Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 24/08/2017

NORFLOXACINE SANDOZ 400 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Norfloxacine........................................................................................................................ 400 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de la norfloxacine.

Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu ce médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.

Elles sont limitées :

· aux cystites aiguës non compliquées de la femme de moins de 65 ans,

· aux autres infections urinaires basses, y compris dans les localisations prostatiques, dues aux germes définis comme sensibles à la norfloxacine,

· aux pyélonéphrites aiguës simples dues aux germes définis comme sensibles à la norfloxacine,

· à l'urétrite gonococcique masculine aiguë, récente, sans signe de dissémination,

· à l'infection cervicale gonococcique féminine non compliquée de signes cliniques de diffusion pelvienne.

Au cours du traitement d'infections à Pseudomonas aeruginosa et à Staphylococcus aureus, l'émergence de mutants résistants a été décrite et peut justifier l'association d'un autre antibiotique. Une surveillance microbiologique à la recherche d'une telle résistance doit être envisagée en particulier en cas de suspicion d'échec.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Cystites aiguës non compliquées de la femme : 800 mg par jour en deux prises pendant 3 jours.

Autres infections : 800 mg par jour ; la durée du traitement sera adaptée en fonction de la pathologie.

En cas d'insuffisance rénale : la posologie préconisée peut être maintenue tant que la clairance de la créatinine est supérieure à 30 ml/min.

Au-dessous de ce seuil, les conditions d'emploi et la posologie n'ont pas été établies.

Mode d’administration

La norfloxacine doit être prise avec un grand verre d'eau. Elle ne doit pas être prise avec du lait ou avec un produit laitier.

4.3. Contre-indications

· hypersensibilité à la norfloxacine, à un produit de la famille des quinolones ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· antécédents de tendinopathie avec une fluoroquinolone (voir rubrique 4.4 et 4.8),

· chez l’enfant jusqu'à la fin de la période de croissance, en raison d'une toxicité articulaire chez l'enfant et l'adolescent : des arthropathies, pouvant être sévères, touchant électivement les grosses articulations ont été observées avec certaines fluoroquinolones,

· allaitement. L'administration de ce médicament contre-indique l'allaitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Photosensibilité

Eviter l'exposition au soleil ou aux rayonnements ultra-violets pendant le traitement, en raison du risque de photosensibilisation.

Tendinite et/ou rupture de tendon

Les tendinites, exceptionnellement observées, peuvent parfois conduire à une rupture touchant plus particulièrement le tendon d'Achille (voir rubriques 4.3 et 4.8).

Ces effets indésirables sont survenus plus particulièrement lors d'un traitement concomitant avec des corticoïdes.

L'apparition de signes de tendinite demande un arrêt du traitement, la mise au repos des deux tendons d'Achille par une contention appropriée ou des talonnettes et un avis en milieu spécialisé (voir rubriques 4.3, 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi - Mises en garde et 4.8).

Myasthénie grave

Les quinolones peuvent aggraver les signes d'une myasthénie et entraîner une faiblesse des muscles respiratoires mettant en jeu le pronostic vital.

La norfloxacine doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints de myasthénie (voir rubrique 4.8).

Résistance

Une émergence de résistance ou une sélection de souches résistantes est possible en particulier lors de traitements au long cours et/ou d'infections nosocomiales, notamment parmi les staphylocoques et les Pseudomonas.

Affections cardiaques

Prudence lors de l’utilisation de fluoroquinolones, y compris la norfloxacine, chez des patients présentant des facteurs de risques connus d’augmentation de l’intervalle QT tels que, par exemple :

· syndrome du QT long congénital,

· utilisation concomitante de médicaments connus pour allonger l’intervalle QT (par exemple les antiarythmiques de classe IA et III, les antidépresseurs tricycliques, les macrolides, les antipsychotiques),

· déséquilibre électrolytique non corrigé (par exemple, hypokaliémie, hypomagnésémie),

· maladie cardiaque (par exemple, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, bradycardie).

Les patients âgés et les femmes peuvent être plus sensibles aux médicaments qui prolongent l’intervalle QTc. Par conséquent, prudence lors de l’utilisation des fluoroquinolones, y compris la norfloxacine, dans ces populations (voir rubrique 4.2 Sujet âgé, rubriques 4.5, 4.8 et 4.9).

Utilisation chez les patients atteints d’épilepsie et d’autres troubles du SNC

La norfloxacine doit être utilisée avec prudence chez les patients ayant des antécédents de convulsions ou des facteurs prédisposant à la survenue de convulsions (voir rubrique 4.8).

Carence en G6PD (glucose-6-phosphate déshydrogénase)

On a rarement rapporté des réactions hémolytiques chez des patients ayant une diminution d'activité latente ou réelle en glucose-6-phosphodéshydrogénase et traités par des antibactériens de la famille des quinolones, y compris la norfloxacine (voir rubrique 4.8).

Troubles de la vision

Un ophtalmologiste doit être consulté immédiatement en cas de baisse de la vision ou d’apparition de tout autre trouble oculaire.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

Sels de fer (voie orale)

Diminution de l'absorption digestive de la norfloxacine.

Prendre les sels de fer à distance de la norfloxacine (plus de 2 heures, si possible).

Topiques gastro-intestinaux : sels, oxydes et hydroxydes de magnésium, d'aluminium, de calcium

Diminution de l'absorption digestive de la norfloxacine.

Prendre ces médicaments à distance de la norfloxacine (plus de 4 heures si possible).

Sels de zinc (voie orale, décrit pour des quantités de sels de zinc > 30 mg /jour)

Diminution de l'absorption digestive de la norfloxacine.

Prendre les sels de zinc à distance de la norfloxacine (plus de 2 heures si possible).

Didanosine (DDI)

Diminution de l'absorption digestive de la norfloxacine en raison de l'augmentation du pH gastrique (présence d'un anti-acide dans le comprimé ou la poudre de DDI).

Prendre la didanosine à distance de la norfloxacine (plus de 2 heures si possible).

Théophylline (base et sels) et aminophylline

Augmentation de la théophyllinémie avec risque de surdosage en théophylline (diminution du métabolisme de la théophylline).

Surveillance clinique et éventuellement de la théophyllinémie.

Anticoagulants oraux

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par la norfloxacine et après son arrêt.

Sucralfate

Diminution de l'absorption digestive de la norfloxacine.

Prendre le sucralfate à distance de la norfloxacine (plus de 2 heures, si possible).

Associations à prendre en compte

Caféine

Augmentation des concentrations de caféine dans l'organisme (diminution du métabolisme hépatique de la caféine).

Médicaments connus pour allonger l’intervalle QT

La norfloxacine, comme les autres fluoroquinolones, doit être utilisée avec prudence chez les patients recevant des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT (par exemple les antiarythmiques de classe IA et III, les antidépresseurs tricycliques, les macrolides, les antipsychotiques) (voir rubrique 4.4).

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il est préférable, par mesure de précaution, de ne pas utiliser la norfloxacine pendant la grossesse.

En effet, bien que les études effectuées chez l'animal n'aient pas mis en évidence d'effet tératogène, les données cliniques sont encore insuffisantes.

Des atteintes articulaires ont été décrites chez des enfants traités par des quinolones, mais à ce jour, aucun cas d'arthropathie secondaire à une exposition in utero n'est rapporté.

Allaitement

L'administration de ce médicament fait contre-indiquer l'allaitement, en raison du passage des fluoroquinolones dans le lait maternel et du risque articulaire.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Comme lors de tout traitement susceptible d'entraîner des manifestations neurologiques, il convient d'avertir de ce risque potentiel les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines.

4.8. Effets indésirables

Affections gastro-intestinales

Brûlures rétro-sternales, douleurs et crampes abdominales, nausées, diarrhée, anorexie, colite pseudo-membraneuse, pancréatite (rare).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rash, prurit, photosensibilisation, purpura vasculaire, dermatite exfoliative, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, exceptionnellement syndrome de Lyell.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Douleurs musculaires et/ou articulaires, rares tendinites touchant entre autres le tendon d'Achille, qui peuvent survenir dès les premières 48 heures de traitement et devenir bilatérales, exceptionnellement ruptures tendineuses (voir rubriques 4.3, 4.4), élévation de la créatine phosphokinase (CPK).

Affections du système nerveux

Convulsions (voir rubrique 4.4) céphalées, vertiges, troubles du sommeil, acouphènes, épiphora, paresthésies, tremblements, myoclonies, polyneuropathie, aggravation de myasthénie (voir rubrique 4.4).

Affections psychiatriques

Réactions psychotiques dont des hallucinations, troubles de l'humeur (dépression, euphorie), syndromes confusionnels, anxiété, nervosité, irritabilité.

Affections du système immunitaire

Urticaire, dyspnée, exceptionnellement œdème de Quincke et choc de type anaphylactique.

Affections cardiaques

Fréquence indéterminée : arythmie ventriculaire et torsades de pointes (rapporté essentiellement chez les patients présentant des facteurs de risque de l’allongement de l'intervalle QT), ECG QT prolongé (voir rubriques 4.4 et 4.9).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Anémie hémolytique en particulier chez les patients porteurs d'une insuffisance en glucose-6-phosphodéshydrogénase, thrombopénie, rarement leucopénie, neutropénie, hyperéosinophilie.

Affections du rein et des voies urinaires

Rarement élévations de l'urée sanguine et de la créatinine plasmatique : exceptionnellement néphropathie dont néphropathies interstitielle et glomérulaire (avec syndrome néphrotique).

Affections hépatobiliaires

Elévation des transaminases, de la bilirubine et des phosphatases alcalines, hépatite avec éventuellement ictère.

Infections et infestations

Candidose vaginale.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Une surveillance de l’ECG doit être instaurée en raison de la possibilité d’allongement de l’intervalle QT.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : ANTIBACTERIENS A USAGE SYSTEMIQUE, code ATC : J01MA06.

La norfloxacine est un agent antibactérien de la famille des quinolones.

La norfloxacine inhibe la synthèse de l'acide désoxyribonucléique bactérien. Elle est bactéricide.

SPECTRE D'ACTIVITE ANTI-BACTERIENNE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire, et ces dernières des résistantes.

S £ 1 mg/l et R > 2 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en Europe est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

Catégories	Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes)
ESPÈCES SENSIBLES
Aérobies à Gram positif
Staphylococcus méti-S	0 - 16 %
Aérobies à Gram négatif
Acinetobacter baumannii	50 - 88 %
Citrobacter freundii	0 - 36 %
Citrobacter koseri	0 - 12 %
Enterobacter aerogenes	0 - 65 %
Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Neisseria gonorrhoeae Proteus mirabilis Proteus vulgaris Providencia rettgeri Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens	0 - 27 % 0 - 15 % 0 - 13 % 0 - 15 % 0 - 15 % 0 - 17 % 0 - 71 % 0 - 45 % 0 - 30 %
ESPÈCES RÉSISTANTES
Aérobies à Gram positif
Enterococcus
Staphylococcus méti-R *
Anaérobies Bactéries anaérobies à Gram positif sauf quelques souches de Clostridium perfringens
Toutes les bactéries anaérobies à Gram négatif

* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l’ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

La résistance à la norfloxacine due à des mutations spontanées est de l'ordre de 10^-7 à 10^-8 cellules.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La norfloxacine est rapidement absorbée après administration orale. L'absorption est de 35 à 40 %.

Distribution

Le pic de concentration sérique est de 1,50 µg/ml pour une dose de 400 mg environ une heure après l'absorption orale.

Le pic sérique est légèrement plus bas quand le produit est administré au cours d'un repas.

La moyenne des demi-vies est d'environ 3 à 4 heures.

Après une administration orale, la norfloxacine est retrouvée dans :

· la zone corticale du rein,

· la bile,

· le liquide prostatique,

· le sérum du cordon ombilical,

· le liquide amniotique.

La liaison aux protéines plasmatiques est inférieure à 15 %.

Biotransformation

On a identifié 6 métabolites de la norfloxacine. Ils possèdent, à un faible degré, une activité antimicrobienne similaire à celle de la norfloxacine.

Élimination

Urines : 35 à 40 %.

La norfloxacine est partiellement métabolisée et excrétée par voie biliaire et urinaire : 70 % sous forme libre et 30 % sous forme de métabolites. L'excrétion rénale est due à une filtration glomérulaire et à une sécrétion tubulaire, ce qui est attesté par l'importance de la clairance rénale (approximativement 275 ml/min. à 320 ml/min.). Après une prise unique de 400 mg, les concentrations urinaires atteignent une valeur moyenne de 200 µg/ml chez les volontaires sains et restent supérieures à 30 µg/ml pendant au moins 12 heures. L'activité bactéricide de la norfloxacine n'est pas affectée par le pH de l'urine.

Fèces : 60 à 65 %.

Après prise orale d'une dose unique de 400 mg de norfloxacine, une activité antibactérienne moyenne, équivalente à 278, 773 et 82 µg de norfloxacine par gramme de fèces est obtenue respectivement à la 12^ème, 24^ème et 48^ème heure.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Povidone K25, carboxyméthylamidon sodique de type A, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline.

Pelliculage :

Hypromellose, talc, dioxyde de titane (E171), propylèneglycol.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.