RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 28/07/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DIDANOSINE ARROW 250 mg, gélule gastro-résistante

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Didanosine ......................................................................................................................... 250 mg

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule gastro-résistante.

Gélule blanche de taille n°0, imprimée d’un « D » sur la coiffe blanche et de « 10 » sur le corps blanc avec de l’encre noire comestible, contenant des granules blancs à blanchâtres.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

DIDANOSINE ARROW est indiqué en association avec d'autres agents antirétroviraux dans le traitement des patients infectés par le VIH-1 uniquement quand d'autres antirétroviraux ne peuvent être utilisés.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie orale.

DIDANOSINE ARROW gélule gastro-résistante doit être administré, à jeun (au moins 2 heures avant ou 2 heures après un repas) en raison d'une diminution d'absorption de la didanosine en présence d'aliments (voir rubrique 5.2).

Posologie

DIDANOSINE ARROW, gélule gastro-résistante est administrée en une ou deux prises par jour (voir rubrique 5.1).

Adultes:

La dose quotidienne totale recommandée dépend du poids du patient (kg) :

· Pour les patients pesant 60 kg ou plus: 400 mg par jour

· Pour les patients pesant moins de 60 kg: 250 mg par jour

Les schémas d'administration sont décrits dans le tableau suivant pour l'ensemble des dosages disponibles de DIDANOSINE ARROW, gélule gastro-résistante.

* DIDANOSINE ARROW 125 mg, gélule gastro-résistante n’est pas disponible. Une forme alternative de didanosine devra être utilisée.

Populations particulières :

Sujet âgé : le patient âgé étant plus susceptible de présenter une fonction rénale diminuée, la posologie sera déterminée avec précaution. De plus, la fonction rénale doit être surveillée et des ajustements posologiques effectués en conséquence (voir ci-dessous).

Population pédiatrique

Patient pédiatrique de plus de 6 ans: l'utilisation de DIDANOSINE ARROW, gélule gastro-résistante n'a pas été étudiée spécifiquement chez l'enfant. La dose quotidienne recommandée (déterminée à partir de la surface corporelle) est de 240 mg/m²/jour.

Patient pédiatrique de moins de 6 ans: ce médicament est contre-indiqué chez l'enfant de moins de 6 ans en raison du risque de fausse route, dans la mesure où les gélules ne doivent pas être ouvertes.

Insuffisance rénale: les adaptations posologiques suivantes sont recommandées:

* Ces dosages de DIDANOSINE ARROW, gélule gastro-résistante ne sont pas disponibles. Une autre forme de didanosine doit être utilisée.

La dose quotidienne recommandée devra être administré de préférence après la dialyse (voir rubrique 4.4). Cependant, il n'est pas nécessaire d'administrer une dose supplémentaire de didanosine après l'hémodialyse.

Population pédiatrique : la didanosine étant principalement éliminée par le rein, sa clairance peut être perturbée chez les patients pédiatriques insuffisants rénaux. Bien que les données soient insuffisantes pour recommander une adaptation posologique spécifique de DIDANOSINE ARROW pour la population pédiatrique, une réduction des doses et/ou une augmentation de l'intervalle entre les prises doit être envisagée.

Insuffisance hépatique: aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).

Mode d’administration

La prise de la gélule gastro-résistante doit se faire avec au moins 100 ml d'eau pour que l'absorption soit maximale. Ne pas ouvrir la gélule pour faciliter l'administration car cela pourrait réduire l'absorption (voir rubrique 5.2).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active (didanosine) ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Population pédiatrique de moins de 6 ans en raison du risque de fausse route.

La co-administration avec la stavudine en raison de potentiels effets graves et/ou menaçant le pronostic vital notamment acidose lactique, anomalies du bilan hépatique, pancréatite et neuropathie périphérique (voir rubriques 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Bien qu’il ait été démontré qu’un traitement antirétroviral efficace sur le plan virologique réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Afin de prévenir toute transmission, des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales.

La pancréatite est une complication sérieuse connue comme pouvant survenir chez les patients infectés par le VIH. Elle a aussi été observée au cours du traitement par la didanosine et a été fatale dans certains cas. La didanosine doit être utilisée avec extrême précaution en cas d'antécédent de pancréatite. Une relation entre le risque de pancréatite et la dose journalière de didanosine a été observée.

Quels que soient les résultats cliniques escomptés, le traitement par la didanosine doit être interrompu jusqu'à ce que le diagnostic de pancréatite soit écarté par des techniques de biologie et d'imagerie appropriées.

De manière similaire, lorsqu'un traitement comportant des médicaments pancréatotoxiques est nécessaire (par exemple: la pentamidine IV), la didanosine doit être si possible interrompue. Si cette association est inévitable, une surveillance accrue est nécessaire. Une interruption du traitement doit être envisagée lorsque les marqueurs biochimiques de la pancréatite augmentent de façon significative au-dessus de la limite supérieure de la normale, même en l'absence de symptômes. Une élévation significative des triglycérides est une cause connue de pancréatite et nécessite un renforcement de la surveillance.

Neuropathie périphérique: les patients sous didanosine peuvent développer une neuropathie périphérique toxique des membres, caractérisée généralement par un engourdissement distal, bilatéral, symétrique, une sensation de fourmillements, des douleurs dans les pieds et, moins souvent, dans les mains. En cas de survenue des symptômes de neuropathie périphérique, un traitement alternatif doit être proposé aux patients.

Modifications au niveau du nerf optique ou de la rétine: de rares cas de lésions au niveau du nerf optique ou de la rétine ont été observés chez les patients recevant de la didanosine, particulièrement à des doses supérieures à celles actuellement recommandées. Un examen ophtalmologique comportant des tests d'acuité visuelle, de vision des couleurs et de fond d'œil doit être envisagé avec une périodicité annuelle et également en cas de survenue de troubles visuels chez tous les patients traités par la didanosine.

Maladie hépatique: des atteintes hépatiques d'étiologie indéterminée ont rarement été observées chez des patients prenant de la didanosine. Une élévation des enzymes hépatiques doit être surveillée chez ces patients: si les enzymes atteignent une valeur supérieure à 5 fois la limite supérieure de la normale, la didanosine devra être arrêtée. La réintroduction de la didanosine ne pourra être envisagée que si les bénéfices attendus sont nettement supérieurs aux risques potentiels encourus par le patient.

La tolérance et l'efficacité de la didanosine n'ont pas été établies chez des patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Les patients atteints d'hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des évènements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antirétroviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.

Hypertension portale non-cirrhotique: depuis la mise sur le marché, des cas d'hypertension portale non-cirrhotique ont été rapportés, dont des cas ayant conduit à une greffe de foie ou à un décès. Des cas d'hypertension portale non-cirrhotique associée à la didanosine ont été confirmés par biopsie du foie chez des patients ne présentant aucun signe d'hépatite virale.

La date de la survenue des signes et des symptômes se situait plusieurs mois ou plusieurs années après l'initiation du traitement par didanosine. Parmi les symptômes fréquemment observés figuraient des cas d'élévation des taux d'enzymes hépatiques, de varices œsophagiennes, d'hématémèse, d'ascite et de splénomégalie.

Les patients sous traitement par didanosine doivent être contrôlés pour des signes précoces d'hypertension portale (par exemple, une thrombocytopénie et une splénomégalie) lors des visites médicales de routine. Des analyses biologiques appropriées dont les enzymes hépatiques, la bilirubine sérique, l'albumine, une numération-formule sanguine complète, l'INR (International Normalized Ratio) et l'ultrasonographie doivent être envisagés. Le traitement par didanosine doit être arrêté chez les patients avec des signes d'hypertension portale non-cirrhotique.

Syndrome de Restauration Immunitaire: chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou des premiers mois de traitement par association d'antirétroviraux. A titre d'exemples pertinents, on peut noter: les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci (autrefois connu sous le nom de Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des maladies auto immunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement.

Lipodystrophie et anomalies métaboliques: les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l'origine de ces anomalies n'est pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéase d'une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse d'autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels, tels qu'un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu'une plus longue durée du traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L'examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée aux dosages effectués à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en clinique de manière appropriée (voir rubrique 4.8).

Ostéonécrose: l'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant, des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Population pédiatrique

Dysfonctionnement mitochondrial: il a été montré que les analogues nucléosidiques entraînent, in vivo et in vitro, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utéro et /ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlypasémie). Ces effets indésirables sont souvent transitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Tout patient pédiatrique exposé in utéro à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, y compris les patients pédiatriques séronégatifs pour le VIH, devra faire l'objet d'un suivi clinique et biologique et d'un bilan approfondi à la recherche d'un éventuel dysfonctionnement mitochondrial devant tout signe ou symptôme évocateur. Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-fœtale du VIH.

Infections opportunistes : les patients recevant de la didanosine ou tout autre traitement antirétroviral peuvent continuer à contracter des infections opportunistes ou présenter d'autres complications, liées à l'infection par le VIH ou dues aux traitements. Par conséquent, ils doivent continuer à faire l'objet d'une surveillance clinique étroite par des médecins expérimentés dans le traitement des patients présentant des maladies associées au VIH.

Interaction avec d'autres médicaments:

Ténofovir: la co-administration de la didanosine et du fumarate de ténofovir disoproxil a entraîné une augmentation de 40-60% de l'exposition systémique de la didanosine pouvant augmenter le risque d'effets indésirables liés à la didanosine (voir rubrique 4.5). De rares cas de pancréatite et d'acidose lactique, parfois fatals, ont été rapportés.

Une réduction de la dose de didanosine (250 mg) a été testée afin d'éviter la surexposition à la didanosine en cas de co-administration avec le fumarate de ténofovir disoproxil, mais celle-ci a été associée à de nombreux cas d'échec virologique et à l'émergence de résistance à un stade précoce pour plusieurs des associations antirétrovirales testées.

La co-administration de la didanosine et du fumarate de ténofovir disoproxil n'est donc pas recommandée, particulièrement chez les patients présentant une charge virale élevée et un faible taux de CD4. La co-administration du fumarate de ténofovir disoproxil et de la didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une baisse significative du taux de CD4, probablement du fait d'une interaction intracellulaire augmentant la didanosine phosphorylée (didanosine activée). Si l'association est estimée absolument nécessaire, les patients devront être attentivement surveillés quant à l'efficacité et à l'apparition d'effets indésirables liés à la didanosine.

Ganciclovir et valganciclovir: la co-administration de la didanosine et du ganciclovir ou du valganciclovir peut entraîner des toxicités liées à la didanosine. Les patients devront être étroitement surveillés (voir rubrique 4.5).

Associations déconseillées: des pancréatites (fatales et non fatales) et des neuropathies périphériques (sévères dans certains cas) ont été rapportées chez des patients infectés par le VIH recevant la didanosine en association avec l'hydroxyurée et la stavudine (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Une hépatoxicité et une insuffisance hépatique fatale ont été rapportées lors de la surveillance post-marketing des patients infectés par le VIH et traités par des médicaments antirétroviraux et l'hydroxyurée. Des évènements hépatiques fatals ont été rapportés le plus souvent chez des patients traités par la stavudine, l'hydroxyurée et la didanosine. Par conséquent, cette association doit être évitée.

Allopurinol : la co-administration de la didanosine et de l’allopurinol entraîne une augmentation de l’exposition systémique à la didanosine, pouvant être à l’origine d’une toxicité liée à la didanosine. Par conséquent, la co-administration de l’allopurinol et de la didanosine n’est pas recommandée. Un traitement alternatif doit être proposé aux patients traités par la didanosine et nécessitant un traitement par l’allopurinol (voir rubrique 4.5).

La co-administration de la ribavirine et de la didanosine n'est pas recommandée en raison d'un risque accru d'effets indésirables, en particulier d'une toxicité mitochondriale (voir rubrique 4.5).

Trithérapie comportant deux analogues nucléosidiques et un analogue nucléotidique: des taux élevés d'échec virologique et d'émergence de résistance ont été rapportés à un stade précoce lorsque la didanosine était associée au fumarate de ténofovir disoproxil et à la lamivudine selon un schéma posologique en une prise par jour.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

La co-administration de didanosine avec des médicaments connus pour provoquer des neuropathies périphériques ou des pancréatites est susceptible d’augmenter le risque de ce type d’événements indésirables. Les patients recevant ces médicaments doivent être étroitement surveillés.

Associations déconseillées

Ribavirine :

Des résultats in vitro montrent que la ribavirine peut augmenter les taux intracellulaires de didanosine triphosphate. Une insuffisance hépatique fatale, ainsi qu'une neuropathie périphérique, une pancréatite et une hyperlactémie symptomatique/acidose lactique ont été rapportées chez des patients recevant de la didanosine et de la ribavirine, avec ou sans stavudine. La co-administration de la ribavirine et de la didanosine n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Ténofovir :

La co-administration de la didanosine et du fumarate de ténofovir disoproxil n’est pas recommandée (voir Tableau 1 et rubrique 4.4).

Allopurinol :

La co-administration de l'allopurinol (un inhibiteur de la xanthine oxydase) avec la didanosine n'est pas recommandée. Un traitement alternatif doit être proposé aux patients traités par la didanosine et nécessitant un traitement par l'allopurinol (voir tableau 1 et rubrique 4.4). La xanthine oxydase est une enzyme impliquée dans le métabolisme de la didanosine. D'autres inhibiteurs de la xanthine oxydase peuvent accroître l'exposition à la didanosine lorsque ces médicaments sont administrés de façon concomitante et donc augmenter les risques potentiels d'effets indésirables liés à la didanosine. Une surveillance étroite des patients s'impose, du fait des effets indésirables liés à la didanosine (voir rubrique 4.8).Autres interactions

Le Tableau 1 ci-dessous présente les interactions entre la didanosine et les agents antirétroviraux ou d’autres médicaments non antirétroviraux (une augmentation est indiquée par « ↑ », une diminution par « ↓ » et l’absence de modification par « ↔ »). Sauf mention contraire, les études ont été effectuées chez des patients infectés par le VIH.

Tableau 1: Interactions entre la didanosine et d’autres médicaments

Les gélules gastro-résistantes de DIDANOSINE ARROW ne contiennent pas de tampon anti-acide et par conséquent, des interactions médicamenteuses induites par une modification du pH gastrique ne sont pas attendues quand les gélules gastro-résistantes de didanosine sont co-administrées avec des médicaments dont l'absorption peut être modifiée par l'acidité gastrique. Des études d'interactions spécifiques menées avec la ciprofloxacine, l'indinavir, le kétoconazole, l'itraconazole et le fluconazole n'ont pas mis en évidence d'interaction cliniquement significative (voir tableau1).

La prise concomitante de didanosine et d'aliments altère les paramètres pharmacocinétiques de la didanosine (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

Les études d'interaction ont été menées uniquement chez des adultes.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune étude adéquate n'a été menée sur l'utilisation de la didanosine chez la femme enceinte, et on ne sait pas dans quelle mesure la didanosine peut provoquer des malformations fœtales ou affecter les capacités de reproduction lorsqu'elle est administrée durant la grossesse.

Une acidose lactique (voir rubrique 4.4), parfois fatale, a été rapportée chez des femmes enceintes qui ont reçu l'association didanosine et stavudine, avec ou sans autres traitements anti-rétroviraux.

En conséquence, l'utilisation de la didanosine durant la grossesse doit être envisagée uniquement en dernier recours et si le bénéfice potentiel attendu l'emporte sur le risque.

Les études de tératogénèse chez le rat et le lapin n'ont pas mis en évidence d'effets embryotoxiques, fœtotoxiques ou tératogènes. Une étude chez le rat a montré un passage transplacentaire de la didanosine et/ou de ses métabolites.

Allaitement

Il n'existe pas de données sur l'excrétion de la didanosine dans le lait maternel.

Il est déconseillé aux femmes traitées par la didanosine d'allaiter en raison du risque de réactions indésirables sérieuses chez le nourrisson.

A une posologie de 1000 mg/kg/jour, la didanosine a été légèrement toxique pour les rats femelles et leur progéniture durant le milieu et la fin de la période d'allaitement (réduction de l'alimentation et de la prise de poids) ; cependant le développement physique et fonctionnel de la progéniture n'a pas été modifié. Une autre étude chez le rat a montré une excrétion de la didanosine et/ou de ses métabolites dans le lait, après administration orale.

Fertilité

Pour des doses journalières n'excédant pas 1000 mg/kg/jour, la didanosine n'a pas modifié la capacité de reproduction des rats mâles et femelles, que le traitement soit institué avant ou pendant la période d'accouplement, de gestation ou d'allaitement. La didanosine n'a pas induit d'effet toxique chez le rat lors d’études de reproduction péri et postnatales.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucun effet sur l'aptitude à conduire ou utiliser les machines n'a été observé.

4.8. Effets indésirables

Adultes:

La plupart des effets indésirables sévères observés ont généralement reflété l'évolution clinique des patients infectés par le VIH.

Les données recueillies antérieurement lors des monothérapies étaient comparables aux données de tolérance lors des trithérapies rapportées ci-après. Des études comparatives de didanosine une prise par jour versus didanosine deux prises par jour (comprimés) n'ont pas montré de différence significative en terme d'incidence de pancréatites ou de neuropathies périphériques.

Les pancréatites qui peuvent être fatales dans certains cas ont été rapportées chez moins de 1% des patients prenant des gélules gastro résistantes de didanosine; les patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH ou présentant des antécédents de pancréatites ont un risque accru de développer une pancréatite (voir rubrique 4.2 et 4.4).

Des symptômes de neuropathie périphérique ont été associés à la prise de didanosine (8%) (voir rubrique 4.4).

Des effets indésirables de sévérité modérée à sévère possiblement liés au traitement (selon l'avis des investigateurs) sont listés. Ces effets indésirables ont été rapportés dans une étude clinique en ouvert (étude 148) où 482 patients étaient traités par didanosine comprimé à croquer ou dispersible en association avec stavudine et nelfinavir et dans une étude clinique (étude 152) évaluant DIDANOSINE ARROW gélule gastro-résistante dans le cadre d'une trithérapie chez 255 patients adultes naïfs d'antirétroviraux, infectés par le VIH. De même sont listés les effets indésirables observés après la mise sur le marché du médicament et associés à des traitements antirétroviraux comportant DIDANOSINE ARROW.

La liste des effets indésirables est présentée par système-organe et par fréquence, selon les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Infections et infestations :

Peu fréquents : sialoadénite*

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Peu fréquents : anémie*, leucopénie*, thrombopénie*

Affections du système immunitaire :

Peu fréquents : réaction anaphylactique**

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquents : anorexie*

Peu fréquents : acidose lactique*, diabète sucré*, hypoglycémie**, hyperglycémie*

Affections du système nerveux :

Fréquents : symptômes neurologiques périphériques (incluant les neuropathies), céphalée

Affections oculaires :

Peu fréquents : sécheresse oculaire*, dépigmentation de la rétine**, névrite optique**

Affections gastro-intestinales :

Très fréquents : diarrhée

Fréquents : nausée, vomissement, douleur abdominale, flatulence*, sécheresse buccale*

Rares : augmentation du volume de la glande parotide*

Affections hépatobilaires :

Fréquents : hépatite*

Peu fréquents : stéatose hépatique*, insuffisance hépatique**

Rares : hypertension portale non cirrhotique* (voir rubrique 4.4)

Affections de la peau et du système sous-cutané :

Fréquents : rash

Peu fréquents : alopécie*

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Fréquents : myalgie (avec ou sans augmentation de la créatinine-kinase)*, arthralgie*

Peu fréquents : rhabdomyolyse entraînant une insuffisance rénale aiguë** et nécessitant une hémodialyse*

Rares : myopathie*

Affections des organes de reproduction et du sein :

Fréquents : gynécomastie*

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquents : fatigue, asthénie*, refroidissement et fièvre*, douleur*

Anomalies biologiques :

Fréquents : augmentation/anomalies des taux d'amylase sérique*, augmentation/anomalies de la créatine phosphokinase*

Peu fréquents : augmentation/anomalies de la phosphatase alcaline*

* Effets indésirables observés depuis la mise sur le marché et associés à un traitement antirétroviral contenant de la didanosine

** Cet effet indésirable a été identifié à travers la surveillance suite à la mise sur le marché mais il n'a pas été observé lors d'essais cliniques randomisés et contrôlés. La catégorie de fréquence a été estimée à partir d'un calcul statistique sur la base du nombre total de patients exposés à didanosine lors d'essais cliniques randomisés et contrôlés ainsi que lors d'utilisation compassionnelle (n = 1873).

Anomalies biologiques :

Les anomalies biologiques (grade 3-4) rapportées dans l'étude 148 (comprimés) et 152 (gélules gastro-résistantes) incluaient une augmentation de la lipase chez 7% et 5% des patients respectivement, une augmentation des ALAT chez 3% et 6% des patients respectivement, une augmentation des ASAT chez 3% et 5% des patients respectivement, une augmentation de l'acide urique chez 2% des patients dans les deux études et une augmentation de la bilirubine chez 1% et < 1% des patients respectivement. Il a été rapporté une neutropénie (grade 3-4) chez 2% des patients dans les études 148 et 152, une anémie chez < 1% et 1% des patients dans les études 148 et 152 respectivement et une thrombocytopénie chez 1% et < 1% des patients respectivement.

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies auto immunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).

Lipodystrophie et anomalies du métabolisme: Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical (bosse de bison).

Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que des hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie (voir rubrique 4.4).

Ostéonécrose: Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique 4.4).

Des cas d'acidose lactique, parfois fatals et habituellement associés à une hépatomégalie sévère et à une stéatose hépatique ont été rapportés lors de l'utilisation des analogues nucléosidiques (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Les effets indésirables étaient généralement similaires à ceux observés chez l'adulte. L'association à la zidovudine comparée à la monothérapie didanosine a montré une hépatotoxicité plus importante. Des modifications au niveau du nerf optique ou de la rétine ont été rapportées chez un petit nombre d'enfants habituellement à des doses supérieures à celles recommandées (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Il n'y a pas d'antidote connu en cas de surdosage de didanosine. L'expérience des premières études, où la didanosine était initialement administrée à des doses dix fois supérieures à celles actuellement recommandées, montre que les complications de surdosage peuvent comprendre une pancréatite, une neuropathie périphérique, une hyperuricémie et un dysfonctionnement hépatique.

La didanosine n'est pas dialysée par dialyse péritonéale, même s'il existe une élimination avec l'hémodialyse (la fraction épurée de didanosine après une séance d'hémodialyse de 3 à 4 heures est d'environ 20 à 35 % de la dose totale corporelle au début de la dialyse).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Nucléoside inhibiteur de la transcriptase inverse - code ATC : J05AF02

Mécanisme d’action

Après pénétration dans la cellule, la didanosine (2’,3’-didéoxyinosine) est convertie par action enzymatique en didéoxyadénosine triphosphate (ddATP), métabolite actif. Lors de la réplication des acides nucléiques viraux, l'incorporation de 2', 3'- didéoxynucléoside empêche l'élongation de la chaîne et, de cette façon, inhibe la réplication virale.

De plus, la ddATP inhibe la transcriptase inverse du VIH par compétition avec la dATP pour la fixation sur le site actif de l'enzyme, empêchant la synthèse de l'ADN proviral.

Activité antivirale in vitro

La didanosine est un inhibiteur de la réplication du VIH-1 et du VIH-2 dans les cultures de cellules humaines et de leurs lignées.

Résistance

Les données actuellement disponibles indiquent que la résistance à la didanosine est peu fréquente et qu'une résistance modérée est générée. Les isolats résistants à la didanosine ont été sélectionnés in vivo et ils sont associés à des changements spécifiques de génotype au niveau des codons de la transcriptase inverse (codons L74V (plus fréquents), K65R, M184V et T69S/G/D/N). Les isolats cliniques ayant présenté une diminution de la sensibilité à la didanosine étaient porteurs d'une ou plusieurs mutations associées à la didanosine. On observe une diminution de la capacité réplicative des virus mutants porteurs de la substitution L74V et ces mutants retournent rapidement au phénotype sauvage en absence de didanosine.

Résistance croisée

Une résistance croisée entre la didanosine et les antirétroviraux de toute classe, sauf les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), est peu probable. Une résistance croisée entre la didanosine et les INTI est observée dans les isolats comportant des mutations multi-résistantes telles que le complexe Q151Me, K65R, 3 mutations ou plus associées aux analogues de la thymidine (TAMs), T69ins ou des mutations multiples associées aux analogues nucléosidiques (NAMs).

Résultats cliniques

L’utilisation de comprimés de didanosine, administré en deux prises par jour, seul ou en association avec la zidovudine, a été évaluée lors de plusieurs essais cliniques contrôlés et randomisés majeurs (ACTG 175, ACTG 152, DELTA, CPCRA 007). Ces essais ont confirmé la réduction du risque de progression de la maladie ou de décès sous traitement avec Didanosine comprimé, seul ou en association avec la zidovudine, en comparaison à la zidovudine en monothérapie chez les patients VIH symptomatiques et asymptomatiques avec un taux de CD4 inférieur à 500 cellules/mm3 et chez les patients pédiatriques présentant un déficit immunitaire. La démonstration du bénéfice clinique de la didanosine a été apportée initialement par les résultats de l'essai clinique ACTG 175 où la forme comprimé à croquer ou dispersible de Didanosine a été administrée deux fois par jour. Cette étude a montré que 8 semaines de traitement sous zidovudine (200 mg) trois fois par jour, didanosine comprimé (200 mg) administré en 2 prises par jour ou didanosine comprimé (200 mg) administré en 2 prises par jour plus zidovudine (200 mg) trois fois par jour entraînaient une diminution de la concentration de l'ARN plasmatique viral respectivement de 0,26, 0,65 et 0,93 log ₁₀(copies/mL).

Patients naïfs de tout traitement antirétroviral

L’efficacité de didanosine comprimé ou poudre a été évaluée chez des patients adultes naïfs de traitement par des antirétroviraux infectés par le VIH dans deux études cliniques (48 semaines), en ouvert, randomisées.

L’étude (START II, n = 205) est une étude multicentrique, randomisée, en ouvert, évaluant un traitement par didanosine (200 mg ou 125 mg chez les patients pesant moins de 60 kg) deux fois par jour plus stavudine (40 mg ou 30 mg chez les patients pesant moins de 60 kg) deux fois par jour et indinavir (800 mg) trois fois par jour comparativement à un traitement par zidovudine (200 mg) trois fois par jour plus lamivudine (150 mg) deux fois par jour et indinavir (800 mg) trois fois par jour. Pendant les 48 semaines de traitement les résultats étaient en faveur du bras incluant la didanosine. Cependant, aucune conclusion formelle n'a pu être établie en termes d'équivalence entre les deux schémas de traitement.

La didanosine ayant une demi-vie intracellulaire très longue (>24 heures) qui permet l'accumulation de son métabolite pharmacologiquement actif la ddATP sur une période plus longue, l'administration de la dose totale journalière de didanosine en 1 prise a été évaluée lors d'études cliniques.

L'étude -148 (n = 756) est une étude randomisée, en ouvert, évaluant un traitement par la didanosine (400 mg ou 250 mg chez les patients pesant moins de 60 kg) 1 fois par jour plus stavudine (40 mg ou 30 mg chez les patients pesant moins de 60 kg) deux fois par jour et nelfinavir (750 mg) trois fois par jour comparativement à un traitement par zidovudine (300 mg) deux fois par jour plus lamivudine (150 mg) deux fois par jour et au nelfinavir (750 mg) trois fois par jour (Tableau 2). Après 48 semaines de traitement, les résultats étaient en faveur du bras recevant la zidovudine, la lamivudine et le nelfinavir comparé au bras recevant la didanosine, la stavudine et le nelfinavir en termes de proportion de patients ayant une charge virale indétectable (la proportion de patients ayant une concentration d'ARN plasmatique viral < 400 copies/mL était de 53 % pour le bras traités par la didanosine et 62 % pour le comparateur). Cependant, en raison de problèmes de méthodologie, aucune conclusion formelle n'a pu être établie sur les résultats de cette étude.

Tableau 2 : Résultats du traitement randomisé à la semaine 48 (Etude -148)

^a Nombre de patients évaluables.

L'efficacité de didanosine, gélule gastro-résistante dans le cadre d'une trithérapie a été évaluée dans deux essais cliniques en cours (48 semaines), en ouvert, randomisés chez des patients adultes naïfs d'antirétroviraux infectés par le VIH.

L'étude 152 (n=466) est une étude de 48 semaines, randomisée, en ouvert évaluant un traitement par didanosine, gélule gastro-résistante (400 mg une fois par jour) plus stavudine (40 mg deux fois par jour) et nelfinavir (750 mg trois fois par jour) comparativement à un traitement par zidovudine plus lamivudine (300 mg + 150 mg en association deux fois par jour) et nelfinavir (750 mg trois fois par jour) (Tableau 3). L'analyse définie par le protocole a montré que la proportion de patients ayant une concentration d'ARN plasmatique viral <400 copies/ml à la semaine 48 était similaire dans le bras de didanosine et dans celui du comparateur. Elle a également mis en évidence une baisse de la charge virale plasmatique par rapport à la valeur initiale, dans chacun des deux bras.

Dans l'étude 158 (n=138), l'activité antirétrovirale et la tolérance de la didanosine, gélule gastro-résistante (400 mg ou 250 mg chez les patients pesant moins de 60 kg) ont été comparées à celles de didanosine, comprimé (400 mg ou 250 mg chez les patients pesant moins de 60 kg), chacun administré en une prise par jour, en association avec la stavudine (40 mg deux fois par jour) et le nelfinavir (750 mg trois fois par jour). A 24 semaines de suivi, il a été démontré une diminution similaire de la charge virale plasmatique par rapport à la valeur initiale dans chacun des deux bras. Les pourcentages de patients ayant une charge virale indétectable (limite de détection < 400 copies/ml) étaient du même ordre de grandeur dans les deux bras DIDANOSINE ARROW. En raison d'un taux important de patients sortis de l'étude (>50%), aucune conclusion définitive n'a pu être établie sur les données à long terme. L'efficacité de didanosine, gélule gastro-résistante n'a pas été étudiée chez les patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH ainsi que chez les patients ayant reçu de nombreux traitements antirétroviraux.

Tableau 3 : Résultats du traitement randomisé à la semaine 48 (Etude -152)

^a Nombre de patients évaluables.

Patients ayant déjà reçu un traitement

L’étude -147 (n = 123) est une étude randomisée en ouvert avec deux bras évaluant un traitement par didanosine (400 mg ou 250 mg chez les patients pesant moins de 60 kg) une fois par jour versus didanosine (200 mg ou 125 mg chez les patients pesant moins de 60 kg) deux fois par jour, en association à la stavudine et la zidovudine. Dans le contexte de la trithérapie, l’étude indique que chez la plupart des patients asymptomatiques, qui étaient stables sous une première association antirétrovirale contenant didanosine deux fois par jour, le changement du traitement par une association similaire avec didanosine administré une fois par jour n’a pas eu d’influence à court terme (24 semaines) sur l’efficacité antivirale existante.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La didanosine est rapidement dégradée à un pH acide. Les granules contenus dans Didanosine gélule gastro-résistante libèrent la didanosine dans la partie de l'intestin grêle où le pH est très élevé.

L'administration de didanosine, gélule gastro-résistante au cours d'un repas riche en graisse entraîne une réduction significative de l'ASC (19 %) et de la C_max (46 %) de la didanosine par rapport à une administration à jeun. L'administration de DIDANOSINE ARROW, gélule gastro-résistante pendant, 1 heure avant ou 2 heures après un repas léger entraîne une diminution significative de l'ASC (respectivement de 27%, 24%, et 10%) et de la C_max de la didanosine (respectivement de 22%, 15% et 15%), comparé à l'administration à jeun.

Une autre étude a montré que les valeurs de l'ASC et de C_max après administration de DIDANOSINE ARROW, gélule gastro-résistante, 1,5, 2 et 3 heures avant un repas léger étaient équivalentes à celles obtenues à jeun. Afin de minimiser l'impact de la nourriture sur la pharmacocinétique de la didanosine, les gélules gastro-résistantes de didanosine, doit être administré à jeun, au moins deux heures avant ou après un repas (voir rubrique 4.2).

Comparée à l'administration de DIDANOSINE ARROW, gélule gastro-résistante, telle quelle à jeun, l'administration après ouverture de la gélule, des granules gastro-résistantes de didanosine saupoudrées sur du yaourt ou de la compote de pommes entraînait une diminution significative de l'ASC (respectivement de 20% et de 18%) et de C_max (respectivement de 30% et de 24%).

Les valeurs de l'ASC sont équivalentes pour Didanosine gélules et les comprimés chez les volontaires sains et chez les patients infectés par le VIH. L'absorption de Didanosine gélule est plus lente que celle de Didanosine comprimé; la C_max de Didanosine gélule gastro-résistante représente 60% de la C_max de Didanosine comprimés. La C_max est atteinte approximativement en 2 heures pour Didanosine gélule gastro-résistante et en 0,67 heure pour Didanosine comprimé.

Chez 30 patients recevant une dose par jour de 400 mg de didanosine à jeun sous forme de Didanosine comprimé à croquer ou dispersible; l'ASC après une dose unique était de 2432 ± 919 ng.h/ml (38%) (moyenne ± SD [%CV]) et la C_max était de 933 ± 434 ng/ml (47%).

Distribution

Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 54 litres en moyenne, suggérant une certaine fixation de la didanosine par les tissus. La concentration moyenne de la didanosine dans le LCR (liquide céphalorachidien), une heure après une perfusion, correspond à 21 % de la concentration plasmatique.

Biotransformation

Le métabolisme de la didanosine n'a pas été évalué chez l'homme. Cependant, sur la base des études réalisées chez l'animal, on présume que la didanosine suit la même voie d'élimination que celle des purines endogènes.

Élimination

Après administration intraveineuse, la demi-vie moyenne d'élimination de la didanosine est approximativement de 1,4 heure. La clairance rénale représente 50 % de la clairance totale (800 ml/min.). Ceci indique qu'une sécrétion tubulaire active, associée à une filtration glomérulaire, est responsable de l'élimination rénale de la didanosine. Après administration orale, 20 % de la dose de didanosine est retrouvée dans les urines. Aucun phénomène d'accumulation de didanosine n'a été observé après 4 semaines d'administration orale.

Insuffisance hépatique: aucune modification significative des paramètres pharmacocinétiques de la didanosine n'a été observée ni pour les patients hémophiles (n=5) ayant une élévation chronique et persistante des enzymes hépatiques qui pourrait indiquer une altération des fonctions hépatiques, ni pour les patients hémophiles (n=8) ayant des taux normaux ou une augmentation moins importante des enzymes hépatiques; et ni pour les patients non hémophiles (n=8) ayant des taux normaux d'enzymes après administration d'une dose unique par voie IV ou per os. La pharmacocinétique de la didanosine a également été étudiée chez 12 patients non infectés par le VIH ayant une insuffisance hépatique modérée (n=8) à sévère (n=4) (Score de Child Pugh B ou C). Les valeurs moyennes de l’ASC et de la C_max consécutives à une dose unique de 400 mg de didanosine ont été plus élevées d’environ 13% et 19%, respectivement, chez les patients ayant une insuffisance hépatique comparativement aux patients appariés non-atteints d’une insuffisance hépatique. Les valeurs de l’ASC et de la C_max sont similaires chez ces patients ayant une insuffisance hépatique à celles observées chez les sujets sains issus d’autres études et se situent dans les normes de la variabilité pharmacocinétique de la didanosine (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale: La demi-vie de la didanosine, après administration orale, augmente en moyenne de 1,4 heure chez les sujets ayant une fonction rénale normale à 4,1 heures chez les sujets ayant une insuffisance rénale sévère nécessitant la dialyse. Après administration orale, la didanosine n'est pas détectable dans le liquide de dialyse péritonéale; au cours d'une hémodialyse de 3 à 4 heures, 0,6 à 7,4% de la dose est retrouvé dans le liquide de dialyse. Chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 60 ml/min et qui sont à plus grand risque de toxicité par diminution de la clairance de la didanosine, une réduction des doses est recommandée (voir rubrique 4. 2).

Population pédiatrique : Aucune étude spécifique de pharmacocinétique n'a été menée dans la population pédiatrique avec la forme gastro-résistante de didanosine.

5.3. Données de sécurité préclinique

Lors des études de toxicité aiguë chez la souris, le rat et le chien, la plus petite dose provoquant la mort de l'animal était supérieure à 2000 mg par kg, ce qui correspond approximativement à 300 fois la dose maximale recommandée chez l'homme (comprimé).

Toxicité à doses répétées: des études de toxicité orale à doses répétées ont révélé une toxicité dose-limitante sur les cellules musculo-squelettiques des rongeurs (mais pas chez les chiens) après une administration long-terme (supérieure à 90 jours) de didanosine à des doses approximativement 1,2 à 12 fois supérieures à la dose destinée à l'homme. De plus, lors des études à doses répétées, une leucopénie a été observée chez le chien et le rat et des troubles gastro-intestinaux (selles molles, diarrhée) ont été observés chez le chien à des doses approximativement 5 à 14 fois supérieures à la dose maximale destinée à l'homme.

Carcinogénicité: lors des études de carcinogénicité, des altérations non-néoplasiques ont été observées incluant des myopathies musculo-squelettiques, des altérations hépatiques et une exacerbation des cardiomyopathies spontanées liées à l'âge.

Des études de carcinogénicité à long-terme ont été conduites chez la souris et le rat durant une période respective de 22 ou 24 mois. Aucun néoplasme lié au médicament n'a été observé dans aucun des groupes de souris traités par la didanosine durant ou à la fin de l'étude.

Chez les rats ont été observés, une augmentation statistiquement significative de l'incidence de tumeurs de la granulosa chez les femelles recevant les doses élevées, des fibrosarcomes sous-cutanés et des sarcomes hystiocytiques chez les mâles recevant les doses élevées et des hémangiomes chez les mâles recevant les doses élevées et intermédiaires de didanosine. La relation avec le médicament et la pertinence clinique de ces observations ne sont pas claires.

Génotoxicité: les résultats des études de génotoxicité suggèrent que la didanosine n'est pas mutagène à des doses biologiquement et pharmacologiquement actives. In vitro, à des concentrations significativement élevées, la didanosine induit des effets génotoxiques semblables à ceux induits par les nucléosides naturels

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Poudre contenue dans la gélule: carboxyméthylamidon sodique (Type A), carmellose sodique, laurilsulfate de sodium, hypromellose, talc, dispersion de copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle (1:1) (dispersion à 30 %), phtalate de diéthyle, silice colloïdale anhydre.

Enveloppe de la gélule: laurilsulfate de sodium, dioxyde de titane (E171), gélatine, silice colloïdale anhydre.

Impressions sur l'enveloppe de la gélule (encre comestible): Gomme laque, propylèneglycol, oxyde de fer noir (E172), hydroxyde de potassium.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Plaquettes : conserver dans l’emballage d’origine.

Flacons : conserver dans l’emballage d’origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Gélules sous plaquettes (Polyamide/Aluminium/PVC/Papier/Polyester/Aluminium)

Boîtes de 30 et 60 gélules.

Flacon (PEHD) avec bouchon polypropylène de 30 et 500 gélules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 031 4 2 : 30 gélules sous plaquette(s) (Polyamide/Aluminium/PVC/Papier/Polyester/ Aluminium)

· 34009 550 363 2 6 : 60 gélules sous plaquette(s) (Polyamide/Aluminium/PVC/Papier/Polyester/ Aluminium)

· 34009 301 031 5 9 : 30 gélules en flacon (PEHD)

· 34009 550 363 3 3 : 500 gélules en flacon (PEHD)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.