Résumé des Caractéristiques du Produit

Norfloxacine......................................................................................................................... 400 mg

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

· urétrites et cervicites gonococciques dues à des souches de Neisseria gonorrhoeae sensibles. La norfloxacine doit être administrée pour le traitement des urétrites et cervicites gonococciques seulement si la présence d'une souche de Neisseria gonorrhoeae résistante à la norfloxacine peut être exclue (voir rubrique 4.4) ;

· après avoir évalué le rapport bénéfice-risque d'un traitement par norfloxacine et lorsqu'aucune autre fluoroquinolone ne peut être utilisée :

o autres infections urinaires basses, y compris dans les localisations prostatiques, dues aux bactéries sensibles,

o pyélonéphrites aiguës simples dues aux bactéries sensibles. Au cours du traitement d'infections à Pseudomonas aeruginosa et à Staphylococcus aureus, l'émergence de mutants résistants a été décrite et peut justifier l'association d'un autre antibiotique. Une surveillance microbiologique à la recherche d'une telle résistance doit être envisagée en particulier en cas de suspicion d'échec.

· Cystites aiguës non compliquées de la femme : 800 mg par jour en deux prises pendant 3 jours ;

· Autres infections : 800 mg par jour ; la durée du traitement sera adaptée en fonction de la pathologie.

Le sujet âgé doit également prendre 400 mg de norfloxacine, deux fois par jour. Habituellement, aucun ajustement posologique n’est nécessaire, sauf en cas d’insuffisance rénale sévère.

Pour tous les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 mL/min x 1,73 m² et pour qui un traitement par hémodialyse n’est pas nécessaire, la posologie préconisée est de 400 mg de norfloxacine une fois par jour. A cette posologie, les concentrations obtenues dans les tissus et les fluides dépassent les concentrations minimales inhibitrices (CMI) de la plupart des agents pathogènes responsables des infections urinaires et sensibles à la norfloxacine.

NORFLOXACINE TEVA 400 mg, comprimé pelliculé est contre-indiqué chez l'enfant et l'adolescent jusqu'à la fin de la période de croissance (voir rubrique 4.3)

Les comprimés ne doivent pas être pris avec du lait ou un produit laitier (voir rubrique 5.2).

· antécédents de tendinopathie et/ou de rupture du tendon liées à l'administration de fluoroquinolones (voir rubriques 4.4 et 4.8),

· enfants prépubères et adolescents en période de croissance car la sécurité d’emploi n’est pas établie.

Sur la base des résultats de tests animaux, des atteintes du cartilage articulaire en période de croissance ne peuvent être totalement exclues.

La résistance de Escherichia coli aux fluoroquinolones (pathogène le plus fréquemment responsable des infections urinaires) varie au sein de l'Union Européenne. Les prescripteurs doivent prendre en considération la prévalence locale de la résistance de Escherichia coli aux fluoroquinolones.

Les urétrites et cervicites gonococciques peuvent être dues à des souches de Neisseria gonorrhoeae résistantes aux fluoroquinolones.

La norfloxacine doit donc être administrée pour le traitement des urétrites et cervicites gonococciques seulement si la présence d'une souche de Neisseria gonorrhoeae résistante à la norfloxacine peut être exclue.

La norfloxacine peut provoquer des réactions de photosensibilité. Les patients traités par norfloxacine doivent éviter l’exposition au soleil ou aux rayons ultraviolets pendant le traitement par norfoxacine (voir rubrique 4.8). En cas de photosensibilité, interrompre le traitement.

Des réactions d'hypersensibilité et d'allergie, y compris des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes, peuvent survenir dès la première prise (voir rubrique 4.8) et peuvent mettre en jeu le pronostic vital. Dans ces cas, la norfloxacine doit être interrompue et un traitement médical adapté doit être mis en place.

La norfloxacine ne doit pas être administrée chez les patients présentant ou ayant des antécédents de lésion, d’inflammation ou de rupture du tendon d’Achille (voir rubrique 4.3 et rubrique 4.8).

Les tendinopathies et/ou ruptures du tendon (particulièrement le tendon d’Achille) peuvent survenir avec les antibiotiques de la famille des quinolones. Ces réactions ont été particulièrement observées chez les sujets âgés et chez ceux traités de manière concomitante avec des corticostéroïdes. Le traitement par la norfloxacine doit être immédiatement interrompu et un traitement approprié doit être initié en cas d’apparition de signes de douleur du tendon ou d’inflammation du tendon d’Achille.

La prudence est recommandée lors de l’utilisation des fluoroquinolones, incluant la norfloxacine, chez des patients présentant des facteurs de risque d’allongement de l’intervalle QT tels que, par exemple :

· utilisation concomitante de médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT (par exemple anti-arythmiques de classe IA et III, antidépresseurs tricycliques, macrolides, antipsychotiques),

· déséquilibre électrolytique non corrigé (par exemple hypokaliémie, hypomagnésémie),

· maladie cardiaque (par exemple insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, bradycardie).

Les patients âgés et les femmes peuvent être plus sensibles aux traitements allongeant l’intervalle QT. Par conséquent, les fluoroquinolones, dont la norfloxacine, doivent être utilisées avec précaution chez ces populations.

Utilisation chez les patients atteints d’épilepsie et autres troubles du système nerveux central

La norfloxacine doit être utilisée seulement si le besoin clinique l’emporte, chez les patients épileptiques ou chez les patients ayant des facteurs qui abaissent le seuil épileptogène. Des convulsions ont été rapportées, dans de rares cas, chez les patients prenant de la norfloxacine. La norfloxacine peut amener à une exacerbation et à une aggravation des symptômes chez les patients présentant des troubles psychiatriques, des hallucinations et/ou des confusions suspectés ou connus.

En cas de crises d’épilepsie, le traitement par la norfloxacine doit être interrompu.

La norfloxacine peut aggraver les signes d'une myasthénie grave et entraîner une faiblesse des muscles respiratoires mettant en jeu le pronostic vital. Des mesures adéquates doivent être instaurées en cas de signe de détresse respiratoire.

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère, le rapport bénéfice/risque de l’utilisation de la norfloxacine doit être soigneusement évalué (voir rubrique 4.2). La norfloxacine étant principalement éliminée par les reins, la concentration urinaire de la norfloxacine peut être réduite chez les patients présentant une atteinte grave de la fonction rénale.

En cas de traitement prolongé, la survenue de cristallurie doit être prise en compte. Bien qu’aucune apparition de cristallurie ne soit attendue chez le sujet à fonction rénale normale avec un schéma posologique de 400 mg deux fois par jour, la posologie quotidienne recommandée ne doit pas être dépassée et un apport suffisant de liquide doit être assuré afin de maintenir un état d’hydratation correct un débit urinaire adéquat.

Les patients ayant un déficit en glucose-6-phosphatase déshydrogénase latent ou diagnostiqué peuvent être prédisposés à des réactions d’hémolyse s’ils sont traités par quinolone.

La survenue de diarrhée grave ou persistante durant ou après le traitement peut être le signe d’une colite pseudomembraneuse, très rarement observée. En cas d’apparition, le traitement doit être interrompu immédiatement et un traitement approprié (par exemple, vancomycine 250 mg par voie orale, 4 fois par jour) doit être initié. Les médicaments inhibant le péristaltisme sont contre-indiqués.

L’hépatite cholestatique est fréquemment rapportée avec la norfloxacine (voir rubrique 4.8). Il faut conseiller aux patients d’arrêter leur traitement et de contacter leur médecin en cas d’apparition de signes et de symptômes évocateurs d’une atteinte hépatique tels qu’anorexie, ictère, urines foncées, prurit ou douleur abdominale.

Si la vision devient altérée ou si tout autre effet est ressenti au niveau des yeux, un ophtalmologue doit être consulté immédiatement.

Ce médicament contient un agent colorant azoïque (jaune orangé S (E110)) et peut provoquer des réactions allergiques.

Comme avec d'autres fluoroquinolones, la norfloxacine doit être utilisée avec prudence chez des patients recevant des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT (par exemple, les anti-arythmiques de classe IA et III, les antidépresseurs tricycliques, les macrolides, les antipsychotiques) (voir rubrique 4.4).

Diminution de l'absorption digestive de la norfloxacine. Prendre les sels de fer à distance de la norfloxacine (plus de 2 heures, si possible).

Diminution de l'absorption digestive du strontium. Prendre le strontium à distance de la norfloxacine (plus de deux heures si possible).

Diminution de l'absorption digestive de la norfloxacine. Prendre les sels de zinc à distance de la norfloxacine (plus de 2 heures si possible).

Augmentation de la théophyllinémie avec risque de surdosage (diminution du métabolisme de la théophylline). Surveillance clinique et éventuellement de la théophyllinémie.

Augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'antivitamine K pendant le traitement par la norfloxacine et après son arrêt.

Diminution de l'absorption digestive de la norfloxacine. Prendre le sucralfate à distance de la norfloxacine (plus de 2 heures, si possible).

Augmentation des concentrations plasmatiques de caféine par diminution du métabolisme hépatique de la caféine.

Possible majoration du risque de tendinopathie, voire de rupture tendineuse (exceptionnelle), particulièrement chez les patients recevant une corticothérapie prolongée.

Diminution des concentrations de l'acide mycophénolique d'environ un tiers, avec risque potentiel de baisse d'efficacité.

De nombreux cas d’augmentation de l’activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l’âge et l’état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l’INR. Cependant, certaines classes d’antibiotiques sont davantage impliquées : il s’agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

Il a été constaté in vitro un antagonisme entre la norfloxacine et la nitrofurantoïne. Par conséquent, une administration concomitante de nitrofurantoïne et de norfloxacine doit être évitée.

L’administration simultanée de la probénécide n’influence pas la concentration sérique de la norfloxacine mais elle en réduit l’excrétion urinaire.

La norfloxacine inhibe le CYP1A2, ce qui peut amener à des interactions avec les autres médicaments métabolisés par cette enzyme.

Une augmentation du taux sérique de ciclosporine a été observée lors de l’utilisation de la norfloxacine de manière concomitante. Si ces deux substances sont utilisées conjointement, il faut donc surveiller les concentrations sériques de la ciclosporine et ajuster sa posologie en conséquence.

Des préparations à bases de plusieurs composés (préparations contenant du fer/antiacides ainsi que du magnésium, aluminium, calcium ou zinc) : une administration simultanée de norfloxacine avec des préparations polyvitaminiques à base de calcium, de fer, de zinc, d’antiacides ou du sucralfate entraîne une réduction de l’absorption et une diminution des concentrations sériques et urinaires de la norfloxacine. Par conséquent, la norfloxacine doit être administrée avec un écart minimum de 2 heures avant, ou de 4 heures après la prise de ces préparations. Cette restriction ne s’applique pas aux antagonistes de récepteur H2.

Les solutions nutritionnelles par voie orale et les produits laitiers (lait ou produits à base de lait tels que des yaourts) réduisent l’absorption de la norfloxacine. Par conséquent, la norfloxacine doit être administrée avec un écart minimum d’une heure avant, ou 2 heures après la prise de tels produits.

Ne pas utiliser la norfloxacine pendant la grossesse car la sécurité d’emploi n’est pas établie. Sur la base des études menées chez l’animal, des atteintes du cartilage articulaire en période de croissance ne peuvent être totalement exclues.

Les études effectuées chez l'animal n’ont pas mis en évidence d'effet tératogène.

La norfloxacine a été retrouvée dans le sang du cordon ombilical et le liquide amniotique.

Les quinolones passent dans le lait maternel. En cas d’allaitement, le traitement par la norfloxacine doit être interrompu.

Au sein des systèmes d’organes, les effets indésirables sont listés par type de fréquence en définissant les catégories suivantes : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Peu fréquent : leucopénie, neutropénie, éosinophilie, thrombocytopénie, baisse de l'hématocrite, prolongation du temps de prothrombine.

Rare : anémie hémolytique, parfois associée à un déficit de la glucose-6-phosphate déshydrogénase.

Rare : modification de l’humeur, dépression, sentiment d’anxiété, nervosité, irritabilité, euphorie, désorientation, hallucinations, confusion, troubles psychiques et réactions psychotiques.

Rare : paresthésie, insomnie, troubles du sommeil, polyneuropathie incluant le syndrome de Guillain-Barré et convulsions et possibles exacerbations de myasthénie grave (voir rubrique 4.4).

Fréquence indéterminée : tachycardie ; arythmie ventriculaire et torsades de pointes (événements observés majoritairement chez des patients présentant des facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT), allongement de l'intervalle QT confirmé par l'ECG (voir rubriques 4.4 et 4.9).

Peu fréquent : douleurs et spasmes abdominaux, brûlures gastriques, diarrhée et nausées.

Rare : vomissements, perte d’appétit, colite pseudomembraneuse (voir rubrique 4.4), pancréatite.

Peu fréquent : augmentation de ALAT (SGPT), ASAT (SGOT) et phosphatase alcaline.

Rare : réactions cutanées, dermatite exfoliative, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), érythème polymorphe (syndrome de Stevens-Johnson), photosensibilité (voir rubrique 4.4), prurit, urticaire et œdème de Quincke.

Rare : tendinopathie, ténosynovite (voir rubrique 4.4), myalgie et/ou arthralgie, arthrite.

Très rares : rupture du tendon (par exemple, tendon d’Achille) (voir rubrique 4.4).

Des réactions de photosensibilité (réactions phototoxiques, photosensibilisation avec apparition de vésicules, rougeur, gonflement et dépigmentation de la peau) ont été observées chez les patients soumis à un rayonnement solaire extrême ou utilisant les bancs solaires, durant leur traitement avec des médicaments de la classe des quinolones (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

En cas de surdosage aigu, pratiquer une vidange gastrique en provoquant des vomissements ou en procédant à un lavage gastrique. Le patient doit être placé sous surveillance étroite et un traitement symptomatique doit être initié. Il est important de maintenir un niveau d’hydratation approprié afin d’éviter l’apparition de cristallurie.

Un suivi électrocardiographique (ECG) doit être effectué en raison de la possibilité d'allongement de l'intervalle QT.

La norfloxacine est un antibiotique de la famille des quinolones appartenant au groupe des fluoroquinolones.

La norfloxacine inhibe la synthèse de l'acide désoxyribonucléique bactérien. Elle est bactéricide.

Le critère prédictif de l'activité de la norfloxacine n'a pas été défini sur la base des données disponibles.

La résistance à la norfloxacine due à des mutations spontanées est de l'ordre de 10"⁷ à 10"⁸ cellules.

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire, et ces dernières des résistantes.

Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) critiques établies par l'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont présentées ci-dessous.

Concentrations critiques établies par I'EUCAST pour la norfloxacine (2013.02.11, v.3.1)
Organismes	Sensible (S) (mg/L)	Résistant (R) (mg/L)
Enterobacteriaceae	< 0.5	> 1
Concentrations critiques non liées à l'espèce*	< 0.5	> 1
* Les concentrations critiques non liées aux espèces ont été déterminées principalement sur la base des données PK/PD et sont indépendantes de la distribution des CMI d’espèces spécifiques. Elles s’appliquent uniquement aux espèces pour lesquelles aucune concentration critique propre à l’espèce n’a été définie et non à celles pour lesquelles un test de sensibilité n’est pas recommandé.

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères.

Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l'intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

Classes

ESPÈCES HABITUELLEMENT SENSIBLES

Aérobies à Gram négatif

Proteus vulgaris

Providencia rettgeri

ESPECES INCONSTAMMENT SENSIBLES

(RESISTANCE ACQUISE > 10 %)

Aérobies à Gram positif

Staphylococcus méticilline - sensible

Staphylococcus méticilline - résistant (+) (1)

Aérobies à Gram négatif

Acinetobacter baumanni (+)

Citrobacter freundii

Citrobacter koseri

Enterobacter aerogenes (+)

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus mirabilis

Providencia stuartii (+)

Pseudomonas aeruginosa ($)

Serratia marcescens

ESPÈCES NATURELLEMENT RÉSISTANTES

Aérobies à Gram positif

Enteroccus spp.

Anaérobies

Bactéries anaérobies

($) Sensibilité naturellement intermédiaire en l'absence de mécanisme de résistance acquise

(1) La fréquence de résistance à la méticilline est d'environ de 20 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et est généralement plus élevée en milieu hospitalier.

La norfloxacine est rapidement absorbée après administration orale. L’absorption est de 35 à 40 %.

L'ingestion de produits laitiers (par ex. lait, yaourt) administrés en même temps que la norfloxacine doit être évitée car l'absorption de la norfloxacine pourrait être réduite.

Le pic de concentration sérique est de 1,50 microgrammes /mL pour une dose de 400 mg environ une heure après l’absorption orale.

Le pic sérique est légèrement plus bas quand le produit est administré au cours d’un repas.

On a identifié 6 métabolites de la norfloxacine. Ils possèdent, à un faible degré, une activité antimicrobienne similaire à celle de la norfloxacine.

La norfloxacine est partiellement métabolisée et excrétée par voie biliaire et urinaire : 70 % sous forme libre et 30 % sous forme de métabolites. L’excrétion rénale est due à une filtration glomérulaire et à une sécrétion tubulaire, ce qui est attesté par l’importance de la clairance rénale (approximativement 275 mL/min. à 320 mL/min.). Après une prise unique de 400 mg, les concentrations urinaires atteignent une valeur moyenne de 200 microgrammes /mL chez les volontaires sains et restent supérieures à 30 microgrammes /mL pendant au moins 12 heures. L’activité bactéricide de la norfloxacine n’est pas affectée par le pH de l’urine.

Après prise orale d’une dose unique de 400 mg de norfloxacine, une activité antibactérienne moyenne, équivalente à 278, 773 et 82 microgrammes de norfloxacine par gramme de fèces est obtenue respectivement à la 12^ème, 24^ème et 48^ème heure.

Pelliculage : hypromellose, talc, dioxyde de titane (E171), propylèneglycol, jaune orangé S (E110).