Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 24/08/2017

BI MISSILOR 1,5 M.U.I./250 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Spiramycine...................................................................................................................... 1,5 M.U.I.

Métronidazole....................................................................................................................... 250 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé blanc.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Elles procèdent de l’activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de ce médicament. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu le médicament et de sa place dans l’éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.

Traitement curatif

Les indications sont limitées aux infections stomatologiques aiguës, chroniques ou récidivantes :

· Abcès dentaires, phlegmons, cellulites périmaxillaires, péricoronarites,

· Gingivites, stomatites,

· Parodontites,

· Parotidites, sous-maxillites.

Traitement préventif

Traitement préventif des complications infectieuses locales post-opératoires en chirurgie odonto-stomatologique.

L’efficacité dans la prévention de l’endocardite infectieuse n’a pas été démontrée.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens.

Ce médicament est indiqué chez les adultes et enfants de plus de 15 ans.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Traitement curatif

ENFANT DE PLUS DE 15 ANS ET ADULTE :

· 2 à 3 comprimés par jour en 2 ou 3 prises, au cours des repas (soit : 3 à 4,5 M.U.I. de spiramycine et 500 à 750 mg de métronidazole)

· Dans les cas sévères, la posologie peut être portée à 4 comprimés par jour.

Traitement préventif des complications infectieuses locales post-opératoires en chirurgie odonto-stomatologique :

ENFANT DE PLUS DE 15 ANS ET ADULTE : 2 à 3 comprimés par jour en 2 ou 3 prises, au cours des repas.

Mode d’administration

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE dans les cas suivants :

· Hypersensibilité aux imidazolés, à la spiramycine et/ou à l’un des excipients mentionnés dans la section 6.1

· Enfants de mois de 15 ans.

Ce médicament est GENERALEMENT DECONSEILLE en association avec le disulfirame et l’alcool ou les médicaments en contenant (voir rubrique 4.5.).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde

La survenue, en début de traitement, d’un érythème généralisé fébrile associé à des pustules, doit faire suspecter une pustulose exanthématique aiguë généralisée (voir rubrique 4.8.) ; elle impose l’arrêt du traitement et contre-indique toute nouvelle administration de spiramycine seule ou associée.

Eviter les boissons alcoolisées (effet antabuse) (voir rubrique 4.5.).

Interrompre le traitement en cas d’ataxie, de vertiges, de confusion mentale.

En raison de la présence de métronidazole, tenir compte du risque d’aggravation de l’état neurologique chez les malades atteints d’affections neurologiques centrales et périphériques sévères, chroniques ou évolutives.

Précautions d’emploi

De très rares cas d’anémie hémolytique ayant été rapportés chez les patients ayant un déficit en Glucose-6-Phosphate-Déshydrogénase, l’utilisation de la spiramycine dans cette population de patients n’est pas recommandée.

En cas d’antécédents de troubles hématologiques, de traitement à forte dose et/ou de traitement prolongé, il est recommandé de pratiquer régulièrement des examens sanguins, particulièrement contrôle de la formule leucocytaire.

En cas de leucopénie, l’opportunité de la poursuite du traitement dépend de la gravité de l’infection.

En cas de traitement prolongé, surveiller l’apparition de signes évocateurs d’effet indésirable à type de neuropathies centrale ou périphérique (paresthésies, ataxie, vertige, crises convulsives).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

LIEE A LA SPIRAMYCINE :

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi

+ Lévodopa (associée à la carbidopa)

En cas d’association avec la carbidopa : inhibition de l’absorption de la carbidopa avec diminution des concentrations plasmatiques de la lévodopa.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la lévodopa.

LIEES AU METRONIDAZOLE :

Associations déconseillées

+ Disulfirame

Risques d’épisodes de psychose aiguë ou d’état confusionnel, réversibles à l’arrêt de l’association.

+ Busulfan

Avec le busulfan à fortes doses : doublement des concentrations de busulfan par le métronidazole.

+ Alcool

Effet antabuse (chaleur, rougeur, vomissements, tachycardie). Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l’alcool.

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi

+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques

Diminution des concentrations plasmatiques du métronidazole par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de métronidazole pendant le traitement par l’inducteur et après son arrêt.

+ Lithium

Augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques, avec signes de surdosage en lithium.

Surveillance stricte de la lithémie et adaptation éventuelle de la posologie du lithium.

+ Rifampicine

Diminution des concentrations plasmatiques du métronidazole par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de métronidazole pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.

Associations à prendre en compte

+ Fluoro-uracile (et, par extrapolation, Tegafur et Capécitabine)

Augmentation de la toxicité du fluoro-uracile par diminution de sa clairance.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l’INR

De nombreux cas d’augmentation de l’activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l’âge et l’état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l’INR. Cependant, certaines classes d’antibiotiques sont davantage impliquées : il s’agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

Interactions avec les examens paracliniques

Le métronidazole peut immobiliser les tréponèmes et donc faussement positiver un test de Nelson.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

L’utilisation de ce médicament peut être envisagée au cours de la grossesse si besoin quel qu’en soit le terme.

METRONIDAZOLE :

En clinique, l’analyse d’un nombre élevé de grossesses exposées n’a apparemment révélé aucun effet malformatif ou foetotoxique particulier du métronidazole. Toutefois, seules des études épidémiologiques permettraient de vérifier l’absence de risque.

Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène du métronidazole.

SPIRAMYCINE :

L’utilisation de la spiramycine peut être envisagée au cours de la grossesse si besoin. En effet, l’utilisation large de la spiramycine au cours de la grossesse n’a pas révélé, à ce jour, d’effet malformatif ou foetotoxique de cette molécule.

Allaitement

Le métronidazole et la spiramycine passant dans le lait maternel, éviter l’administration de ce médicament pendant l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Il convient d’avertir les patients du risque potentiel de vertiges, de confusion, d’hallucinations ou de convulsions et de leur recommander de ne pas conduire de véhicules ni d’utiliser de machines en cas de survenue de ce type de troubles.

4.8. Effets indésirables

LIES A LA SPIRAMYCINE :

Système gastro-intestinal :

· Gastralgies, nausées, vomissements, diarrhée et très rares cas de colites pseudo-membraneuses.

Peau et annexes :

· Eruptions, urticaire, prurit.

· Très rarement œdème de Quincke, chocs anaphylactiques.

· Très rares cas de pustulose exanthématique aiguë généralisée (voir rubrique 4.4.).

Système nerveux central et périphérique :

· Paresthésies occasionnelles et transitoires.

Manifestations hépatiques :

· Très rares cas d’anomalies des tests hépatiques.

Lignée sanguine :

· De très rares cas d’anémie hémolytique ont été rapportés (voir rubrique 4.4.).

LIES AU METRONIDAZOLE

Système gastro-intestinal :

· Troubles digestifs bénins (douleurs épigastriques, nausées, vomissements, diarrhée)

· Glossite avec sensation de sécheresse de la bouche, stomatite, goût métallique, anorexie,

· Exceptionnellement, cas de pancréatites réversibles à l’arrêt du traitement.

Peau et annexes :

· Bouffées congestives, prurit, éruption cutanée parfois fébrile ;

· Urticaire, œdème de Quincke, exceptionnellement choc anaphylactique.

Système nerveux central et périphérique :

· Céphalées,

· Neuropathies sensitives périphériques,

· Convulsions vertiges, ataxie.

Troubles psychiatriques :

· Confusion, hallucinations.

Lignée sanguine :

· Très rares cas de neutropénie, d’agranulocytose, et de thrombopénie.

Manifestations hépatiques :

· Très rares cas d’anomalies réversibles des fonctions hépatiques et d’hépatites cholestatiques.

Divers :

· Apparition d’une coloration brun-rougeâtre des urines due à la présence de pigments hydrosolubles provenant du métabolisme du produit.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Il n’existe pas d’antidote spécifique pour la spiramycine ni le métronidazole.

En cas de surdosage, le traitement est symptomatique.

TROUBLES LIES A LA SPIRAMYCINE :

Il n’y a pas de dose toxique connue pour la spiramycine.

Les signes attendus à forte dose sont digestifs : nausées, vomissements, diarrhée.

Des cas d’allongement de l’intervalle QT régressifs à l’arrêt du traitement ont été observés chez des nouveau-nés traités à de fortes doses de spiramycine et après administration intraveineuse de spiramycine chez les sujets à risque d’allongement de l’intervalle QT. En cas de surdosage en spiramycine, un ECG est donc recommandé pour mesure de l’intervalle QT, ce d’autant qu’il existe d’autres facteurs de risque associé (hypokaliémie, allongement congénital de l’intervalle QTc, association aux médicaments prolongeant l’intervalle QT et/ou donnant des torsades de pointes).

TROUBLES LIES AU METRONIDAZOLE

Des cas d’administration d’un dose unique jusqu’à 12 g ont été rapportés lors de tentatives de suicide et de surdosage accidentel. Les symptômes se sont limités à des vomissements, ataxie et légère désorientation.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : ASSOCIATIONS D’ANTIBACTERIENS, code ATC : J01RA.

Ce médicament est une association de spiramycine, antibiotique de la famille des macrolides, et de métronidazole, antibiotique de la famille des nitro-5-imidazolés, réservée à la pathologie infectieuse buccodentaire.

SPECTRE D’ACTIVITE ANTI-MICROBIENNE

SPIRAMYCINE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

S < 1 mg/l et R > 4 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu’une orientation sur les probabilités de la sensibilité d’une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

Catégories	Fréquence de résistance acquise en France (>10%)(valeurs extrêmes)
ESPECES SENSIBLES *Aérobies à Gram positif* Bacillus cereus Corynebacterium diphtheriae Entérocoques Rhodococcus equi Staphylococcus méti-S Staphylococcus méti-R* Streptococcus B Streptococcus non groupable Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes *Aérobies à Gram négatif* Bordetella pertussis Branhamella catarrhalis Campylobacter Legionella Moraxella *Anaérobies* Actinomyces Bacteroides Eubacterium Mobiluncus Peptostreptococcus Porphyromonas Prevotella Propionibacterium acnes *Autres* Borrelia burgdoferi Chlamydia Coxiella Leptospires Mycoplasma pneumoniae Treponema pallidium	50 – 70 % 70 – 80 % 30 – 40 % 35 – 70 % 16 – 31 % 30 – 60 % 30 – 40 %
ESPECES MODEREMENT SENSIBLES (in vitro de sensibilité intermédiaire) Aérobies à Gram négatif Neisseria gonorrhoeae Anaérobies Clostridium perfringens Autres Ureaplasma urealyticum
ESPECES RESISTANTES *Aérobies à Gram positif* Corynebacterium jeikeium Nocardia asteroïdes Aérobies à Gram négatif Acinetobacter Entérobactéries Haemophilus Pseudomonas Anaérobies Fusobacterium Autres Mycoplasma hominis

La spiramycine possède une activité in vitro et in vivo sur Toxoplasma gondii.

* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l’ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

METRONIDAZOLE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

S < 4 mg/l et R > 4 mg/l

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

Catégories	Fréquence de résistance acquise en France (>10%)(valeurs extrêmes)
ESPECES SENSIBLES *Aérobies à Gram négatif* Helicobacter pylori *Anaérobies* Bacteroides fragilis Bifidobacterium Bilophila Clostridium Clostridium perfringens Eubacterium Fusobacterium Peptostreptococcus Prevotella Porphyromonas Veillonella	30 % 60 – 70 % 20 – 30 %
ESPECES RESISTANTES *Aérobies à Gram positif* Actinomyces *Anaérobies* Mobiluncus Propionibacterium acnes
ACTIVITE ANTIPARASITAIRE Entamoeba histolytica Giardia intestinalis Trichomonas vaginalis

Synergie : la moyenne des CMI des deux produits isolés et associés montre qu’il existe une synergie pour inhiber certaines souches bactériennes sensibles.

Sur Bacteroides fragilis, il suffit donc d’environ 16 fois moins de spiramycine et 4 fois moins de métronidazole.

CMI en µg/ml
Souches Bactéroides	Mélaninogénique	Bacteroides fragilis
Métronidazole seul	0,25	0,5
Métronidazole + spiramycine 0,125 µg/ml	0,062	0,125
Spiramycine seule	2	32
Spiramycine + métronidazole 0,125 µg/ml	0,125	2

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

SPIRAMYCINE

Absorption

L’absorption de la spiramycine est rapide, mais incomplète. Elle n’est pas modifiée par la prise d’aliments.

Distribution

Après administration per os de 6 M.U.I., la concentration sérique maximale est de 3,3 µm/ml.

La demi-vie plasmatique est voisine de 8 heures.

La spiramycine ne pénètre pas dans le LCR. Elle passe dans le lait maternel.

La liaison aux protéines plasmatiques est faible (10%).

Il existe une excellente diffusion salivaire et tissulaire (poumon : 20-60 µg/g, amygdales : 20-80 µg/g, sinus infectés : 75-110 µg/g, os : 5-100 µg/g).

Dix jours après l’arrêt du traitement, il reste 5 à 7 µg/g de principe actif dans la rate, le foie, les reins.

Les macrolides pénètrent et s’accumulent dans les phagocytes (polynucléaires neutrophiles, monocytes, macrophages péritonéaux et alvéolaires).

Les concentrations intraphagocytaires sont élevées chez l’homme.

Ces propriétés expliquent l’activité des macrolides sur les bactéries intracellulaires.

Biotransformation

La spiramycine est métabolisée dans le foie, avec formation de métabolites inconnus chimiquement mais actifs.

Élimination

· Urine : 10 % de la dose ingérée.

· Elimination biliaire très importante : concentrations 15 à 40 fois supérieures aux concentrations sériques.

· La spiramycine est présente en quantité non négligeable dans les fécès.

METRONIDAZOLE

Absorption

Après administration orale, le métronidazole est rapidement absorbé, 80 pour cent au moins en une heure. Les pics sériques obtenus après administration orale sont similaires à ceux obtenus après administration intraveineuse de doses équivalentes.

La biodisponibilité par voie orale est de 100 pour cent. Elle n’est pas significativement modifiée par l’ingestion simultanée de nourriture.

Distribution

Environ 1 heure après la prise unique de 500 mg, la concentration sérique maximale atteinte est, en moyenne, de 10 microgrammes/ml. Après 3 heures, la concentration sérique moyenne est de 13,5 microgrammes/ml.

La demi-vie plasmatique est de 8 à 10 heures.

La liaison aux protéines sanguines est faible : inférieure à 20 pour cent.

Le volume apparent de distribution est important aux environs de 40 l (soit 0.65 l/kg).

La diffusion est rapide et importante, avec des concentrations proches des taux sériques, dans : les poumons, les reins, le foie, la peau, la bile, le LCR, la salive, le liquide séminal, les sécrétions vaginales.

Le métronidazole traverse la barrière placentaire et passe dans le lait maternel.

Biotransformation

Le métabolisme est essentiellement hépatique. Par oxydation, deux composés principaux sont formés :

· Le métabolite « alcool », métabolite principal, ayant une activité bactéricide sur les bactéries anaérobies d’environ 30 pour cent de celle du métronidazole, et une demi-vie d’élimination d’environ 11 heures ;

· Le métabolite « acide », en faible quantité, et ayant une activité bactéricide d’environ 5 pour cent de celle du métronidazole.

Élimination

Forte concentration hépatique et biliaire. Faible concentration colique. Faible élimination fécale. Excrétion surtout urinaire puisque le métronidazole et les métabolites oxydés, excrétés dans les urines représentent environ 35 à 65 pour cent de la dose administrée.

DIFFUSION DANS LA SPHERE BUCCODENTAIRE

Les deux constituants de ce médicament se concentrent dans la salive, le tissu gingival et l’os alvéolaire.

Les concentrations en spiramycine et métronidazole ont été mesurées chez l’homme dans le sérum et ces différents milieux 2 heures après administration de deux comprimés dosés à 750.000 UI de spiramycine et 125 mg de métronidazole ; les résultats obtenus, exprimés en microgrammes/ml ou microgrammes/g, sont les suivants :

Concentrations	Sérum	Salive	Gencive	Os alvéolaire
Spiramycine	0,68 + 0,22	1,54 + 0,41	26,63 + 9,65	113,9 + 41,16
Métronidazole	35,03 + 12,35	15,32 + 3,16	7,43 + 6,34	5,73 + 2,72