RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 25/08/2017
PIRILENE 500 mg, comprimé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Pyrazinamide........................................................................................................................ 0,500 g
Pour un comprimé.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
4.1. Indications thérapeutiques
· Traitement de la tuberculose pulmonaire et extrapulmonaire à bacilles résistants aux antibiotiques majeurs (isoniazide et/ou rifampicine) en association avec les autres antibiotiques disponibles.
4.2. Posologie et mode d'administration
Principes de traitement de la tuberculose
La notion de traitement correct bien conduit et bien suivi est, avec la négativation durable des examens bactériologiques, le critère de guérison essentiel (pratiquement 100 % de guérisons définitives dans ces conditions).
Quel que soit le contexte, on ne commencera le traitement qu'une fois obtenue la preuve bactériologique de la tuberculose (tubages gastriques, à jeun, examen des urines, du LCR...).
L'examen bactériologique comprend systématiquement l'examen direct, la mise en culture et l'antibiogramme. Toutefois, s'il y a urgence ou si les lésions sont typiques et la bacilloscopie négative malgré sa répétition, le traitement peut être institué et sera reconsidéré lorsque l'on disposera des résultats de la culture.
Pour être efficace, ce traitement doit :
· associer plusieurs médicaments : trois jusqu'aux résultats de l'antibiogramme pour tenir compte d'une éventuelle résistance primaire (et, de toute façon, pendant au moins 2 mois). Deux ensuite pour éviter l'apparition d'une résistance acquise ;
· utiliser les antituberculeux les plus actifs (bactéricides) à doses efficaces (mais adaptées, pour éviter tout surdosage) ;
· être administré en une seule prise quotidienne, de manière continue.
Régimes thérapeutiques (tuberculose de 1re atteinte) :
· La base du traitement est une trithérapie n'incluant pas le pyrazinamide. L'association isoniazide-rifampicine est poursuivie pendant 9 mois et complétée par l'éthambutol ou la streptomycine jusqu'aux résultats de l'antibiogramme et pour une durée de 2 mois.
· Plusieurs études récentes ont montré qu'un régime de 6 mois incluant un quatrième antituberculeux, le pyrazinamide (interrompu comme l'éthambutol, après 2 mois, l'isoniazide et la rifampicine étant poursuivis jusqu'à la fin du 6e mois) est probablement également efficace et peut donc être recommandé chez les malades indociles ou qui acceptent difficilement une surveillance prolongée.
Remarque : le pyrazinamide doit obligatoirement venir en plus de la trithérapie initiale isoniazide, rifampicine, éthambutol (ou streptomycine).
En effet, le pyrazinamide est sans action sur les bacilles extracellulaires et ne peut donc jouer le rôle de 3e antituberculeux ; par contre, il permettra d'accélérer la destruction des bacilles intracellulaires.
Cas particuliers des rechutes.
A traiter en milieu spécialisé.
Posologie
Adulte : 3 à 4 comprimés de 500 mg par jour en une seule prise (en moyenne 30 mg/kg/jour).
Enfant à partir de 6 ans : 35 (30-40) mg/kg/jour.
Les doses les plus élevées sont recommandées pour le traitement des formes sévères de la maladie.
Ces posologies peuvent nécessiter d’être ajustées au cas par cas en tenant compte des facteurs pouvant influencer la pharmacocinétique des médicaments (statut nutritionnel, maturité enzymatique,…).
Mode d’administration
Voie orale.
· Sujets hyperuricémiques (compte tenu de l'effet inhibiteur du pyrazinamide sur l'excrétion de l'acide urique).
· Insuffisance rénale (sauf nécessité absolue d'utiliser le pyrazinamide) ; (voir rubrique Mises en garde/Précautions d'emploi).
· Porphyrie.
· Grossesse.
· En raison de du risque de fausse route, cette forme pharmaceutique n’est pas adaptée à l’enfant âgé de moins de 6 ans.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Compte tenu de son hépatotoxicité potentielle (voir rubrique Effets indésirables), le Pirilène ne peut être utilisé que si un bilan initial et une surveillance clinique et biologique régulière sont possibles (voir rubrique Mises en garde/Précautions d'emploi).
Réactions cutanées :
Des cas de réactions d’hypersensibilité systémique sévères, incluant des cas fatals tels que des syndromes d’hypersensibilité médicamenteuse avec hyperéosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS « Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms »), ont été observés sous traitement anti-tuberculeux (voir rubrique 4.8).
Il est important de noter que des symptômes précoces des manifestations d’hypersensibilité, comme la fièvre, une lymphadénopathie ou des anomalies biologiques (incluant une hyperéosinophilie, des anomalies hépatiques), peuvent survenir, bien que l’éruption ne soit pas évidente.
Si de tel signes ou symptômes surviennent, il convient d’indiquer au patient de consulter immédiatement son médecin.
Le traitement par PIRILENE 500 mg, comprimé doit être interrompu si la raison de la survenue des signes et des symptômes ne peut être établie.
Précautions d'emploi
· Le traitement ne sera entrepris qu'après un bilan initial (bilan hépatique - transaminases, phosphatases alcalines, bilirubine totale - bilan rénal, et uricémie) permettant d'éliminer une insuffisance hépatique ou rénale et une hyperuricémie.
· Surveillance hépatique :
· Fonctions hépatiques perturbées et/ou facteur de risque hépatique (éthylisme, antécédents d'hépatite) : des patients présentant une fonction hépatique perturbée ne devraient recevoir ce médicament qu'en cas de nécessité absolue (en particulier, tuberculose multirésistante) et ce avec précaution et sous surveillance médicale stricte.
La surveillance des fonctions hépatiques doit comporter : un dosage des transaminases SGPT (ALAT) tous les 8 jours pendant les 2 mois du traitement avec le Pirilène, et dès la survenue de signes cliniques d'intolérance hépatique (voir rubrique Effets indésirables).
Conduite à tenir en cas d'anomalie hépatique : l'élévation des transaminases à trois fois la limite supérieure de la normale du laboratoire, ou plus, impose l'arrêt sans délai du traitement. Un tel arrêt précoce est un paramètre important pour une normalisation du bilan hépatique.
· Au plan de l'uricémie :
Si l'hyperuricémie dépasse 110 mg/l (655 µmol/l), un traitement correcteur (à l'exception des inhibiteurs de la xanthine oxydase) est à envisager.
Des arthralgies modérées, non goutteuses, répondent habituellement à un traitement symptomatique. La persistance des arthralgies, ou leur caractère goutteux, doivent faire arrêter le Pirilène.
· Au plan rénal :
Sujets à fonction rénale normale : un bilan rénal mensuel est suffisant.
Sujets insuffisants rénaux chroniques : s'il y a nécessité absolue, le Pirilène pourra être utilisé en milieu spécialisé.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
· Avec l’Isoniazide, en raison de l'addition des effets hépatotoxiques. Surveillance clinique et biologique.
Examens paracliniques
La lecture des bandelettes réactives type Acétest pour la recherche d'une cétonurie est ininterprétable chez les malades traités par le pyrazinamide.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
En l'absence d'étude chez l'animal et de données cliniques humaines précises, le risque n'est pas connu ; par conséquent, par mesure de prudence, ne pas prescrire en cas de grossesse ou suspicion de grossesse.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Hépatites cytolytiques :
· l'apparition d'hépatite biologique non symptomatique est fréquente ;
· l'apparition de signes digestifs (anorexie, nausées, vomissement, douleur abdominale), d'asthénie marquée ou de fièvre, ou a fortiori, un subictère, doit alerter et faire faire un bilan hépatique incluant un TP ;
· de cas d'hépatites plus sévères avec ictère, de rares cas d’hépatite aigue parenchymateuse et de décès ont été rapportés à la suite de la prise de Pirilène notamment en association avec d'autres médicaments hépatotoxiques, en particulier l'isoniazide (voir rubrique Contre-indications, Mises en garde/Précautions d'emploi).
Élévation de l'uricémie et arthralgies :
· l'hyperuricémie est très fréquente (voir rubrique Mises en garde/Précautions d'emploi) ;
· les arthralgies sont observées dans environ 1 % des cas (voir rubrique Mises en garde/Précautions d'emploi).
Autres effets indésirables :
· anorexie, nausées, vomissements, douleur abdominale et/ou fièvre, asthénie marquée (voir rubrique Mises en garde/Précautions d'emploi : Effets hépatiques) ;
· rash, érythème.
· syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec hyperéosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.
Conduite à tenir : mesures habituelles d'élimination des produits ingérés par lavage gastrique et surveillance spécialisée pour la détection et le traitement symptomatique des éventuelles manifestations hépatiques, neurologiques et respiratoires.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Anti-infectieux pour usage systémique, code ATC : code J04AK01.
Le pyrazinamide est, comme l'isoniazide, un dérivé de la nicotinamide. C'est un antituberculeux permettant d'obtenir in vivo, aux posologies indiquées, une action bactéricide sur les bacilles tuberculeux intracellulaires (se trouvant donc dans un milieu acide, condition nécessaire à l'action du pyrazinamide).
L'espèce Mycobacterium bovis et les mycobactéries atypiques lui sont naturellement résistantes.
Mycobacterium tuberculosis et une espèce très proche, le Mycobacterium africanum, lui sont régulièrement sensibles.
· Le taux de résistance primaire des souches sauvages peut être considéré actuellement comme nul.
· Le risque de développement d'une résistance secondaire serait grand si le produit était utilisé seul (taux de mutant résistant : 1 x 10-3). Il est donc tout particulièrement important de toujours l'associer à au moins un autre antituberculeux actif.
· Il n'y a pas de résistance croisée avec les autres antituberculeux sauf bien entendu avec le morphazinamide (DCI : morinamide) puisqu'il s'agit d'un dérivé du pyrazinamide.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Rapide et totale, au niveau gastro-intestinal ; le pic sérique, obtenu vers la 2e heure, est d'en moyenne 33 µg/ml après une prise de 1,5 g et 60 µg/ml après une prise de 3 g.
Liaison aux protéines :
Pratiquement nulle.
Distribution
· bonne pénétration intracellulaire jusque dans les macrophages incluant les BK ;
· diffusion tissulaire : l'expérimentation animale a montré la diffusion du pyrazinamide dans le poumon, le foie, et le rein. Chez l'homme, les concentrations atteintes dans le poumon tuberculeux sont d'environ 15 µg/g ; le passage dans le LCR est bon (du moins en cas de méningite) avec des concentrations voisines des taux sériques ;
· passage dans le lait et le placenta : aucune donnée dans la littérature.
Biotransformation
Le pyrazinamide est métabolisé par le foie en acide pyrazinoïque (présentant in vitro la même activité que le pyrazinamide) qui est lui-même dégradé, par la xanthine oxydase, en acide 5-hydroxy-pyrazinoïque.
Élimination
Presque exclusivement rénale, sous forme principalement d'acide pyrazinoïque (environ 40 %) et d'acide 5-hydroxy-pyrazinoïque (environ 30 %).
L'élimination sous forme de pyrazinamide inchangé ne dépasse pas, en 24 heures, 4 % de la dose administrée ; mais le taux urinaire de pyrazinamide inchangé est malgré tout d'en moyenne 50 µg/ml.
La demi-vie du pyrazinamide est d'environ 9 h après une prise de 1,5 g et identique après une prise de 3 g.
5.3. Données de sécurité préclinique
Talc, povidone, acide stéarique, amidon de maïs.
4 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Boîte de 60 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
82 AVENUE RASPAIL
94250 GENTILLY
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 323 870 7 6 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
Date de dernier renouvellement: Juillet 1980.
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.