RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 04/09/2017
NIVAQUINE 50 mg/ml, solution injectable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Sulfate de chloroquine....................................................................................................... 68,15 mg
(quantité correspondant en chloroquine.............................................................................. 50,00 mg)
Pour 1 ml de solution injectable.
Excipients à effet notoire : disulfite de potassium, sulfite de sodium anhydre.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
4.1. Indications thérapeutiques
Remarque: il est nécessaire, lors de la prescription d'antipaludiques, de prendre en compte les recommandations des autorités sanitaires nationales et internationales concernant l'évolution des chimio-résistances.
4.2. Posologie et mode d'administration
1 ampoule contient 100 mg de chloroquine base.
Posologie:
Chez l'enfant et chez l'adulte:
La dose d'attaque est de 10 mg/kg à administrer en perfusion lente sur une durée de 8 à 12 heures.
Les perfusions suivantes seront de 5 mg/kg toutes les 8 heures jusqu'à atteindre une dose totale de 25 mg/kg en 60 heures.
En cas d'utilisation par voie intra-musculaire ou sous cutanée, les injections se feront à raison de 2,5 mg/kg toutes les 4 heures ou de 3,5 mg/kg toutes les 6 heures.
Il est recommandé d'éviter la voie intramusculaire chez l'enfant de moins de 5 ans.
Le relais par voie orale pourra être fait dès le 2ème jour si l'état clinique du patient le permet.
En cas de persistance ou d'aggravation des symptômes, il faut suspecter une résistance du Plasmodium à la chloroquine et envisager rapidement un autre traitement antipaludique.
Voie d'administration:
L'administration se fait par voie intra-veineuse en perfusion à débit contrôlé et lent. Les voies intra-musculaires ou sous cutanées peuvent être également utilisées.
· Rétinopathie (sauf en cas de traitement curatif du paludisme et si on ne dispose pas d'autre traitement antipaludique, ce après avoir mis en balance les bénéfices et les risques éventuels encourus) (voir rubriques 4.4 et 4.8).
· En cas d’association avec le citalopram, l’escitalopram et la dompéridone en raison du risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe (voir rubriques 4.4 et 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Ce produit contient des sulfites et peut provoquer des réactions allergiques sévères et un bronchospasme.
Chez les sujets atteints de porphyrie intermittente, la prise de chloroquine peut déclencher la survenue d'une crise aiguë.
Chez les sujets atteints de porphyrie cutanée tardive, la prise de chloroquine peut favoriser la survenue d'une atteinte hépatique et ce de façon dose-dépendante (voir rubrique 4.8).
Chez les sujets atteints de psoriasis, l'administration de chloroquine peut entraîner une aggravation des lésions.
Rétinopathie
Pour une dose cumulée supérieure à 100 g de chloroquine base, une rétinopathie/maculopathie, y compris une dégénérescence maculaire et une atteinte irréversible de la rétine risquent de survenir, liées à l’accumulation de chloroquine dans la rétine (voir rubrique 4.8).
La chloroquine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant une rétinopathie sauf en cas de traitement curatif du paludisme et si on ne dispose pas d'autre traitement antipaludique (voir rubrique 4.3).
Un examen ophtalmologique doit être fait avant le début ou dans les premières semaines de traitement et si le traitement par chloroquine est très prolongé une surveillance ophtalmologique régulière est préconisée afin de dépister les complications rétiniennes liées à l’administration de chloroquine.
Les facteurs de risque de développement d’une rétinopathie incluent l’âge supérieur à 65 ans, la durée de traitement, doses quotidiennes élevées et/ou cumulées, la présence d'une insuffisance rénale ou hépatique et l'existence éventuelle d'une atteinte oculaire préalable.
Si une modification visuelle révélatrice d’une rétinopathie/maculopathie survient pendant le traitement, la chloroquine doit être immédiatement arrêtée, le pronostic visuel semblant meilleur lors de l’arrêt précoce de la chloroquine, et le patient doit être mis sous surveillance. Les changements rétiniens (et troubles visuels) peuvent évoluer même après l’arrêt du traitement.
L’utilisation concomitante de la chloroquine avec des médicaments connus pour induire une toxicité rétinienne, tel que le tamoxifène, n’est pas recommandée (voir rubrique 4 .5).
Troubles extrapyramidaux
Des troubles extrapyramidaux aigus (voir rubriques 4.8 et 4.9) ont été rapportés sous chloroquine, disparaissant généralement à l’arrêt du traitement et/ou avec un traitement symptomatique (benzodiazépines et/ou atropiniques). La poursuite du traitement ne doit se faire qu’après évaluation de la balance bénéfice/risque pour le patient et le patient devra être mis sous surveillance.
La survenue d'un exanthème maculo-papuleux fébrile associé à des symptômes systémiques (atteinte hépatique, pulmonaire, rénale, éosinophilie…) doit faire craindre une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (Syndrome de DRESS) et impose l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).
Hypoglycémie
Il a été rapporté des cas d’hypoglycémie sévère sous chloroquine, notamment des cas de perte de connaissance ou des mises en jeu du pronostic vital liées à une hypoglycémie chez des patients traités ou non par antidiabétiques (voir rubrique 4.8). Les patients traités par chloroquine doivent être avertis du risque d'hypoglycémie et des signes et symptômes associés. Une surveillance de la glycémie chez les patients présentant une symptomatologie évocatrice est recommandée et leur traitement devra être rediscuté si nécessaire.
Allongement de l’intervalle QTc
Il a été montré que la chloroquine entraînait un allongement de l’intervalle QTc chez certains patients.
La chloroquine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un allongement de l’intervalle QT congénital ou acquis documenté et/ou des facteurs de risques connus d’allongement de l’intervalle QT tels que :
· maladie cardiaque, p. ex. insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde
· affections pro-arythmiques, p. ex. bradycardie (< 50 bpm)
· antécédents de dysrythmies ventriculaires
· hypokaliémie et/ou hypomagnésémie non corrigées
· traitement concomitant par des agents allongeant l’intervalle QT (voir rubriques 4.3 et 4.5).
car le risque d’arythmies ventriculaires pourrait alors être accru, avec parfois une issue fatale.
L’amplitude de l’allongement de l’intervalle QT peut augmenter avec l’augmentation des concentrations du médicament. Par conséquent, la dose recommandée ne doit pas être dépassée (voir également rubriques 4.8 et 4.9).
Si des signes d’arythmie cardiaque apparaissent au cours du traitement par la chloroquine, le traitement doit être interrompu et un ECG doit être réalisé.
Les patients âgés et les femmes peuvent être plus sensibles aux traitements allongeant l’intervalle QT. Par conséquent, la prudence est recommandée dans ces populations.
En raison du risque de cardiotoxicité de la chloroquine administrée à forte dose (troubles du rythme) il conviendra de veiller à ce que le débit de perfusion reste constant. Du fait d’une marge thérapeutique faible et des risques importants de surdosage, il convient d’éviter la voie injectable chez l’enfant de moins de 5 ans.
Cardiomyopathie et toxicité cardiaque chronique
Lorsque des troubles de la conduction sont diagnostiqués (bloc de branche, bloc auriculo-ventriculaire), une toxicité chronique de ce médicament doit être envisagée.
Des cas de cardiomyopathie ont été signalés chez des patients traités par la chloroquine, conduisant à une insuffisance cardiaque, avec parfois une issue fatale (voir rubriques 4.8 et 4.9). Une surveillance clinique des signes et symptômes de cardiomyopathie est conseillée. Le traitement par chloroquine doit être interrompu si une cardiomyopathie apparaît.
Il existe un risque théorique d’inhibition de l’activité intracellulaire alpha-galactosidase quand la chloroquine est administrée concomitamment avec des médicaments à base d’agalsidase. Aucune donnée clinique ne confirme les conséquences potentielles de cette inactivation enzymatique.
Précautions particulières d'emploi:
La chloroquine doit être utilisée avec prudence en cas d'insuffisance hépatique ou d'insuffisance rénale (prévoir une adaptation de la posologie).
La chloroquine sera utilisée avec prudence en cas d'épilepsie.
Ce médicament contient du potassium. Le taux de potassium est inférieur à 1 mmol par dose administrée, c’est-à-dire « sans potassium ».
Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol par dose administrée, c’est-à-dire « sans sodium ».
Des cas isolés d’hémolyse intravasculaire ont été rapportés chez des sujets déficitaires en G6PD recevant de la chloroquine. En conséquence, la chloroquine doit être utilisée avec prudence chez ces patients notamment si ce produit est administré en association avec d’autres médicaments pouvant provoquer une anémie hémolytique. Une surveillance hématologique peut être nécessaire dans ce cas.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
+ Citalopram ou escitalopram
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe
+ Dompéridone
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe
+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes ou d’induire un allongement de l’intervalle QT (par exemple, les anti-arythmiques de classe IA et III, les antipsychotiques, l’halofantrine, la luméfantrine, la pentamidine, certains antibiotiques)
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.
Si cela est possible, interrompre l'un des deux traitements.
Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.
+ Tamoxifène
L’utilisation concomitante de la chloroquine avec des médicaments connus pour induire une toxicité rétinienne, tel que le tamoxifène, n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Antidépresseurs tricycliques
La chloroquine doit être utilisée avec prudence en raison du risque accru d’arythmie ventriculaire (voir rubriques 4.4 et 4.9).
+ Ciclosporine
Risque d'augmentation des concentrations sanguines de ciclosporine et de la créatininémie.
Dosage des concentrations sanguines de la ciclosporine, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant l'association et après l'arrêt de la chloroquine.
+ Hormones thyroïdiennes
Risque d’hypothyroïdie clinique chez les patients substitués par hormones thyroïdiennes.
Surveillance des concentrations sériques de T3 et de T4 et adaptation, si besoin, de la posologie de l'hormone thyroïdienne pendant le traitement par l’antipaludique et après son arrêt.
Associations à prendre en compte
+ Cimétidine
Ralentissement de l'élimination de la chloroquine et risque de surdosage.
+ Médicaments abaissant le seul épileptogène
L'utilisation conjointe de médicaments proconvulsivants, ou abaissant le seuil épileptogène, devra être soigneusement pesée, en raison de la sévérité du risque encouru. Ces médicaments sont représentés notamment par la plupart des antidépresseurs (imipraminiques, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines et butyrophénones), la méfloquine, la chloroquine, le bupropion, le tramadol.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
En clinique, un recul important et des grossesses exposées en nombre suffisamment élevé, n'ont pas révélé d'effet malformatif ou fœtotoxique de la chloroquine.
En conséquence, la chloroquine peut être prescrite pendant la grossesse.
La chloroquine est excrétée dans le lait maternel (2,2 à 4,2 pour cent de la dose administrée).
L'allaitement est possible en cas de traitement prophylactique et curatif de paludisme.
Il n'existe pas de données pertinentes évaluant la tolérance chez l'enfant allaité au cours d'un traitement par chloroquine au long cours.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
La classification des évènements indésirables en fonction de leur fréquence est la suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 et < 1/100), rare (≥ 1/10 000 et <1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections du système immunitaire :
· Fréquent : réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes (incluant angioedème).
Affections gastro-intestinales :
· Très fréquent: possibilité d'intolérance gastro-intestinale modérée incluant nausées, vomissements (cédant généralement lors de la poursuite du traitement), diarrhées.
Affections hépatobiliaires:
· Très rare: élévation des enzymes hépatiques ou d'hépatite survenant notamment chez les patients porteurs d'une porphyrie cutanée tardive (voir rubrique 4.4).
Affections hématologiques et du système lymphatique:
· Très rare: modifications de la formule sanguine à type de neutropénie, agranulocytose, thrombopénie.
· Fréquence indéterminée : anémie hémolytique chez les patients ayant un déficit en G6PD traités concomitamment avec d’autres médicaments provoquant une hémolyse (voir rubrique 4.4).
Troubles psychiatriques:
· Très fréquent : insomnies.
· Fréquent : dépression.
· Rare : agitation, anxiété, agressivité, troubles du sommeil, confusion, hallucination.
· Très rares : épisodes psychotiques.
· Fréquence indéterminée : comportement suicidaire.
Troubles du système nerveux:
· Très fréquent : céphalées.
· Fréquent : étourdissements.
· Rare : neuropathies à dose élevée (polynévrites).
· Très rare : convulsions (voir rubrique 4.4).
· Fréquence indéterminée : troubles extrapyramidaux aigus (tels que dystonie, dyskinésie, protrusion de la langue, torticolis) (voir rubriques 4.4 et 4.9).
Effets oculaires:
· Fréquent: troubles de l'accommodation, vision floue.
· Rare: opacités cornéennes lors de traitement prolongé (régressant à l'arrêt du traitement).
· Fréquence indéterminée: D’exceptionnels cas de rétinopathies liées à l'accumulation de chloroquine et pouvant conduire à des lésions irréversibles de la macula, ont été décrits chez des patients recevant un traitement au long cours (voir rubrique 4.4). Des cas de maculopathie et de dégénérescence maculaire pouvant être irréversibles ont été rapportées (voir rubrique 4.4). Les formes précoces des atteintes rétiniennes semblent être réversibles à l'arrêt de la chloroquine.
Atteintes de l’oreille et du labyrinthe :
· Très rare : acouphènes, hypoacousie, surdité.
Effets cutanéo-muqueux :
· Très fréquent : prurit.
· Fréquent: éruption cutanée.
· Rare: troubles de la pigmentation (pigmentation ardoisée des ongles et des muqueuses); exacerbation d'un psoriasis (régressant à l'arrêt du traitement), alopécie.
· Fréquence indéterminée: Des réactions médicamenteuses avec éosinophilie et symptômes systémiques (Syndrome de DRESS ; voir rubrique 4.4), des cas de dermite exfoliatrice, d’érythème polymorphe, de syndrome de Stevens-Johnson et de syndrome de Lyell, des cas de photosensibilité ont été exceptionnellement rapportées.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
· Des pneumonies à éosinophiles ont été exceptionnellement rapportées.
Atteintes musculo-squelettiques et systémiques :
· Rare : myopathie à dose élevée.
Affections cardiaques:
· Rare : cardiomyopathie (voir rubrique 4.4).
· Fréquence indéterminée : troubles du rythme cardiaque (bloc auriculo-ventriculaire, allongement de l’intervalle QT (voir rubriques 4.4 et 4.9), torsades de pointe, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire) ont été rapportés aux doses thérapeutiques ou lors d’un surdosage en chloroquine. Le risque est majoré si la chloroquine est administrée à doses élevées et l’évolution peut être fatale (voir rubrique 4.9). D’exceptionnels cas de cardiomyopathies pouvant mener à une insuffisance cardiaque d’évolution fatale dans certains cas (voir rubrique 4.4) ont été décrits après administration de doses cumulées très élevées de chloroquine chez des sujets atteints d'une maladie systémique.
· Fréquence indéterminée : troubles de la conduction tels que bloc de branche/ bloc auriculo ventriculaire (voir rubrique 4.4).
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
· Fréquence indéterminée : hypoglycémie (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.
Dose dangereuse
Adulte: à partir de 2 g de chloroquine en 1 prise.
Enfant: à partir de 25 mg/kg de chloroquine en 1 prise.
La chloroquine est absorbée rapidement. Elle est hautement toxique lors de surdosages, particulièrement chez les enfants.
Symptômes de surdosage en chloroquine
En cas d’intoxication grave, un élargissement du complexe QRS, des bradycardies, un rythme nodal, un allongement de l’intervalle QT, un bloc auriculo-ventriculaire, une tachycardie ventriculaire, des torsades de pointes et une fibrillation ventriculaire peuvent survenir.
Céphalées, étourdissements, troubles visuels, nausées, vomissements. Certains symptômes sont de valeur pronostic très péjorative: hypotension, collapsus cardio-vasculaires, signes ECG : troubles du rythme et de la conduction, aplatissement de l'onde T, allongement de l'espace QT, élargissement du QRS, torsade de pointe, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire ; un arrêt respiratoire et cardiaque peut survenir brutalement et précocement.
Une hypokaliémie peut survenir, probablement due à une entrée de potassium dans les cellules, augmentant ainsi le risque de dysrythmie cardiaque. L'évolution peut être fatale consécutive à une insuffisance cardiaque ou respiratoire ou à un trouble du rythme cardiaque.
Des cas de troubles extrapyramidaux ont été également rapportés lors de surdosage en chloroquine (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Conduite à tenir
Toute suspicion d'intoxication par la chloroquine impose l'hospitalisation. Quelle que soit la dose supposée ingérée, toute intoxication par la chloroquine impose une prise en charge pré-hospitalière par un service mobile d'urgence. En attendant l'ambulance, une perfusion IV avec une solution de remplissage peut être posée. En cas d'intoxication grave (dose supposée ingérée ≥ 4 g ou hypotension et/ou signes ECG), le schéma thérapeutique d'urgence suivant est préconisé:
· Adrénaline: 0.25 µg/kg/min.
· Intubation, ventilation assistée.
· Diazépam: 2 mg/kg en 30 minutes puis 2 à 4 mg/kg/24 heures.
L'hémodialyse ne permet pas une élimination rapide de la chloroquine en cas d'intoxication (la clairance de dialyse représente 15 % de la clairance totale).
L'acidification des urines, l'hémodialyse, la dialyse péritonéale et l'exsanguino-transfusion n'apportent pas de bénéfice en cas de surdosage à la chloroquine.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : ANTIPALUDIQUE - Code ATC : P01BA01.
(P : parasitologie)
La chloroquine est un antipaludique de synthèse de la famille des amino-4-quinoléines. Elle exerce une action essentiellement schizontocide sur les formes érythrocytaires des Plasmodium.
Il existe des souches de Plasmodium falciparum résistantes aux amino-4-quinoléines en Asie du Sud-Est, au Nord de l'Amérique du Sud et en Afrique. Des cas de résistance de paludisme à Plasmodium vivax ont été observés chez des sujets traités par chloroquine en Papouasie Nouvelle Guinée, ainsi qu'en Indonésie (Irian Jaya), au Myanmar et à Vanuatu.
La chloroquine est inactive sur les formes intrahépatiques de Plasmodium.
A des posologies relativement fortes et prolongées, la chloroquine a une activité dans les maladies du collagène.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La chloroquine est largement distribuée dans l'organisme, en particulier dans les globules rouges.
La demi-vie est de 10 à 30 jours. La chloroquine se fixe à 50 % aux protéines plasmatiques.
Biotransformation
Le métabolite principal est la déséthylchloroquine, dont la concentration maximale est environ 30 % de celle de la chloroquine, qui a sensiblement le même profil de distribution et une fixation tissulaire analogue. Son activité in-vitro est semblable à celle de la chloroquine.
Élimination
L'excrétion est essentiellement urinaire puisque 50 à 60 % de la dose administrée est retrouvée dans les urines dont environ 70 % sous forme inchangée, 25 % sous forme de déséthylchloroquine, et 5 % sous forme d'autres métabolites. Cette élimination urinaire est très lente.
5.3. Données de sécurité préclinique
Disulfite de potassium, sulfite de sodium anhydre, eau pour préparations injectables.
5 ans
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Ampoule bouteille en verre incolore de type I de 2 ml.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
82 AVENUE RASPAIL
94250 GENTILLY
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 307 308 6 7: 2 ml en ampoule (verre incolore), boîte de 5.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
A compléter ultérieurement par le titulaire.
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
A compléter ultérieurement par le titulaire.
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I