RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 31/07/2017
AMISULPRIDE EG 50 mg, comprimé sécable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Amisulpride............................................................................................................................ 50 mg
Pour un comprimé sécable.
Excipient à effet notoire : lactose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé blanc, rond et plat, comportant une barre de cassure.
Le comprimé peut être divisé en doses égales.
4.1. Indications thérapeutiques
AMISULPRIDE EG est indiqué dans le traitement de la
schizophrénie.
4.2. Posologie et mode d'administration
En règle générale, l’amisulpride sera administré en une prise par jour si la dose est inférieure ou égale à 400 mg. Au-delà de 400 mg, l’administration se fera en 2 prises par jour.
Episodes négatifs prédominants
La posologie recommandée est de 50 à 300 mg par jour. Les posologies seront adaptées individuellement. La posologie optimale se situe autour de 100 mg par jour.
Episodes mixtes avec symptômes positifs et négatifs
Au début du traitement, la posologie sera celle qui permet de contrôler les symptômes positifs de manière optimale, soit 400 à 800 mg par jour. La posologie sera ensuite adaptée individuellement en fonction de la réponse du patient, afin d’obtenir la dose minimale efficace.
Episodes psychotiques aigus
Au début du traitement :
· Le traitement peut être commencé par voie IM pendant quelques jours, à une dose maximale de 400 mg/jour. Il peut ensuite être poursuivi par voie orale.
· La posologie recommandée par voie orale est de 400 à 800 mg. La posologie maximale ne peut dépasser 1200 mg.
Par la suite :
· La posologie sera maintenue ou adaptée en fonction de la réponse du patient.
Dans tous les cas, la posologie du traitement d’entretien sera établie individuellement, avec la dose minimale efficace.
Insuffisance rénale :
En raison de l’élimination rénale de l’amisulpride, la posologie devra être réduite de moitié chez l’insuffisant rénal dont la clairance de la créatinine (CLCR) est comprise entre 30 et 60 ml/min. et au tiers chez l’insuffisant rénal dont la clairance de la créatinine se situe entre 10 et 30 ml/min.
En l’absence de données relatives aux patients atteints d’insuffisance rénale grave (CLCR < 10 ml/min.), l’amisulpride est contre-indiqué chez ces patients (voir rubrique 4.3).
Insuffisance hépatique :
L’amisulpride étant faiblement métabolisé, il n’est pas nécessaire de réduire la posologie chez l’insuffisant hépatique.
Ce médicament ne doit pas être utilisé dans les cas suivants :
· Hypersensibilité connue à l’amisulpride ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
· Des accidents hypertensifs graves ont été signalés chez les porteurs de phéochromocytome avec des antidopaminergiques, dont certains benzamides. Il est donc contre-indiqué de prescrire ce médicament à un porteur connu ou suspecté de phéochromocytome.
· Enfants de moins de 15 ans, en l’absence de données cliniques concernant cette catégorie d’âge.
· Allaitement.
· Tumeur prolactino-dépendante connue ou suspectée (par exemple, adénome hypophysaire à prolactine ou cancer du sein).
· Insuffisance rénale grave (CLCR < 10 ml/min).
· En association avec :
o dopaminergiques non antiparkinsoniens (cabergoline et quinagolide) (voir rubrique 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Mises en garde
Syndrome malin des neuroleptiques
Comme avec les autres neuroleptiques, la survenue d’un syndrome malin est possible (hyperthermie, rigidité musculaire, instabilité autonome, altération de la conscience, augmentation des CPK). En cas d’hyperthermie, en particulier avec des doses journalières élevées, tout traitement antipsychotique doit être interrompu.
Allongement de l’intervalle QT
L’amisulpride prolonge l’intervalle QT de façon dose-dépendante. Connu pour potentialiser le risque d’arythmies ventriculaires graves telles que les torsades de pointes, cet effet est intensifié par l’existence d’une bradycardie, d’une hypokaliémie ou d’un intervalle QT long congénital ou acquis (association à un médicament qui augmente l’intervalle QTc).
Lorsque la situation clinique le permet, il est dès lors essentiel de s’assurer, avant toute administration, de l’absence de facteurs pouvant favoriser la survenue de cette arythmie :
· Bradycardie inférieure à 55 battements par minute.
· Hypokaliémie.
· Allongement congénital de l’intervalle QT.
· Traitement en cours par un médicament susceptible d’entraîner une bradycardie sévère (< 55 battements par minute), une hypokaliémie, un ralentissement de la conduction intracardiaque ou un allongement de l’intervalle QTc.
Il est recommandé d’effectuer un ECG dans le bilan initial du patient avant de lui administrer un traitement neuroleptique de longue durée.
Accident vasculaire cérébral (attaque)
Des études cliniques randomisées et contrôlées contre placébo ont été réalisées sur des patients âgés atteints de démence et traités par certains antipsychotiques atypiques. Elles ont démontré chez eux un risque accru d’événements cérébrovasculaires comparativement au placébo. Le mécanisme de cette augmentation du risque est inconnu. Une augmentation du risque avec d’autres antipsychotiques ou chez d’autres populations de patients ne peut être exclue. Ce médicament doit donc être utilisé avec précaution chez les patients qui présentent des facteurs de risque d’attaque.
Il est déconseillé de prendre ce médicament en association avec de l’alcool, de la lévodopa, des dopaminergiques antiparkinsoniens, des antiparasitaires susceptibles de provoquer des torsades de pointes, de la méthadone et d’autres neuroleptiques et médicaments pouvant provoquer des torsades de pointes (voir rubrique 4.5).
Accident thromboembolique veineux
Des cas d’accidents thromboemboliques veineux (ATV) liés aux antipsychotiques ont été rapportés. Etant donné que les patients traités par antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque acquis pour l’ATV, tous les facteurs de risques éventuels pour l’ATV doivent être identifiés avant et durant le traitement par AMISULPRIDE EG et des mesures préventives doivent être prises.
Autres
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
Précautions d'emploi
Lorsque des patients diabétiques ou présentant des facteurs de risque de diabète commencent un traitement par amisulpride, il convient de surveiller leur taux de glucose dans le sang de manière appropriée.
En raison de l’élimination rénale de ce médicament, il est recommandé de réduire la posologie chez l’insuffisant rénal (voir rubrique 4.2). Il n’existe pas de données concernant l’insuffisance rénale grave (voir rubrique 4.3).
Les neuroleptiques sont connus pour abaisser le seuil épileptogène. Les patients qui présentent des antécédents de crises convulsives doivent donc être étroitement surveillés pendant le traitement.
Ce médicament doit être utilisé avec précaution chez les sujets âgés en raison de leur importante sensibilité (sédation et hypotension).
La prudence s’impose également chez les parkinsoniens, auxquels un traitement neuroleptique ne sera administré qu’en l’absence d’autre alternative.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Sédatifs
Il faut prendre en compte le fait que bon nombre de médicaments ou de substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à une baisse de la vigilance. Il s’agit des opioïdes (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), barbituriques, neuroleptiques, benzodiazépines, anxiolytiques autres que benzodiazépines (par exemple, méprobamate), hypnotiques, antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), antihistaminiques H1 sédatifs, antihypertenseurs centraux, baclofène et thalidomide.
Médicaments pouvant provoquer des torsades de pointes
Ce trouble grave du rythme cardiaque peut être provoqué par un certain nombre de médicaments antiarythmiques ou non. L’hypokaliémie (voir les médicaments hypokaliémants) est un facteur favorisant, de même que la bradycardie (voir les médicaments bradycardisants) ou un allongement préexistant, congénital ou acquis, de l’intervalle QT.
Les médicaments concernés sont, plus particulièrement, les antiarythmiques de classe IA et III ainsi que certains neuroleptiques.
Pour l’érythromycine, la spiramycine et la vincamine, seules les formes administrées par voie intraveineuse sont concernées par cet effet.
En règle générale, la prise d’un médicament torsadogène avec un autre médicament torsadogène est contre-indiquée.
La méthadone et certaines sous-classes font toutefois exception à cette règle :
· certains antiparasitaires (halofantrine, luméfantrine, pentamidine) ne sont déconseillés qu’en association avec d’autres médicament torsadogènes ;
· les neuroleptiques susceptibles de provoquer des torsades de pointes sont également déconseillés et non contre-indiqués en association avec d’autres médicaments torsadogènes.
Associations contre-indiquées
Voir rubrique 4.3
Dopaminergiques non antiparkinsoniens (cabergoline, quinagolide)
Antagonisme réciproque de l’agoniste dopaminergique et du neuroleptique.
Associations déconseillées
Voir rubrique 4.4
Antiparasitaires susceptibles de provoquer des torsades de pointes (halofantrine, luméfantrine, pentamidine)
Risque majoré d’arythmies ventriculaires, notamment de torsades de pointes.
Si possible, interrompre le traitement antifongique azolé.
Si l’association ne peut être évitée : avant de commencer le traitement, mesurer l’intervalle QT et surveiller l’ECG du patient.
Dopaminergiques antiparkinsoniens (amantadine, apomorphine, bromocriptine, entacapone, lisuride, pergolide, piribédil, pramiprexole, ropinirole, sélégiline)
Antagonisme réciproque du dopaminergique et du neuroleptique.
Le dopaminergique peut provoquer des troubles psychotiques ou les aggraver. Lorsqu’un patient parkinsonien traité par un dopaminergique doit recevoir un traitement neuroleptique, le dopaminergique doit être diminué progressivement jusqu’à l’arrêt complet (l’arrêt brutal du dopaminergique expose le patient au « syndrome malin des neuroleptiques »).
Autres médicaments susceptibles de produire des torsades de pointes : antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide) et de classe III (amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide) et autres médicaments tels que bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, mizolastine, vincamine IV, moxifloxacine, spiramycine IV.
Risque majoré d’arythmies ventriculaires, notamment de torsades de pointes.
Autres neuroleptiques susceptibles de provoquer des torsades de pointes (amisulpride, chlorpromazine, cyamémazine, dropéridol, halopéridol, lévomépromazine, pimozide, pipotiazine, sertindole, sulpiride, sultopride, tiapride, véralipride)
Risque majoré d’arythmies ventriculaires, notamment de torsades de pointes.
Absorption d’alcool
Majoration par l’alcool de l’effet sédatif des neuroleptiques.
L’altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.
Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l’alcool.
Lévodopa
Antagonisme réciproque de la lévodopa et des neuroleptiques.
Chez le patient parkinsonien, utiliser les doses minimales efficaces de chacun des deux médicaments.
Méthadone
Risque majoré d’arythmies ventriculaires, notamment de torsades de pointes.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
Bêta-bloquants utilisés en cas d’insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol, nébivolol)
Risque majoré d’arythmies ventriculaires, notamment de torsades de pointes. Une surveillance clinique et électrocardiographique est nécessaire.
Médicaments bradycardisants (plus particulièrement, antiarythmiques de classe Ia, bêta-bloquants, certains antiarythmiques de classe II, certains antagonistes du calcium, glycosides cardiaques, pilocarpine, anticholinestérasiques)
Risque majoré d’arythmies ventriculaires, notamment de torsades de pointes.
Une surveillance clinique et électrocardiographique est nécessaire.
Médicaments hypokaliémiants (diurétiques hypokaliémiants pris seuls ou en association, laxatifs stimulants, glucocorticoïdes, tétracosactide et amphotéricine B IV)
Risque majoré d’arythmies ventriculaires, notamment de torsades de pointes. Corriger toute hypokaliémie préexistante avant de commencer le traitement par AMISULPRIDE EG et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.
Associations à prendre en compte
Antihypertenseurs
Risque majoré d’hypotension, notamment orthostatique.
Bêta-bloquants (à l’exception de l’esmolol, du sotalol et des bêta-bloquants utilisés en cas d’insuffisance cardiaque)
Effet vasodilatateur et risque d’hypotension, notamment orthostatique (effet additif).
Dérivés nitrés et composés liés :
Risque majoré d’hypotension, notamment orthostatique.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les études réalisées sur l’animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif est peu probable chez l’humain. A ce jour, toutes les substances responsables de malformations chez l’Homme se sont en effet révélées tératogènes chez l’animal lors d’études bien conduites sur deux espèces.
Les données cliniques actuelles étant insuffisantes, elles ne permettent pas d’évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de l’amisulpride lorsqu’il est administré pendant la grossesse.
Par mesure de précaution, l’amisulpride ne doit donc pas être utilisé chez la femme enceinte.
En l'absence de données sur le passage de l’amisulpride dans le lait maternel, l'allaitement est contre-indiqué.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets indésirables ont été classés par ordre de fréquence en utilisant la convention suivante : très fréquent ≥ 1/10 ; fréquent ≥ 1/100, < 1/10 ; peu fréquent ≥ 1/1 000, < 1/100 ; rare ≥ 1/10 000, < 1/1 000 ; très rare < 1/10 000 ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections du système nerveux
Très fréquent : insomnie, anxiété, agitation.
Des symptômes extrapyramidaux peuvent apparaître (tremblements, hypertonie, hypersialorrhée, akathisie, hypokinésie, dyskinésie). Ces symptômes sont généralement modérés aux posologies d’entretien et partiellement réversibles sans arrêt de AMISULPRIDE EG, avec un traitement antiparkinsonien anticholinergique.
L’incidence des symptômes extrapyramidaux dose-dépendants est très faible chez les patients auxquels des doses de 50 à 300 mg/jour sont administrées afin de traiter des symptômes négatifs prédominants.
Dans les études, les patients traités par amisulpride ont présenté une plus faible incidence de symptômes extrapyramidaux que les patients traités par halopéridol.
Fréquent :
Une dystonie aiguë (torticolis spasmodique, crise oculogyre, trismus, ...) peut apparaître. Elle est réversible sans arrêt du traitement grâce à un antiparkinsonien anticholinergique.
Somnolence diurne.
Peu fréquent :
· Des dyskinésies tardives caractérisées par des mouvements rythmiques involontaires, principalement de la langue et/ou du visage ont été rapportées, généralement après une administration prolongée.
· Les antiparkinsoniens anticholinergiques sont sans effet ou peuvent provoquer une aggravation des symptômes.
Crises convulsives.
Affections psychiatriques
Fréquent : insomnie, anxiété, agitation, frigidité.
Affections gastro-intestinales
Fréquent : constipation, nausées, vomissements, sécheresse de la bouche.
Affections endocriniennes
Fréquent : augmentation de la prolactinémie, réversible à l’arrêt du traitement, pouvant entraîner sur le plan clinique : galactorrhée, aménorrhée, gynécomastie, douleur mammaire et dysfonction érectile.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent : prise de poids.
Peu fréquent : hyperglycémie (voir rubrique 4.4).
Affections cardiaques
Fréquent : hypotension.
Peu fréquent : bradycardie.
Investigations :
Peu fréquent : des élévations des enzymes hépatiques dont les transaminases, principalement, ont été rapportées.
Affections du système immunitaire :
Peu fréquent : réactions allergiques.
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été rapportés spontanément :
Affections du système nerveux
Syndrome malin des neuroleptiques (voir rubrique 4.4).
Affections cardiaques :
· Allongement de l’intervalle QT.
· Arythmies ventriculaires telles que torsades de pointes et tachycardies ventriculaires, pouvant entraîner une fibrillation ventriculaire ou un arrêt cardiaque.
· Mort subite (voir rubrique 4.4).
Affections vasculaires
Des cas d’accidents thromboemboliques veineux, y compris des cas d’embolie pulmonaire et de thrombose veineuse profonde ont été rapportés avec les antipsychotiques – fréquence indéterminée.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.
Les données concernant le surdosage aigu d’amisulpride sont limitées. Les signes et symptômes qui ont été rapportés résultaient généralement d’une exagération des effets pharmacologiques connus du médicament, entraînant sur le plan clinique : somnolence, sédation, coma, hypotension et symptômes extrapyramidaux.
Il n’existe pas d’antidote spécifique connu à l’amisulpride. En cas de surdosage aigu, l’association à d’autres médicaments doit être recherchée et des mesures appropriées doivent être prises :
· Surveillance étroite des fonctions vitales.
· Surveillance cardiaque continue (risque d’allongement de l’intervalle QT) qui sera poursuivie jusqu’au rétablissement du patient.
· En cas d’apparition de symptômes extrapyramidaux sévères, un traitement anticholinergique doit être instauré.
· L’amisulpride étant faiblement dialysable, l’hémodialyse ne présente qu’un intérêt limité pour éliminer le produit.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antipsychotiques, code ATC : N05AL05.
(N : Système Nerveux Central)
L’amisulpride est un antipsychotique de la classe des benzamides substitués.
Son profil pharmacodynamique se caractérise par une affinité sélective et prédominante pour les récepteurs dopaminergiques D2 et D3 du système limbique. L’amisulpride ne montre pas d’affinité pour les récepteurs sérotoninergiques ou d’autres neurorécepteurs histaminiques, cholinergiques et adrénergiques.
A fortes doses, dans les études réalisées sur l’animal, l’amisulpride bloque préférentiellement les neurones dopaminergiques situés dans le système limbique plutôt que ceux situés dans le système striatal. Cette activité spécifique pourrait s’expliquer par la prédominance des effets antipsychotiques de l’amisulpride sur ses effets extrapyramidaux.
A faibles doses, l’amisulpride bloque préférentiellement les récepteurs dopaminergiques présynaptiques D2/D3, ce qui pourrait expliquer son action sur les symptômes négatifs.
Dans une étude contrôlée en double aveugle versus halopéridol et réalisée sur 191 patients schizophrènes aigus, l’amisulpride a été associé à une amélioration des symptômes négatifs significativement supérieure au comparateur.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Chez l’Homme, l’amisulpride présente deux pics d’absorption : un premier pic atteint rapidement, une heure après la prise, et un second atteint trois ou quatre heures après l’administration.
Les taux plasmatiques correspondants étaient respectivement de 39 ± 3 et 54 ± 4 ng/ml après l’administration d’une dose de 50 mg.
Le volume de distribution est de 5,8 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est faible (16 %) et ne suggère pas d’interactions médicamenteuses à ce niveau. La biodisponibilité absolue est de 48 %.
L’amisulpride n’est que faiblement métabolisé : deux métabolites inactifs ont été identifiés et représentent 4 % de la quantité totale éliminée.
Après administration répétée, l’amisulpride ne s’accumule pas et les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas modifiés.
La demi-vie d’élimination est d’environ 12 heures après une administration orale.
L’amisulpride est éliminé sous forme inchangée dans les urines ; 50 % de la dose administrée par voie IV sont éliminés dans les urines, principalement au cours des premières 24 heures (90 % de l’excrétion urinaire).
La clairance rénale est de l’ordre de 330 ml/min. Un repas riche en glucides réduit considérablement l’ASC, le Tmax et la Cmax de l’amisulpride, tandis qu’un repas riche en graisses ne modifie pas ces paramètres. L’influence de ces résultats sur le traitement par l’amisulpride n’est pas connue.
Insuffisance hépatique
L’amisulpride étant faiblement métabolisé, il n’est pas nécessaire de réduire la posologie chez l’insuffisant hépatique.
Insuffisance rénale
La demi-vie d’élimination n’est pas modifiée chez les patients insuffisants rénaux, tandis que la clairance totale est réduite d’un facteur 2,5 à 3.
L’ASC de l’amisulpride est multipliée par 2 chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère et par presque 10 en cas d’insuffisance rénale modérée.
L’expérience est toutefois limitée et il n’existe pas de données disponibles pour les doses supérieures à 50 mg.
L’amisulpride est très faiblement dialysé.
Sujets âgés
Les données pharmacocinétiques disponibles chez le sujet âgé de plus de 65 ans démontrent une augmentation de 10 à 30 % de la Cmax, du T1/2 et de l’ASC après une prise unique de 50 mg.
Aucune donnée n’est disponible après des prises répétées.
5.3. Données de sécurité préclinique
Le profil toxicologique de l’amisulpride est dominé par les effets pharmacologiques de la molécule. Aucun organe cible n’a été révélé par les études de toxicité après administration répétée. La molécule est dépourvue de tout risque tératogène ou génotoxique. Les études de cancérogenèse ont mis en évidence des tumeurs hormonodépendantes chez les rongeurs. Elles sont sans pertinence clinique chez l’Homme.
Une diminution de la fertilité liée aux propriétés pharmacologiques du produit (effets médiés par la prolactine) a été observée chez l’animal.
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
12, 30, 60 ou 150 comprimés sous plaquettes (PVC/aluminium).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EG LABO-LABORATOIRES EUROGENERICS
LE QUINTET - BATIMENT A
12 RUE DANJOU
92517 BOULOGNE BILLANCOURT CEDEX
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 376 867 0 9 :12 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).
· 34009 362 166 5 5 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).
· 34009 362 167 1 6 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).
· 34009 564 396 1 4 : 150 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I