Résumé des Caractéristiques du Produit

Un mL de solution contient 222 MBq de chlorure de fluorocholine (¹⁸F), également appelé chlorure de fluorométhylcholine (¹⁸F) à la date et à l’heure de calibration.

L'activité par flacon varie de 111 MBq à 2220 MBq à la date et à l’heure de calibration.

Le fluor (¹⁸F) se désintègre en oxygène (¹⁸O) stable avec une demi-vie de 109,8 minutes, en émettant un rayonnement de positons d’une énergie maximale de 633 keV, suivi d’un rayonnement photonique d’annihilation de 511 keV.

FLUOROCHOL est indiqué chez les adultes de sexe masculin pour une utilisation en tomographie par émission de positons (TEP).

Il est utilisé parmi les modalités d’imagerie diagnostique en oncologie, car il permet une approche fonctionnelle des pathologies, organes ou tissus dans lesquels une augmentation de l’incorporation de la choline est recherchée.

Les indications suivantes pour la TEP au chlorure de fluorocholine (¹⁸F) ont été suffisamment documentées:

· Stadification initiale régionale et distante dans les formes à haut risque de cancer de la prostate, dont la catégorie est déterminée selon les directives cliniques.

· Recherche de site de récidive du cancer de la prostate chez les patients pour lesquels une récidive est suspectée sur base des concentrations sériques élevées d’antigène prostatique spécifique (PSA) après le traitement curatif primaire.

Pour les limites d’interprétation d’un scan positif ou négatif, consulter les rubriques 4.4 et 5.1.

L'activité recommandée chez un adulte pesant 70 kg est de 140 à 280 MBq (selon le poids corporel du patient, le type de caméra utilisé et le mode d’acquisition), administrée par injection intraveineuse directe. Cette activité doit être adaptée en fonction du poids corporel du patient et du type de caméra TEP ou TEP/TDM utilisée et du mode d’acquisition d’images.

Une attention particulière de l’activité à administrer est à prendre en compte chez ces patients car une augmentation de l’exposition aux radiations est possible.

Aucune étude approfondie d’ajustement de l’activité n’a été conduite avec ce produit chez ces populations à risque. Le profil pharmacocinétique du chlorure de fluorocholine (¹⁸F) chez les patients présentant une insuffisance rénale n’a pas été caractérisé.

Il n’existe pas d’utilisation justifiée du chlorure de fluorocholine (¹⁸F) chez les enfants âgés de moins de 18 ans.

L'activité du chlorure de fluorocholine (¹⁸F) doit être mesurée avec un activimètre juste avant l'injection.

Le volume maximum qui peut être administré à un patient ne doit pas excéder 10 mL.

L’injection du chlorure de fluorocholine (¹⁸F) doit impérativement être réalisée par voie intraveineuse, afin d’éviter l’irradiation due à une extravasation locale, ainsi que des artéfacts d’imagerie.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 12.

Pour le cancer de la prostate, il est recommandé de réaliser une acquisition dynamique de la TEP au niveau du petit bassin incluant la loge prostatique, durant 8 min, en commençant 1 min après injection; ou, si cela n’est pas possible, de réaliser une acquisition statique de 2 min, en commençant 1 min après injection.

S’il y a un doute concernant d’éventuelles lésions avec une cinétique de fixation lente (par ex. images statiques sans anomalie alors que la concentration sérique de PSA est augmentée), une seconde acquisition statique peut être réalisée une heure après injection.

Pour chaque patient, l’exposition aux radiations ionisantes doit pouvoir être justifiée par le bénéfice probable. Dans tous les cas, l’activité administrée doit être aussi faible que raisonnablement possible pour obtenir les informations diagnostiques requises.

Chez les hommes chez qui une récidive du cancer de la prostate est suspecté sur base des concentrations sériques de PSA élevées après le traitement initial, la proportion de patients pour lesquels les scans de TEP au chlorure fluorocholine (¹⁸F) positifs sont corrects est significativement inférieure chez les patients ayant des taux de PSA situés en-dessous de 0,3 ng/mL que chez ceux ayant des taux de PSA situés au-dessus de 0,3 ng/mL.

Chez les patients qui ont une fonction rénale réduite, une attention particulière du rapport bénéfice/risque doit être prise en compte car une augmentation de l’exposition aux rayonnements est possible.

Pour plus d’information concernant l’utilisation chez la population pédiatrique, voir rubriques 4.2.

Le patient doit être bien hydraté avant le début de l’examen et est prié d’uriner aussi souvent que possible pendant les premières heures qui suivent l’examen afin de réduire les irradiations. Le patient doit être à jeun depuis au moins 4 heures avant l’injection, sans restriction d’apport hydrique.

Afin d'obtenir des images de bonne qualité et de réduire l'irradiation de la vessie, il doit être recommandé au patient de boire abondamment et de vider sa vessie avant l’acquisition des images et après l’examen.

Afin d'éviter une hyperfixation du traceur au niveau musculaire, il est recommandé d’éviter toute activité physique importante au moins un jour avant l’imagerie TEP au chlorure de fluorocholine (¹⁸F), et de rester au repos entre l'injection et l'examen et lors de l'acquisition des images.

Interprétation et limites d’utilisation des images acquises avec le chlorure de fluorocholine (¹⁸F)

Dans le cancer de la prostate, il est cohérent d’obtenir comme résultat une fixation du chlorure de fluorocholine (¹⁸F) plus intense que pour la référence. Les images de TEP au chlorure de fluorocholine (¹⁸F) devraient être interprétées visuellement et les mesures semi-quantitatives de fixation du chlorure de fluorocholine (¹⁸F) ne devraient pas être utilisées pour l’interprétation clinique des images.

L’utilisation de la TEP au chlorure de fluorocholine (¹⁸F) pour la détection du cancer primaire de la prostate ou pour la stadification T initiale n’est pas recommandée. La fixation du chlorure de fluorocholine (¹⁸F) n’est pas spécifique des cellules du cancer de la prostate et peut aussi être observée dans certaines affections bénignes de la prostate (telles que l’hyperplasie bénigne de la prostate, la prostatite chronique ou l’hyperplasie prostatique intraépithéliale de haut grade), ce qui conduit à de faux résultats positifs.

La fixation du chlorure de fluorocholine (¹⁸F) peut aussi être observée dans certaines affections bénignes ou malignes situées dans d’autres zones, ce qui conduit à de faux résultats positifs (voir rubrique 5.2). Afin de compléter les informations obtenues par la TEP au chlorure de fluorocholine (¹⁸F), des techniques diagnostiques complémentaires peuvent être nécessaires pour déterminer la cause de l’altération pathologique.

Des cas de faux négatifs ont également été décrits chez les patients atteints de métastases ganglionnaires de tailles soit plus petites, soit plus grandes que 5 mm.

Pour la recherche de récidives locales du cancer de la prostate chez les patients ayant des concentrations de PSA élevées après traitement curatif primaire, la TEP au chlorure de fluorocholine (¹⁸F) présente une sensibilité et une spécificité inférieures à l’imagerie de résonance magnétique (IRM) (voir rubrique 5.1).

La recherche de métastases osseuses ou ganglionnaires du cancer de la prostate à l’aide de la TEP/TDM au chlorure de fluorocholine (¹⁸F) a été largement documentée. Cependant, dans le cas du cancer de la prostate, les éléments de preuve obtenus concernant la pertinence et la nature des foyers de fixation de chlorure de fluorocholine (¹⁸F) dans les autres organes et les tissus mous étaient moins nombreux.

L’efficacité du chlorure de fluorocholine (¹⁸F) n’a été établie ni pour la planification de la radiothérapie ou pour la surveillance de la réponse thérapeutique des patients atteints de cancer de la prostate, ni comme valeur pronostique dans le cancer de la prostate.

Il est recommandé d'éviter tout contact étroit entre le patient et les jeunes enfants et les femmes enceintes pendant les 12 heures suivant l'injection.

Ce médicament contient moins d’1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c'est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.

Selon l’heure à laquelle l’injection est administrée, la teneur en sodium donnée au patient peut parfois être supérieure à 1 mmol (23 mg). Il convient d’en tenir compte en cas d’alimentation à tenir réduite en sodium.

Précautions à prendre dans le respect du risque environnemental, voir rubrique 6.6.

La colchicine et les antimitotiques peuvent altérer la biodistribution de FLUOROCHOL. Un délai d'au moins 48 heures après la dernière administration de colchicine et 4 à 6 semaines après la dernière administration de chimiothérapie est optimal, en particulier afin d'éviter de faux résultats négatifs. L'indication clinique d'un TEP au chlorure de fluorocholine (¹⁸F) réalisé avant ce délai doit être soigneusement documenté.

L'administration de facteurs stimulant l'hématopoïèse (CSF), augmente pendant plusieurs jours la fixation du chlorure de fluorocholine (¹⁸F) au niveau de la moelle osseuse et de la rate. Il faut en tenir compte pour l'interprétation des images de TEP. Un écart d'au moins 5 jours entre le traitement par les CSF et la TEP peut réduire cette interférence.

L’ingestion simultanée de choline se trouvant dans les aliments peut affecter la qualité des images. C’est la raison pour laquelle les patients doivent être à jeun pendant minimum 4 heures avant l’administration de chlorure de fluorocholine (¹⁸F).

Aucun effet indésirable lié au chlorure de fluorocholine (¹⁸F) n’a été rapporté.

L'exposition à des rayonnements ionisants peut induire un cancer ou le développement de déficiences héréditaires. La dose efficace étant de 5,6 mSv lorsqu’une activité maximale recommandée de 280 MBq est administrée (4 MBq/kg pour un adulte de 70 kg), la survenue de ces effets indésirables est peu probable.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

En cas de surdosage des rayonnements délivrés avec le chlorure de fluorocholine (¹⁸F), la dose absorbée doit, dans la mesure du possible, être réduite en augmentant l'élimination du radionucléide de l’organisme par une diurèse forcée et des mictions fréquentes. Il peut s’avérer utile d’estimer la dose efficace appliquée.

Le chlorure de fluorocholine (¹⁸F) est un analogue de la choline (précurseur de la biosynthèse des phospholipides) dans laquelle un atome d’hydrogène a été remplacé par du fluor ¹⁸F. Après avoir traversé la membrane cellulaire grâce à un transporteur, la choline est phosphorylée par la choline kinase (CK). A l’étape suivante, la phosphorylcholine est convertie en cytidine diphosphate choline [(CDP)-choline] et ensuite incorporée dans la phosphatidylcholine, un composant de la membrane cellulaire.

L’activité de la choline kinase étant augmentée dans les cellules malignes, ceci explique l’accumulation de la choline dans ces cellules, et donc le signal plus intense observé lors de l’administration de choline radiomarquée.

Aux concentrations chimiques recommandées pour les examens de diagnostic, le chlorure de fluorocholine (¹⁸F) ne semble pas avoir d'activité pharmacodynamique.

Dans le cas de la recherche de métastases régionales ganglionnaires du cancer de la prostate à la stadification initiale, la sensibilité et la spécificité du chlorure de fluorocholine (¹⁸F) inter-individuelles dans des populations hétérogènes de patients avec un risque intermédiaire/élevé de cancer de la prostate, au cours de trois études cliniques prospectives non comparatives, étaient de 45 % (18/40) et 96 % (86/90) (Beheshti et al. 2010), de 73 % (30/41) et 88% (148/169) (Poulsen et al. 2012), et de 33 % (16/48) et 92 % (60/65) (Kjolhede et al. 2014). Dans un article rétrospectif d’Evangelista et al. 2015, la comparaison inter-individuelle dans un sous-groupe de 26 patients à risque intermédiaire/élevé a montré que le chlorure de fluorocholine (¹⁸F) avait une sensibilité plus élevée que la tomodensitométrie abdomino-pelvienne avec contraste (69,2 % (9/13) et 46,2 % (6/13), respectivement) et une spécificité similaire de 92,3 % (12/13).

Dans le cas de la recherche de métastases osseuses à la stadification initiale, la comparaison inter-individuelle dans un sous-groupe de 32 patients à risque intermédiaire/élevé a montré que le chlorure de fluorocholine (¹⁸F) avait une sensibilité et une spécificité plus élevée (100 % (10/10) et 86,4% (19/22), respectivement) que la scintigraphie osseuse du corps entier (90 % (9/10) et 77,2% (17/22), respectivement) (Evangelista et al. 2015). Chez 46 patients à risque intermédiaire/élevé avec une scintigraphie osseuse du corps entier positive, la sensitivité et la spécificité de la TEP au chlorure de fluorocholine (¹⁸F) inter-lésions, basées sur les résultats d’IRM pour la recherche de métastases osseuses dans la colonne vertébrale, étaient de 85 % et de 91 % respectivement, tandis qu’elles étaient de 93 % et 54 % respectivement, pour la TEP au fluorure de sodium (¹⁸F) chez les mêmes patients (Poulsen et al. 2014). Chez 210 patients à risque intermédiaire/élevé avec une scintigraphie osseuse du corps entier négative, une métastase osseuse a été détectée chez 18 (9 %) patients lors d’un examen complémentaire à la TEP au chlorure de fluorocholine (¹⁸F) effectuée pour la stadification des ganglions (Poulsen et al. 2012).

Chez les patients chez lesquels une récidive de cancer de la prostate est suspectée sur base des concentrations élevées d’antigène prostatique spécifique (PSA) après un traitement curatif primaire, la TEP au chlorure de fluorocholine (¹⁸F) a montré une sensibilité et une spécificité inter-individuelles inférieures pour la recherche de récidives locales que le comparateur (c.-à-d. l’imagerie spectroscopique par résonance magnétique du proton (1H-MRSI) et l’imagerie par résonance magnétique dynamique avec contraste (DCE-MRI) (Panebianco et al. 2012). Dans cette étude prospective, dans le groupe de 28 patients avec une taille de tumeur originale de 5 à 7,2 mm, les valeurs étaient de 92 % pour la sensibilité et de 33 % pour la spécificité pour la TEP au chlorure de fluorocholine (¹⁸F) contre 94 % et 100 % pour le comparateur.

Chez les patients avec une récidive de cancer de la prostate après traitement curatif primaire confirmée par la biochimie, la TEP au chlorure de fluorocholine (¹⁸F) a été comparée à la scintigraphie osseuse du corps entier et à la tomodensitométrie abdomino-pelvienne avec contraste pour l’identification respective de récidives au niveau osseux ou au niveau des tissu mous (principalement ganglions pelviens) (McCarthy et al. 2011). Chez 13 patients totalisant 34 lésions, les procédures d'imagerie étaient discordantes et le chlorure de fluorocholine (¹⁸F) a correctement identifié la présence ou l’absence de maladie pour 27 des 34 lésions sur base des résultats de l’imagerie de suivi.

Pour la recherche de récidive osseuse, dans le cadre d’une comparaison prospective interindividuelle dans un sous-groupe de 23 patients avec récidive suspectée (Langsteger et al. 2011), la sensibilité et la spécificité inter-individuelles, évaluées d’après les résultats de suivi, étaient similaires pour la TEP au chlorure de fluorocholine (¹⁸F) et pour la TEP au fluorure de sodium (¹⁸F) : 93 % et 89 %, respectivement.

Il a été montré que le métabolisme de l’analogue chlorure de fluorocholine (¹⁸F) correspondait à celui de la choline. Durant la courte période de temps d’acquisition des images TEP (<1h) et le temps de demi-vie du radionucléide fluor (¹⁸F) (110 min), le principal métabolite radiomarqué est le chlorure de fluorocholine (¹⁸F) phosphorylée.

Le chlorure de fluorocholine (¹⁸F) s’accumule dans les cellules cancéreuses de la prostate mais également dans certaines cellules d’affections prostatiques bénignes (telles que l’hyperplasie bénigne de la prostate, la prostatite chronique ou l’hyperplasie prostatique intraépithéliale de haut grade). Une fixation a aussi été observée dans certaines maladies bénignes ou malignes d’autres zones telles que les lésions cérébrales, méningiome, inflammation et tumeurs malignes (telles que carcinome hépatocellulaire, cancer du côlon, lymphome, cancer des testicules, néoplasie neuroendocrinienne, carcinome squameux de la tête et du cou, carcinome de la thyroïde), ainsi que dans les lésions bénignes avec synthèse importante de la membrane, (telles que thymome, sarcoïdose, glande parathyroïde hyperactive, tissu adipeux brun, adénome hypophysaire, adénome de la glande thyroïde, adénome des surrénales, hyperplasie nodulaire focale et adénome du foie).

La concentration de fluor (¹⁸F) radioactif dans le foie augmente rapidement dans les 10 premières minutes, puis, continue d’augmenter ensuite plus lentement. La concentration de ¹⁸F radioactif dans les poumons demeure toujours relativement basse. La plus grande activité est observée dans les reins, suivis du foie et de la rate.

La clairance artérielle correspond à un modèle comprenant 2 composantes exponentielles rapides plus une constante. Les 2 phases rapides, qui sont presque achevées 3 min après l’administration, représentent plus de 93 % du pic de concentration radioactive. Ainsi, le radiopharmaceutique est en grande partie éliminé du compartiment intravasculaire dans les 5 premières minutes suivant l’administration.

Il a été montré que moins de 9 % de l’activité injectée est excrétée dans l’urine durant les premières 3.5 heures suivant l’injection.

Les propriétés pharmacocinétiques n’ont pas été étudiées chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique.

L’administration intraveineuse unique du chlorure de fluorocholine (¹⁸F) non dilué à d’une dose de 5 mL/kg n’a entraîné aucun signe de toxicité chez le rat.

Aucune étude concernant le potentiel mutagène du chlorure de fluorocholine (¹⁸F) n’est disponible.

Aucune étude de la fonction de reproduction chez l’animal n’a été réalisée.

Aucune étude de mutagénicité ou de carcinogénicité à long-terme n’ont été effectuées.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

Le stockage des produits radiopharmaceutiques doit être effectué conformément aux réglementations nationales relatives aux produits radioactifs.

Un flacon contient 0,5 à 10 mL de solution, correspondant à 111 à 2220 MBq à l’heure de la calibration.

Les produits radiopharmaceutiques ne doivent être réceptionnés, utilisés et administrés que par des personnes autorisées et dans des services agréés. Leur réception, leur stockage, leur utilisation, leur transfert et leur élimination sont soumis aux réglementations et/ou autorisations appropriées des autorités compétentes.

Les produits radiopharmaceutiques doivent être préparés de manière à satisfaire à la fois aux normes de radioprotection et de qualité pharmaceutique. Des conditions d'asepsie appropriées doivent être appliquées.

Si à tout moment de la préparation de ce produit, l’intégrité du flacon est compromise, celui-ci ne doit pas être utilisé.

Les procédures d’administration doivent être effectuées de manière à minimiser le risque de contamination du médicament et l’irradiation des opérateurs. Un blindage adéquat est obligatoire.

L'administration de produits radiopharmaceutiques présente des risques pour les autres personnes, en raison des rayonnements externes ou de la contamination par les urines, les vomissements, etc. Des mesures de protection contre les radiations doivent être prises, conformément aux réglementations nationales.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Dose absorbée par unité d’activité administrée (mGy/MBq)
Organe	Adulte	15 ans	10 ans	5 ans	1 an
Glandes surrénales	0.02	0.024	0.038	0.059	0.1
Vessie	0.059	0.075	0.11	0.16	0.22
Surfaces osseuses	0.012	0.015	0.023	0.037	0.07
Cerveau	0.0087	0.011	0.018	0.03	0.056
Seins	0.009	0.011	0.018	0.028	0.054
Vésicule biliaire	0.021	0.025	0.035	0.054	0.1
Tractus gastro-intestinal
Estomac	0.013	0.016	0.025	0.04	0.076
Intestin grêle	0.013	0.017	0.027	0.042	0.077
Côlon	0.013	0.016	0.026	0.04	0.072
(Partie supérieure du gros intestin)	0.014	0.017	0.027	0.043	0.078
(Partie inférieure du gros intestin)	0.012	0.015	0.024	0.037	0.064
Cœur	0.02	0.026	0.041	0.063	0.11
Reins	0.097	0.12	0.16	0.24	0.43
Foie	0.061	0.08	0.12	0.18	0.33
Poumons	0.017	0.022	0.035	0.056	0.11
Muscles	0.011	0.013	0.021	0.033	0.061
Œsophage	0.011	0.014	0.021	0.033	0.062
Ovaires	0.013	0.016	0.026	0.04	0.072
Pancréas	0.017	0.022	0.034	0.052	0.093
Moelle osseuse rouge	0.013	0.016	0.024	0.036	0.066
Peau	0.008	0.0098	0.016	0.025	0.049
Rate	0.036	0.05	0.077	0.12	0.22
Testicules	0.0098	0.013	0.02	0.031	0.057
Thymus	0.011	0.014	0.021	0.033	0.062
Thyroïde	0.011	0.014	0.022	0.037	0.07
Utérus	0.015	0.018	0.029	0.044	0.076
Autres organes	0.011	0.014	0.021	0.034	0.062
Dose efficace (mSv/MBq)	0.02	0.024	0.037	0.057	0.1

La dose efficace résultant de l'administration d'une activité maximale recommandée de 280 MBq de chlorure de fluorocholine (¹⁸F) pour un adulte de 70 kg est d'environ 5,6 mSv.

Pour une activité moyenne administrée de 280 MBq, les doses de rayonnements typiquement délivrées aux organes critiques que sont les reins, le foie, la vessie et la rate sont respectivement de : 27,2 mGy, 17,1 mGy, 16,5 mGy et 10,1 mGy.

Le médicament peut être dilué avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL.

Le prélèvement du volume adéquat de solution doit être effectué dans des conditions d'asepsie. Le flacon ne doit pas être ouvert avant désinfection du bouchon, la solution doit être prélevée à travers le septum à l'aide d'une seringue stérile à usage unique munie d'une protection appropriée et d'une aiguille stérile à usage unique ou à l’aide d’un système d’application automatisé autorisé.

La préparation des doses individuelles par patient avec un système de dispensation automatisé, doit être effectuée avec un système qualifié et autorisé.

Si l’intégrité du flacon est compromise, le produit ne doit pas être utilisé.

La solution doit être inspectée visuellement avant utilisation. Seules les solutions limpides et exemptes de particules peuvent être utilisées.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM.

Les produits radiopharmaceutiques ne doivent être utilisés que par des personnes qualifiées. Ils ne peuvent être délivrés qu’à des praticiens ayant obtenu l’autorisation spéciale prévue à l’article R 1333-24 du Code de la Santé Publique.