RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 17/08/2017
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Fumarate de kétotifène....................................................................................................... 1,38 mg
Correspondant à kétotifène-base............................................................................................. 1 mg
Pour une gélule.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement symptomatique de la rhinoconjonctivite allergique.
4.2. Posologie et mode d'administration
Adulte et enfants de plus de 6 ans :
1 gélule (1 mg) matin et soir.
La forme gélule n'est pas adaptée à l'enfant de moins de 6 ans en raison du risque de fausse route.
Chez l'enfant de 4 ans à 6 ans la forme solution buvable est préférable.
En raison des risques de somnolence en début de traitement, une période d’adaptation de quelques jours à 1/2 dose administrée uniquement le soir et augmentée jusqu’à la dose thérapeutique complète peut être préconisée. Au besoin, la dose quotidienne peut être augmentée jusqu’à 4 mg, soit deux gélules de ZADITEN® deux fois par jour. À la dose la plus élevée, une accélération de la survenue de l’effet est possible.
Populations particulières
Enfants de plus de 3 ans et adolescents.
Une gélule deux fois par jour, à prendre au petit déjeuner et au dîner (voir rubrique 5.2).
Patients âgés (65 ans et plus)
Rien ne suggère que la posologie doive être ajustée chez les patients âgés.
Insuffisance rénale
Aucune étude n’a été réalisée chez des insuffisants rénaux et aucune recommandation posologique ne peut donc être faite concernant ces patients (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucune étude n’a été réalisée chez des insuffisants hépatiques et aucune recommandation posologique ne peut donc être faite concernant ces patients (voir rubrique 5.2).
· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;
· Epilepsie ;
· Patients traités avec des antidiabétiques oraux ;
· Allaitement.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
La survenue d’une surinfection bronchique ou ORL nécessite l’administration complémentaire de thérapeutiques anti-infectieuses spécifiques.
Des convulsions ont été décrites au cours du traitement par ZADITEN®. De très rares cas de convulsions ont été rapportés, notamment chez l'enfant, lors de traitement par kétotifène, de sorte que ZADITEN® est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d’épilepsie.
La prise de ce médicament est déconseillée en association avec de l’alcool ou des médicaments contenant de l’alcool (voir rubrique 4.5).
Une thrombopénie peut se produire chez les patients prenant ZADITEN® en même temps que des antidiabétiques oraux (biguanides). L’administration simultanée de ces médicaments doit donc être évitée.
En cas de troubles de l’attention pouvant résulter de l’effet sédatif de ZADITEN®, la dose doit être diminuée.
Précautions particulières d'emploi
L'utilisation du kétotifène n'est pas recommandée chez le nourrisson et l’enfant de moins de 4 ans.
L’absorption de boissons alcoolisées pendant le traitement est déconseillée.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Associations déconseillées (Voir rubrique 4.4)
+ Alcool
Majoration par l’alcool de l’effet sédatif.
L’altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l’utilisation de machines. Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l’alcool.
Associations à prendre en compte
+ Médicaments atropiniques
Il faut prendre en compte le fait que les substances atropiniques peuvent additionner leurs effets indésirables et entraîner plus facilement une rétention urinaire, une poussée aiguë de glaucome, une constipation, une sécheresse de la bouche, etc…
Les divers médicaments atropiniques sont représentés par les antidépresseurs imipraminiques, la plupart des antihistaminiques H1 atropiniques, les antiparkinsoniens anticholinergiques, les antispasmodiques atropiniques, le disopyramide, les neuroleptiques phénothiaziniques ainsi que la clozapine.
+ Médicaments sédatifs
Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s’agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène et de la thalidomide.
ZADITEN® peut potentialiser les effets des dépresseurs du SNC, des antihistaminiques, des anticoagulants et de l’alcool.
L’administration simultanée d’antidiabétiques oraux et de ZADITEN® doit être évitée (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Aucune donnée ne permet de faire des recommandations particulières concernant les femmes en âge de procréer.
Fertilité
L’administration à des rats mâles d’une dose orale toxique de kétotifène (50 mg/kg/jour) pendant 10 semaines avant l’accouplement a entraîné une diminution de la fertilité, mais celle-ci n’a pas été altérée par les doses correspondant à celles utilisées chez l’homme. La fertilité des rats femelles, ainsi que le développement prénatal, la gestation et le sevrage de la progéniture n’ont pas été modifiés négativement par le kétotifène à des doses orales allant jusqu’à 50 mg/kg par jour. On ne dispose d’aucune donnée sur l’effet de ZADITEN® sur la fertilité humaine.
Grossesse
Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène. En l’absence d’effet tératogène chez l’animal, un effet malformatif dans l’espèce humaine n’est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l’espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l’animal au cours d’études bien conduites sur deux espèces.
En cliniques, il n’existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de kétotifène lorsqu’il est administré pendant la grossesse.
En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser le kétotifène pendant la grossesse.
Le kétotifène est excrété dans le lait maternel chez le rat. Malgré l’absence de données chez l’homme, on peut penser que ce médicament passe également dans le lait maternel chez la femme et les mères prenant ZADITEN® ne doivent donc pas allaiter.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Au cours des premiers jours de traitement par ZADITEN®, les réactions des patients peuvent être diminuées et il leur faut donc être prudent en conduisant un véhicule ou en utilisant des machines.
Les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques, les déclarations spontanées et la littérature sont listés suivant la classe de système d’organe MedDRA. Au sein de chaque classe de système d’organe, les effets indésirables sont classés par fréquence du terme préféré (PT). Compte tenu du caractère volontaire des rapports spontanés et dans la littérature d’effets indésirables survenus dans une population de taille inconnue, il n’est pas possible d’évaluer avec fiabilité leur fréquence, qui est donc considérée comme indéterminée.
L’évaluation des effets indésirables repose sur les conventions de fréquence suivantes :
Très fréquent (≥1/10)
Fréquent (≥1/100, <1/10)
Peu fréquent (≥1/1000, <1/100)
Rare (> 1/10000, <1/1000)
Très rare (<1/10000)
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Les effets indésirables se manifestent les premiers jours de traitement et disparaissent habituellement malgré la poursuite de celui-ci.
Infections et infestations
Peu fréquent : Cystite
Affections du système immunitaire
Très rare : Érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, réaction cutanée indésirable sévère
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Rare : Prise de poids
Affections psychiatriques**
Fréquent : Agitation, irritabilité, insomnie, nervosité
Affections du système nerveux
Peu fréquent : Vertiges*
Rare : Sédation*
Fréquence indéterminée : Convulsions, somnolence, céphalées
Affections gastro-intestinales
Peu fréquent : Bouche sèche*
Fréquence indéterminée : Troubles de l’appétit, douleurs gastriques, constipation, vomissements, nausées, diarrhée
Affections hépatobiliaires
Très rare : Hépatite, élévation des enzymes hépatiques
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquence indéterminée : Éruption cutanée, urticaire
De rares cas de gynécomastie sans lien physiopathologique clairement établi ont été rapportés.
*Une sédation, une sécheresse buccale et des vertiges peuvent survenir en début de traitement, mais ils disparaissent généralement spontanément au cours de la poursuite du traitement.
** Des symptômes de stimulation du SNC à type d’agitation, d’irritabilité, d’insomnie et de nervosité ont été observés en particulier chez les enfants.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.
Signes et symptômes
Les signes d’intoxication par surdosage massif accidentel (jusqu’à 120 mg) observés sont les suivants : somnolence pouvant aller jusqu’à une sédation sévère, confusion et désorientation, ralentissement ou accélération de la fréquence cardiaque et (ou) respiratoire et hypotension artérielle, surtout chez l’enfant, excitation et convulsions, coma réversible. Le traitement est purement symptomatique et nécessite la surveillance des fonctions circulatoires et respiratoires.
Traitement
Le traitement doit être symptomatique. En cas d’excitation et de convulsions, il est possible d’administrer des barbituriques ou des benzodiazépines d’action brève. Si nécessaire, un traitement symptomatique avec surveillance de l’appareil cardio-vasculaire sont recommandés. Si le produit a été absorbé récemment, un lavage gastrique peut être utile ainsi que l’administration de charbon activé.
ZADITEN® n’est pas éliminé par la dialyse.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Le kétotifène possède des propriétés antiallergiques. Ce n’est pas un agent anti-asthmatique bronchodilatateur qui inhibe les effets de certaines substances endogènes jouant le rôle de médiateurs de l’inflammation.
Des études en laboratoire ont mis en évidence un certain nombre de propriétés du kétotifène pouvant contribuer à son activité anti-asthmatique :
· Inhibition de la libération de médiateurs allergiques comme l’histamine ou les leucotriènes.
· Suppression de l’amorçage des granulocytes éosinophiles par les cytokines recombinantes humaines et, par conséquent, suppression de l’arrivée d’éosinophiles sur le site de l’inflammation.
· Inhibition du développement d’une hyperréactivité des voies aériennes associée à l’activation des plaquettes par le PAF (platelet-activating factor) ou provoquée par une activation neurale consécutive à l’utilisation d’agents sympathomimétiques ou à l’exposition à un allergène.
Le kétotifène est un antiallergique puissant possédant des propriétés de blocage non compétitif de l’histamine (H1). Il peut donc être également utilisé à la place des antagonistes classiques des récepteurs de l’histamine (H1).
ZADITEN® est un produit bien connu. Il n’y a pas de nouvelles études cliniques.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
L’absorption du produit est bonne et rapide. La concentration plasmatique en produit inchangé est faible, inférieure en général à 1 mg/ml après administration de 2 mg de produit. Le pic de concentration plasmatique est atteint en 2 à 4 heures. La forme solution buvable est bioéquivalente à la forme gélule.
Distribution
Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est en moyenne de 75 % avec une faible constante d’affinité.
Biotransformation/Métabolisme
Le métabolisme du kétotifène est intense. Les principales voies de biotransformation sont :
· N-glucuroconjugaison sur le noyau pipéridyl.
· Réduction du groupement C = O en position 10.
· N-déméthylation.
Le métabolite principal est le kétotifène-N-glucuronide qui est pratiquement inactif.
Elimination
Les métabolites sous forme libre et glucuroconjuguée sont retrouvés dans le plasma et l’urine. Après administration de produit marqué, la décroissance de la radioactivité dans le plasma s’effectue en deux phases, dont la plus lente montre un temps de demi-vie de 20 heures.
L’excrétion s’effectue essentiellement par voie urinaire. Un taux de 60 % de la dose administrée est retrouvé dans ce milieu. Un très faible pourcentage (0,8 %) est éliminé sous forme inchangée. Des pourcentages nettement plus importants (22-27 %) sont éliminés sous forme de dérivé N-glucuroconjugué et dérivé OH-N glucuroconjugué. A doses itératives, l’état d’équilibre est atteint tant pour le produit inchangé que pour les métabolites, environ 3 jours après le début du traitement. Aucun phénomène anormal d’accumulation ou d’induction enzymatique n’a pu être observé à long terme.
Chez le nourrisson et le jeune enfant, de 6 mois à 3 ans, il a été mis en évidence des taux plasmatiques doubles de ceux observés chez l’enfant de plus de 3 ans et l’adulte.
Au-delà de 3 ans les taux plasmatiques ont été retrouvés identiques à ceux de l’adulte à la même posologie.
Effet de l’alimentation
La biodisponibilité de ZADITEN® n’est pas modifiée par la prise de nourriture. ZADITEN® peut donc être pris pendant ou en dehors des repas. Un profil de concentration plasmatique lisse peut cependant être observé en cas de prise au cours des repas.
Populations spéciales
Enfants
Chez l’enfant, le métabolisme suit les mêmes modalités que chez l’adulte, mais la clairance est plus élevée chez les enfants de moins de 3 ans. La dose de kétotifène par kilogramme de poids est donc plus élevée chez les enfants que chez les adultes. Les enfants de plus de 3 ans ont donc besoin de la même dose quotidienne que les adultes.
Insuffisance hépatique
Aucune étude pharmacocinétique pertinente de ZADITEN® n’a été réalisée chez des patients insuffisants hépatiques. Etant donné que le kétotifène est métabolisé par le foie et que sa glucuronidation peut être altérée en cas d’insuffisance hépatique sévère, la clairance du kétotifène peut être diminuée chez les patients insuffisants hépatiques sévères et son accumulation ne peut être exclue.
Insuffisance rénale
Aucune étude pharmacocinétique pertinente de ZADITEN® n’a été réalisée chez des patients insuffisants rénaux. Comme 60-70% de la dose sont excrétés dans l'urine sous forme de métabolites, un risque accru d’effets indésirables dus à l’accumulation de métabolites ne peut cependant pas être exclue.
5.3. Données de sécurité préclinique
Le kétotifène a fait preuve d’une toxicité orale aiguë modérée chez l’animal.
Mutagénicité
Le kétotifène et/ou ses métabolites sont dépourvus de tout potentiel génotoxique, comme l’ont démontré les études in vitro évaluant l’induction de mutations géniques chez Salmonella typhimurium, d’aberrations chromosomiques dans des cellules V79 de hamster chinois ou de lésions primaires de l’ADN dans des cultures d’hépatocytes de rat. Aucune activité clastogénique n’a été observée in vivo (analyse cytogénétique de cellules de la moelle osseuse de hamster chinois, test du micronucleus sur moelle osseuse de souris). De même, aucun effet mutagène n’est apparu dans les cellules germinales de souris mâles au test dominant létal.
Carcinogénicité
Chez des rats traités en continu via l’alimentation pendant 24 mois, les doses maximales tolérées de 71 mg/kg/jour de kétotifène n’ont pas révélé de potentiel carcinogénique. Aucun signe d’effets carcinogènes n’a été observé chez des souris traitées pendant 74 semaines avec des doses allant jusqu’à 88 mg/kg de poids corporel mélangées à l’alimentation.
Toxicité pour la reproduction
Aucun potentiel embryotoxique ou tératogénique du kétotifène n’a été mis en évidence chez le rat et le lapin. Chez des rats mâles traités pendant 10 semaines (c’est-à-dire plus qu’un cycle complet de la spermatogenèse) avant l’accouplement, la fertilité n’a pas été altérée par la dose tolérée de 10 mg/kg/jour.
Le traitement de rats mâles avec une dose orale toxique de kétotifène (50 mg/kg/jour) pendant 10 semaines avant l’accouplement a entraîné une diminution de la fertilité. La fertilité n’a pas été altérée par les doses correspondant à celles utilisées chez l’homme.
La fertilité de rats femelles, ainsi que le développement prénatal, la gestation et le sevrage de la progéniture n’ont pas été affectés négativement par le traitement oral par le kétotifène à des doses allant jusqu’à 50 mg/kg/jour, bien qu’une toxicité aspécifique ait été observée chez les femelles gravides avec les doses égales ou supérieures à 10 mg/kg. De même, aucun effet indésirable du traitement n’a été noté pendant la phase périnatale. En raison de la toxicité maternelle, une diminution du taux de survie et de la prise de poids de la progéniture a été constatée pendant les premiers jours du développement post-natal avec la dose supérieure de 50 mg/kg/jour.
Mannitol, amidon de maïs, stéarate de magnésium, acide silicique colloïdal.
Composition de l’enveloppe de la gélule : gélatine, oxyde de titane.
Plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium) : 5 ans.
Flacon verre brun : 3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium) : « A conserver à une température ne dépassant pas 25°C ».
Flacon verre brun : « A conserver à une température ne dépassant pas 30°C ».
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
30 ou 60 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
30 ou 60 gélules en flacon (en verre brun) muni d’un bouchon (PE) avec déshydratant.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
VIALE SARCA, N. 223
20126 MILANO (MI)
ITALIE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 323 035 0 2 - 60 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 34009 323 034 4 1 - 30 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium)
· 34009 351 584 5 1 - 30 gélules en flacon (en verre brun) muni d’un bouchon (PE) avec déshydratant.
· 34009 351 585 1 2 - 60 gélules en flacon (en verre brun) muni d’un bouchon (PE) avec déshydratant.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 26 juillet 1979.
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste II