oestrogénique non compensée peut entraîner une transformation prémaligne ou maligne dans les foyers d’endométriose résiduels. Dès lors, l’ajout de progestatifs au traitement de substitution oestrogénique peut être envisagé chez les femmes hystérectomisées suite à une endométriose, s’il est établi qu’elles présentent de l’endométriose résiduelle.

Les données globales suggèrent un risque accru de cancer du sein chez les femmes prenant un traitement oestro-progestatif combiné, et éventuellement aussi un THS à base d’oestrogènes seuls, dépendant de la durée d’utilisation du THS.

L’étude randomisée contre placebo WHI (Women’s Health Initiative) ainsi que des études épidémiologiques indiquent invariablement un risque accru de cancer du sein chez les femmes prenant un THS oestro-progestatif combiné, lequel devient apparent après 3 ans environ (voir rubrique 4.8).

L’étude WHI n’a pas trouvé d’augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes hystérectomisées utilisant un THS oestrogénique seul. Des études observationnelles ont le plus souvent rapporté une faible augmentation du risque de cancer du sein, qui est considérablement plus faible que le risque observé chez les utilisatrices d’associations oestro-progestatives (voir rubrique 4.8).

Le risque accru devient apparent au bout de quelques années d’utilisation, mais retourne à sa valeur initiale quelques années (au maximum cinq ans) après l’arrêt du traitement.

Le THS, notamment le traitement oestro-progestatif combiné, augmente la densité des images mammographiques, ce qui peut nuire à la détection radiologique d’un cancer du sein.

Le cancer des ovaires est plus rare que le cancer du sein. Les données épidémiologiques provenant d'une importante méta-analyse suggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THS par estrogènes seuls ou par une combinaison d'estrogènes et de progestatifs, qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de l'utilisation du produit et diminue progressivement après l'arrêt du traitement.

Des études y compris l’étude WHI ont montré que l’utilisation à long terme de THS combiné peut conduire à un risque similaire, voire légèrement plus faible (voir rubrique 4.8).

· Le THS est associé à une augmentation de 1,3 - 3 fois du risque de développer une thromboembolie veineuse (TEV), à savoir une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La survenue d’un tel événement est plus probable au cours de la première année du THS que plus tard (voir rubrique 4.8).

· Les patientes présentant des états thrombophiliques connus ont un risque accru de TEV, et le THS peut augmenter ce risque. Dès lors, le THS est contre-indiqué chez ces patientes (voir rubrique 4.3).

· Les facteurs de risque généralement reconnus pour les TEV incluent l’utilisation d’œstrogènes, l’âge avancé, une chirurgie majeure, une immobilisation prolongée, l’obésité (IMC > 30 kg/m²), la grossesse/le post-partum, un lupus érythémateux disséminé (LED) et un cancer. Il n’y a pas de consensus quant au rôle potentiel des varices en cas de TEV.

Comme chez tous les patients venant d’être opérés, il faut envisager des mesures prophylactiques pour prévenir une TEV après la chirurgie. Si une chirurgie élective impose une immobilisation prolongée, l’arrêt temporaire du THS, est recommandé 4 à 6 semaines avant l’opération. Ne pas reprendre le traitement tant que la patiente n’est pas complétement mobile.

· Chez les femmes n’ayant pas d’antécédent personnel de TEV, mais ayant un parent au premier degré qui présente un antécédent de thrombose dans le jeune âge, un dépistage peut être proposé après une information soigneuse concernant ses limites (seules certaines anomalies thrombophiliques sont identifiées par le dépistage).

Si on identifie une anomalie thrombophilique associée à une thrombose chez des membres de la famille ou si l’anomalie est grave (par ex. déficit en antithrombine, protéine S ou protéine C ou une association de ces anomalies), le THS est contre-indiqué.

· Chez les femmes recevant déjà un traitement anticoagulant chronique, il faut envisager soigneusement les risques et les bénéfices de l’utilisation d’un THS.

· Si une TEV se développe après l’initiation du traitement, le médicament sera arrêté. Les patientes doivent être informées de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin si elles remarquent des symptômes thrombo-emboliques potentiels (par ex. gonflement douloureux d’une jambe, douleur soudaine dans la poitrine, dyspnée).

Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence de protection contre l’infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladie coronarienne préexistante traitées par une association d’estro-progestatifs ou par des estrogènes seuls.

Les études randomisées contrôlées n’ont pas mis en évidence d’augmentation du risque de maladie coronarienne chez les femmes hystérectomisées utilisant les estrogènes seuls.

Le risque relatif de maladie coronarienne est légèrement augmenté lors d’un traitement par une association estro-progestative. Puisque le risque absolu de base de maladie coronarienne dépend fortement de l’âge, le nombre de cas supplémentaire de maladie coronarienne due à l’association estro-progestative est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais augmente avec l’âge.

Les oestro-progestatifs combinés et un traitement oestrogénique seul sont associés à une augmentation du risque d’AVC ischémiques allant jusqu’à 1,5 fois. Le risque relatif ne change pas avec l’âge ni avec le délai écoulé depuis la ménopause. Cependant, étant donné que le risque basal d’AVC dépend fortement de l’âge, le risque global d’AVC chez les femmes utilisant un THS augmentera avec l’âge (voir rubrique 4.8).

Les œstrogènes peuvent provoquer une rétention d’eau. Dès lors, les patientes présentant une dysfonction cardiaque ou rénale doivent être surveillées attentivement.

Les femmes présentant une hypertriglycéridémie préexistante doivent être suivies étroitement durant une substitution oestrogénique ou un traitement hormonal de substitution, étant donné que de rares cas d’importantes augmentations des triglycérides plasmatiques, entraînant une pancréatite, ont été rapportés durant un traitement par oestrogènes dans cette situation.

Les oestrogènes augmentent les taux de thyroglobuline (TBG), ce qui entraîne une augmentation de la quantité totale d’hormones thyroïdiennes circulantes, mesurée par l’iode lié aux protéines (PBI), les taux de T4 (sur colonne ou par dosage radio-immunologique) ou de T3 (par dosage radio-immunologique). La T3 resin uptake (fixation de la T3 sur une résine) est diminuée, ce qui reflète l’élévation de la TBG. Les taux de T4 et de T3 libres ne sont pas modifiés. D’autres protéines de liaison peuvent être élevées dans le sérum, notamment la transcortine (CBG), la protéine porteuse des stéroïdes sexuels (SHBG), ce qui entraîne respectivement une élévation des corticostéroïdes circulants et des stéroïdes sexuels. Les concentrations d’hormones libres ou biologiquement actives sont inchangées. D’autres protéines plasmatiques peuvent être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-I-antitrypsine, céruloplasmine).

L’utilisation d’un THS n’améliore pas la fonction cognitive. Certaines données indiquent un risque accru de démence probable chez les femmes qui commencent à utiliser un THS combiné continu ou oestrogénique seul après l’âge de 65 ans.

Le ritonavir et le nelfinavir, également connus comme étant des inhibiteurs puissants, exercent par contre des propriétés inductrices lorsqu’ils sont utilisés de façon concomitante avec des hormones stéroïdiennes.

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent induire le métabolisme des oestrogènes.

L'administration transcutanée évite l'effet de premier passage hépatique, par conséquent le métabolisme des estrogènes administrés par cette voie peut être moins affecté par les inducteurs enzymatiques que par voie orale.

Une surveillance et une adaptation éventuelle de la posologie du THS sont recommandées pendant le traitement par inducteur enzymatique et après son arrêt.

Si une grossesse survient chez une femme traitée par OESTROGEL 0,06 POUR CENT, le traitement doit être arrêté immédiatement.

Les résultats de la plupart des études épidémiologiques effectuées à ce jour associées à une exposition fœtale involontaire aux œstrogènes n’indiquent pas d’effets tératogènes ou foetotoxiques.

Les effets indésirables observés pendant un traitement hormonal substitutif de la ménopause sont rapportés ci-dessous :

Classes de systèmes d’organes	Effets indésirables fréquents, > 1/100, < 1/10	Effets indésirables peu fréquents, > 1/1000, < 1/100	Effets indésirables rares >1/10,000, <1/1000
Troubles du métabolisme et de la nutrition			Intolérance au glucose
Affections psychiatriques		Dépression Troubles de l'humeur	Modification de la libido
Affections du système nerveux central	Céphalée	Sensation vertigineuse Migraine	Aggravation d'une épilepsie
Affections vasculaires		Maladie thromboembolique veineuse	Hypertension artérielle
Affections gastro-intestinales	Nausée Douleur abdominale	Flatulence Vomissement
Affections hépatobiliaires			Anomalie des tests de la fonction hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Prurit	Décoloration de la peau Acné
Affections des organes de reproduction et du sein	Tension/douleur mammaire Hypertrophie mammaire Dysménorrhée Ménorragie Métrorragie Leucorrhée Hyperplasie endométriale (voir rubrique 4.4)	Tumeur bénigne du sein Augmentation de taille d'un léiomyome utérin Vaginite/candidose vaginale	Galactorrhée
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Modification du poids (augmentation ou diminution) Rétention hydrique avec œdème périphérique	Asthénie	Réaction anaphylactique (chez des femmes ayant des antécédents de réaction allergique)

Une augmentation jusqu’à 2 fois du risque de cancer du sein a été rapportée chez des femmes ayant pris une association estro-progestative pendant plus de 5 ans.

· L’augmentation du risque est nettement plus faible chez les utilisatrices d’estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d’associations estro-progestatives.

· Les résultats du plus grand essai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sont présentés ci-après.

Etude « Million Women Study » - Estimation du risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement

Etudes US WHI - Risque additionnel de cancer du sein après 5 ans d’utilisation

*Etude WHI chez des femmes hystérectomisées, qui n’a pas montré d’augmentation du risque de cancer du sein.

‡ Lorsque l’analyse a été limitée aux femmes n’ayant pas utilisé de THS avant l’étude, on n’a pas noté d’augmentation apparente du risque au cours des 5 premières années de traitement : après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non-utilisatrices.

Le risque de cancer de l’endomètre est d’environ 5 pour 1000 femmes non hystérectomisées n’utilisant pas de THS.

Chez les femmes non hystérectomisées, l’utilisation d’un THS oestrogénique seul n’est pas recommandée, car elle augmente le risque de cancer de l’endomètre (voir rubrique 4.4).

En fonction de la durée de l’utilisation des oestrogènes seuls et de la dose d’œstrogènes, l’augmentation du risque de cancer de l’endomètre dans les études épidémiologiques variait de 5 à 55 cas supplémentaires pour 1000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

L’ajout d’un progestatif au traitement oestrogénique seul pendant au moins 12 jours par cycle peut prévenir ce risque accru. Dans l’étude Million Women Study, l’utilisation pendant cinq ans d’un THS combiné (séquentiel ou continu) n’a pas augmenté le risque de cancer de l’endomètre (RR de 1,0 (0,8-1,2)).

L’utilisation d’un THS par estrogènes seuls ou par une combinaison d’estrogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien diagnostiqué (voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a signalé un risque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS par rapport aux femmes n'en ayant jamais pris (RR 1,43, IC 95 % 1,31-1,56). Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ans entraîne l'apparition d'un cas supplémentaire pour 2 000 utilisatrices. Chez les femmes âgées entre 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer ovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2 000 sur une période de cinq ans.

Le THS est associé à une augmentation de 1,3 - 3 fois du risque relatif de développer une thrombo-embolie veineuse (TEV), à savoir une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La survenue d’un tel événement est plus probable au cours de la première année d’utilisation du THS (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHI sont présentés ci-dessous:

Etudes WHI – Risque additionnel de TEV au cours d’une période de 5 ans d’utilisation

Age (ans)	Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans	Risque relatif (IC 95%)	Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS
*Estrogènes seuls par voie orale 4**
50-59	7	1.2 (0.6-2.4)	1 (-3 – 10)
Association estro-progestative orale
50-59	4	2.3 (1.2 – 4.3)	5 (1 - 13)
* 4 Etude chez des femmes hystérectomisées

Le risque de maladies coronariennes est légèrement augmenté chez les utilisatrices d’un THS oestro-progestatif combiné qui sont âgées de plus de 60 ans (voir rubrique 4.4).

· L’utilisation d’un traitement oestrogénique seul et d’oestro-progestatifs est associée à une augmentation allant jusqu’à 1,5 fois du risque relatif d’accident vasculaire cérébral ischémique. Le risque d’AVC hémorragique n’est pas augmenté lors de l’utilisation d’un THS.

· Ce risque relatif ne dépend pas de l’âge ni de la durée d’utilisation, mais étant donné que le risque basal dépend fortement de l’âge, le risque global d’AVC chez les femmes utilisant un THS augmentera avec l’âge, voir rubrique 4.4.

Etudes WHI combinées – Risque additionnel d’AVC ischémique* au cours d’une période de 5 ans

D’autres effets indésirables ont été signalés avec le traitement par estrogènes/ progestatifs :

· Troubles cutanés et sous-cutanés: chloasma, érythème multiforme, érythème noueux, purpura vasculaire.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

Les symptômes de surdosage entraînent généralement une sensation de tension mammaire, un gonflement abdomino-pelvien et une irritabilité.

Il n'existe pas d'antidote et le traitement doit être symptomatique. Ces symptômes disparaissent lorsque la dose est réduite

Le principe actif, le 17 β-estradiol synthétique, est chimiquement et biologiquement identique à l’estradiol humain endogène. Il compense la perte de la production d’œstrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes climatériques.

La dose d’œstrogènes contenue dans OESTROGEL 0,06 POUR CENT prévient la perte osseuse consécutive à la ménopause ou à une ovariectomie.

· Soulagement des symptômes de carence oestrogénique et du profil de saignement

Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès les premières semaines de traitement. La fréquence des saignements / spottings ou d’aménorrhée dépend de la posologie prescrite et peut varier selon les patients.

o La carence en oestrogènes à la ménopause est associée à une augmentation du remodelage osseux et à une diminution de la masse osseuse.

o L’effet des oestrogènes sur la densité minérale osseuse est dose-dépendant. La protection semble efficace tant que le traitement est poursuivi. Après l’arrêt du THS, la masse osseuse diminue à une vitesse similaire à celle observée chez les femmes non traitées.

o Les preuves provenant de l’étude WHI et de méta-analyses indiquent que l’utilisation présente d’un THS oestrogénique seul ou associé à un progestatif – administré à des femmes essentiellement en bonne santé – réduit le risque de fractures de hanche, de fractures vertébrales et d’autres fractures ostéoporotiques. Le THS peut également prévenir les fractures chez les femmes présentant une densité osseuse faible et/ou une ostéoporose établie, mais les preuves à ce sujet sont limitées.

L'estradiol est transitoirement stocké au niveau de la couche cornée épidermique.

La diffusion systémique s'effectuant à partir du réseau vasculaire dermique est lente.

Le taux plasmatique de 17β-estradiol obtenu chez les femmes ménopausées avec 1 mesure de la réglette (2,5 g de gel) par jour est en moyenne de 80 pg/ml, avec un rapport estrone/estradiol similaire à celui des femmes en période d'activité générale.

Réglette (polystyrène) permettant la délivrance d'une dose (2,5 g) ou d'une demi-dose (1,25 g). Un tube contient 32 doses.

· 316 892-9: 80 g en tube (aluminium, vernis époxy-phénolique) + réglette (polystyrène).

Groupe d’âge (ans)	Cas supplémentaires pour 1000 femmes n’ayant jamais utilisé de THS au cours d’une période de 5 ans*	Rapport de risque & IC 95 % #	Cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS au cours d’une période de 5 ans (IC 95%)
		THS oestrogénique seul
50 - 65	9 - 12	1.2	1 – 2 (0 – 3)
		Oestro-progestatifs combinés
50 - 65	9 - 12	1.7	6 (5 – 7)
# Rapport de risque global. Le rapport de risque n’est pas constant mais il augmente au fur et à mesure que la durée d’utilisation s’allonge. Remarque : Etant donné que l’incidence basale de cancer de sein varie dans les différents pays européens, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera aussi proportionnellement.

Groupe d’âge (ans)	Incidence pour 1000 femmes dans le bras placébo au cours d’une période de 5 ans*	Rapport de risque & IC 95 % #	Cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS au cours d’une période de 5 ans (IC 95%)
		CEE oestrogènes seuls
50 - 79	21	0.8 (0.7 – 1.0)	-4 (-6 – 0)*
		CEE + MPA oestrogènes et progestatif‡
50 - 79	17	1.2 (1.0 – 1.5)	+4 (0 – 9)