Résumé des Caractéristiques du Produit

Chaque comprimé gastro-résistant contient 20 mg de pantoprazole (sous forme de pantoprazole sodique sesquihydraté).

Excipient à effet notoire : Chaque comprimé gastro-résistant contient 19,06 mg de lactose monohydraté (voir rubrique 4.4).

Chaque comprimé gastro-résistant contient 0,097 mg de jaune de quinoléine (laque aluminique de) (voir rubrique 4.4).

Il peut être nécessaire de prendre des comprimés pendant 2 à 3 jours consécutifs pour obtenir une amélioration des symptômes. Après disparition complète des symptômes, le traitement doit être arrêté.

Il convient d’informer le patient qu’en cas d’absence d’amélioration des symptômes après 2 semaines de traitement continu, il doit consulter un médecin.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés ou les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique.

PANTOPRAZOLE ACILIB est déconseillé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans en raison du manque de données de sécurité et d’efficacité au sein de cette population.

PANTOPRAZOLE ACILIB ne doit pas être croqué ni écrasé, mais avalé entier avec une boisson avant un repas.

· Perte de poids involontaire, anémie, hémorragie gastro-intestinale, dysphagie, vomissements persistants ou vomissements de sang, les symptômes pouvant être atténués et le diagnostic d’une maladie sévère pouvant être retardé. Dans ces cas, la possibilité d'une affection maligne doit être écartée.

· Traitement symptomatique de l’indigestion ou de brûlures d’estomac d’au moins 4 semaines en continu.

· Âge supérieur à 55 ans et nouveaux symptômes ou modification récente des symptômes.

Les patients présentant des symptômes récurrents à long terme d’indigestion ou de brûlures d’estomac doivent consulter leur médecin à intervalles réguliers. En particulier, les patients de plus de 55 ans prenant quotidiennement des médicaments sans ordonnance contre l’indigestion et les brûlures d’estomac doivent en informer leur pharmacien ou médecin.

Les patients ne doivent pas prendre simultanément un autre inhibiteur de la pompe à protons ou un anti-H2.

Les patients doivent consulter leur médecin avant de prendre ce médicament s’ils doivent subir une endoscopie ou un test respiratoire à l’urée.

Les patients doivent être informés que les comprimés ne sont pas destinés à apporter un soulagement immédiat. Le soulagement des symptômes peut débuter après environ un jour de traitement par pantoprazole, mais il peut être nécessaire de le prendre pendant 7 jours pour obtenir un soulagement total des brûlures d’estomac. Le pantoprazole ne doit pas être pris en traitement préventif.

La diminution de l’acidité gastrique, quelle qu'en soit l'origine et notamment après la prise d'inhibiteurs de la pompe à protons, provoque une augmentation du nombre de bactéries normalement présentes dans le tractus gastro-intestinal. Les médicaments destinés à réduire le taux d’acide entraînent une légère augmentation du risque d’infections gastro-intestinales, notamment des infections à Salmonella, Campylobacter ou Clostridium difficile.

Les inhibiteurs de la pompe à protons sont associés à de très rares cas de SCLE (lupus érythémateux cutané subaigu). Si des lésions apparaissent, en particulier sur les zones photo-exposées de la peau, et si elles sont accompagnées d’arthralgie, le patient devra recourir rapidement à une aide médicale et le professionnel de santé devra considérer l’arrêt de PANTOPRAZOLE ACILIB. Le LECS après un précédent traitement inhibiteur de la pompe à protons peut augmenter le risque de LECS avec d’autres inhibiteurs de la pompe à protons.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une

intolérance au galactose, un déficit en lactase de lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Ce médicament contient un agent colorant azoïque (E104) et peut provoquer des réactions allergiques.

L’augmentation du taux de Chromogranine A (CgA) peut interférer avec les tests réalisés pour l’exploration des tumeurs neuroendocrines. Pour éviter cette interférence, le traitement par PANTOPRAZOLE ACILIB doit être interrompu au moins 5 jours avant de mesurer le taux de CgA (voir rubrique 5.1). Si les taux de CgA et de gastrine ne se sont pas normalisés après la mesure initiale, les mesures doivent être répétées 14 jours après l’arrêt du traitement par inhibiteur de la pompe à protons.

Chez des volontaires sains, la co-administration atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg avec oméprazole (40 mg une fois par jour) ou atazanavir 400 mg avec lansoprazole (60 mg en une dose unique) a entraîné une réduction importante de la biodisponibilité de l’atazanavir. L’absorption de l’atazanavir est pH-dépendante. Par conséquent, le pantoprazole ne doit pas être administré en association avec de l’atazanavir (voir rubrique 4.3).

Bien qu'aucune interaction n'ait été observée lors de l'administration concomitante de phenprocoumone ou de warfarine dans le cadre des études de pharmacocinétique clinique, quelques cas isolés de modification de l'INR (rapport normalisé international) ont été rapportés en pharmacovigilance au cours d'un tel traitement concomitant. Il est par conséquent recommandé de surveiller le temps de prothrombine/l'INR chez les patients traités par anticoagulants coumariniques (par ex. phenprocoumone ou warfarine) après l’instauration et l'arrêt du traitement, ou en cas d’utilisation intermittente de pantoprazole.

Chez certains patients, l’utilisation concomitante de méthotrexate à haute dose (par ex. 300 mg) et d’inhibiteurs de la pompe à protons s’est avérée augmenter les concentrations de méthotrexate. Il peut par conséquent être nécessaire d’envisager l’interruption temporaire du pantoprazole en cas d’utilisation de méthotrexate à haute dose, notamment dans le traitement du cancer et du psoriasis.

Le pantoprazole est métabolisé au niveau du foie par le système enzymatique du cytochrome P450.

Les études d’interaction avec la carbamazépine, la caféine, le diazépam, le diclofénac, la digoxine, l’éthanol, le glibenclamide, le métoprolol, le naproxène, la nifédipine, la phénytoïne, le piroxicam, la théophylline et un contraceptif oral contenant du lévonorgestrel et de l’éthinyloestradiol n’ont révélé aucune interaction cliniquement significative. Une interaction du pantoprazole avec d’autres substances métabolisées par le même système enzymatique ne peut toutefois pas être exclue.

Aucune interaction avec des antiacides administrés de manière concomitante n’a été rapportée.

Il n’y a pas de donnée appropriée sur l’utilisation du pantoprazole chez la femme enceinte. Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction. Les études précliniques ne révèlent aucune preuve sur une dégradation de la fertilité ou des effets tératogènes (voir section 5.3). Le risque potentiel chez l’Homme n’est pas connu. Le pantoprazole ne doit pas être utilisé durant la grossesse.

On ne sait pas si le pantoprazole est excrété dans le lait humain. Les études chez l’animal ont montré l’excretion du pantoprazole dans le lait. Le pantoprazole ne doit pas être utilisé durant l’allaitement.

Il n’y a pas d’indice quant à une dégradation de la fertilité suite à l’administration de pantoprazole dans les études chez l’animal (voir section 5.3).

Des effets indésirables tels que des vertiges ou des troubles de la vision peuvent cependant survenir (voir rubrique 4.8). En cas de survenue de ces symptômes, le patient ne doit pas conduire ni utiliser de machines.

Environ 5 % des patients sont susceptibles de présenter des effets indésirables (EI). Les EI les plus fréquemment rapportés, survenant chez environ 1 % des patients, sont une diarrhée et des céphalées.

Dans le tableau ci-dessous, les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence selon la convention MedDRA :

Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000,

<1/1 000) ; très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 Effets indésirables rapportés avec le pantoprazole dans les essais cliniques et en pharmacovigilance

Fréquence Classe de systèmes d’organes	Peu fréquent	Rare	Très rare	Fréquence indéterminée
Affections hématologiques et du système lymphatique		Agranulocytose	Thrombocytopenie; leucopenie; pancytopenie
Affections du système immunitaire		Hypersensibilité (notamment réactions et choc anaphylactiques)
Troubles du métabolisme et de la nutrition		Hyperlipidémies et augmentations des lipides (triglycérides, cholestérol) ; modification du poids		Hyponatrémie, hypomagnésémie
Affections psychiatriques	Troubles du sommeil	Dépression (et toutes aggravations)	Désorientation (et toutes aggravations)	Hallucinations ; confusion (en particulier chez les patients prédisposés, ainsi qu’aggravation de ces symptômes en cas de préexistence)
Affections du système nerveux	Céphalés ; vertiges	Troubles du goût
Affections oculaires		Troubles de la vision / vision floue
Affections gastrointestinales	Diarrhée ; nausées/ vomissements ; distension abdominale et ballonnement ; constipation ; sécheresse buccale, douleurs et gênes abdominales
Affections hépatobiliaires	Augmentation des enzymes hépatiques (transaminases, γ-GT)	Augmentation de la bilirubine		Lésion hépatocellulaire ; ictère ; insuffisance Hépatocellulaire
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Rougeur cutanée/exanthème/éruption cutanée ; prurit	Urticaire ; oedème de Quincke		Syndrome de Stevens- Johnson ; syndrome de Lyell ; érythème polymorphe ; photosensibilité, lupus érythémateux cutané subaiguë (voir section 4.4)
Affections Musculo-squelettiques et systémiques		Arthralgie ; myalgie
Affections du rein et des voies urinaires				Néphrite interstitielle
Affections des organes de reproduction et du sein		Gynécomastie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Asthénie, fatigue et malaise	Elévation de la température corporelle ; œdème périphérique

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante.

Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr

Des doses allant jusqu’à 240 mg administrées par voie intraveineuse en 2 minutes ont été bien tolérées. Le pantoprazole étant fortement lié aux protéines, il n'est pas facilement dialysable.

En cas de surdosage avec des signes cliniques d'intoxication, aucune recommandation thérapeutique spécifique ne peut être formulée, à l'exception d'un traitement symptomatique et de soutien.

Le pantoprazole est un benzimidazole substitué qui inhibe la sécrétion de l'acide chlorhydrique dans l'estomac par blocage spécifique de la pompe à protons des cellules pariétales.

Le pantoprazole est transformé en sa forme active, un sulfamide cyclique, dans l'environnement acide des cellules pariétales où il inhibe l’enzyme H+/K+-ATPase, c.-à-d. la phase finale de la production d'acide chlorhydrique dans l'estomac. L'inhibition est dose-dépendante et affecte à la fois la sécrétion acide basale et la sécrétion acide stimulée. Chez la plupart des patients, la disparition des symptômes de reflux acide et de brûlure d’estomac est obtenue en 1 semaine. Le pantoprazole réduit l'acidité dans l'estomac et entraîne ainsi une augmentation de la gastrine proportionnelle à la réduction de l'acidité. L'augmentation de la gastrine est réversible. Etant donné que le pantoprazole se lie à l'enzyme distale au niveau du récepteur, il peut inhiber la sécrétion d'acide chlorhydrique indépendamment de la stimulation par d’autres substances (acétylcholine, histamine, gastrine). L'effet est le même, que la substance active soit administrée par voie orale ou intraveineuse.

Les valeurs de gastrine à jeun augmentent sous pantoprazole. Dans la plupart des cas, en cas d’utilisation à court terme, elles ne dépassent pas la limite supérieure de la normale. Dans la plupart des cas, les taux de gastrine doublent en cas de traitement à long terme. Une augmentation excessive ne survient toutefois que dans de rares cas. Par conséquent, une augmentation légère à modérée du nombre de cellules endocrines spécifiques (ECL) dans l'estomac est observée dans une minorité de cas lors d’un traitement à long terme (comme dans l’hyperplasie adénomatoïde).

Cependant, selon les études réalisées jusqu'à présent, la formation de précurseurs carcinoïdes (hyperplasie atypique) ou de carcinoïdes gastriques tels qu’observés dans les expériences chez l'animal (voir rubrique 5.3) n'a pas été observée chez l'être humain.

Pendant le traitement par des médicaments antisécrétoires, la concentration sérique de gastrine augmente en réaction à la diminution de la sécrétion acide. De même, le taux de CgA augmente à cause de la diminution de l’acidité gastrique. L’augmentation du taux de CgA peut interférer avec les tests réalisés pour l’exploration des tumeurs neuroendocrines.

D’après des données publiées, la prise d’inhibiteurs de la pompe à protons devrait être interrompue entre 5 jours et 2 semaines avant de mesurer le taux de CgA. Le but est de permettre un retour à la normale des taux de CgA qui auraient été artificiellement augmentés par la prise d’IPP.

Dans une analyse rétrospective de 17 études ayant inclus 5 960 patients atteints de reflux gastrooesophagien (RGO) traités par 20 mg de pantoprazole en monothérapie, les symptômes associés au reflux acide, par ex. les brûlures d’estomac et la régurgitation acide, ont été évalués selon une méthodologie standardisée. Les études sélectionnées devaient comprendre l’évaluation d’au moins un symptôme de reflux acide à 2 semaines. Dans ces études, le diagnostic de RGO était fondé sur l’évaluation endoscopique, à l’exception d’une étude dans laquelle l’inclusion des patients était basée sur la symptomatologie seule.

Dans ces études, le pourcentage de patients ayant signalé une disparition totale des brûlures d’estomac après 7 jours a été compris entre 54,0 % et 80,6 % dans le groupe sous pantoprazole.

Après 14 et 28 jours, une disparition totale des brûlures d’estomac a été signalée respectivement par 62,9 % à 88,6 % et par 68,1 % à 92,3 % des patients.

En ce qui concerne la disparition totale des symptômes de régurgitation acide, les résultats ont été similaires à ceux observés pour les brûlures d’estomac. Le pourcentage de patients ayant signalé une disparition totale des symptômes de régurgitation acide a été compris entre 61,5 % et 84,4 % après 7 jours, entre 67,7 % et 90,4 % après 14 jours et entre 75,2 % et 94,5 % après 28 jours.

Le pantoprazole s’est systématiquement avéré supérieur au placebo et aux antagonistes des récepteurs H2 et non-inférieur à d’autres inhibiteurs de la pompe à protons. Les taux de soulagement des symptômes de reflux acide étaient largement indépendants du stade de RGO initial.

Pour des doses comprises entre 10 et 80 mg, la cinétique plasmatique du pantoprazole est linéaire après administration par voie orale et par voie intraveineuse.

Le pantoprazole est complètement et rapidement absorbé après une prise orale. La biodisponibilité absolue du comprimé s’est avérée d’environ 77 %. Des concentrations sériques maximales (C_max) d’environ 1 à 1,5 μg/ml sont atteintes en moyenne en 2,0 h à 2,5 h après l’administration (T_max) d’une dose unique de 20 mg. Ces valeurs restent constantes après des administrations répétées. La prise concomitante d’aliments n’a pas eu d’influence sur la biodisponibilité (ASC ou C_max), mais a entraîné une augmentation de la variabilité du temps de latence (Tlag).

Le volume de distribution est d’environ 0,15 l/kg et la liaison aux protéines sériques d’environ 98 %.

La clairance est d’environ 0,1 l/h/kg et la demi-vie terminale (t1/2) d’environ 1 h. Quelques cas de patients présentant une élimination retardée ont été observés. En raison de la liaison spécifique du pantoprazole aux pompes à protons de la cellule pariétale, il n'existe pas de corrélation entre la demi-vie d'élimination et la durée d'action bien plus longue (inhibition de la sécrétion acide). L'élimination rénale représente la principale voie d’excrétion (environ 80 %) des métabolites du pantoprazole, le reste étant excrété dans les fèces. Le principal métabolite retrouvé dans le sérum et les urines est le déméthylpantoprazole, sous forme sulfoconjugué. La demi-vie du métabolite principal (environ 1,5 h) n'est pas beaucoup plus longue que celle du pantoprazole.

Aucune réduction de dose n'est recommandée lors de l'administration du pantoprazole à des patients atteints d'insuffisance rénale (y compris les patients sous dialyse, qui ne permet d’éliminer que des quantités minimes de pantoprazole). Comme chez les sujets sains, la demi-vie du pantoprazole est courte. Bien que le principal métabolite ait une demi-vie plus longue (2 à 3 h), l'excrétion reste rapide et aucune accumulation n'est donc observée.

Après l’administration de pantoprazole à des patients atteints d’insuffisance hépatique (classes A, B et

C selon Child-Pugh), les valeurs de la demi-vie ont augmenté jusqu'à 3 à 7 h et les valeurs de l’ASC ont augmenté d'un facteur de 3 à 6, tandis que la C_maxn’a que légèrement augmenté d’un facteur de 1,3 par rapport aux sujets sains.

La légère augmentation de l'ASC et de la C_max observée chez les volontaires âgés par rapport aux sujets plus jeunes n’est pas cliniquement pertinente.

Dans les études de carcinogénicité sur 2 ans chez le rat, des tumeurs neuroendocriniennes ont été observées. En outre, des papillomes spinocellulaires ont été observés dans l'estomac antérieur du rat dans une étude. Le mécanisme entraînant la formation de carcinoïdes gastriques par les benzimidazoles substitués a été attentivement étudié et il est possible de conclure qu'il s'agit d'une réaction secondaire à l'élévation massive des taux de gastrine sérique chez le rat au cours du traitement chronique à haute dose.

Dans les études sur 2 ans chez les rongeurs, une augmentation du nombre de tumeurs hépatiques a été observée chez le rat (dans une étude sur le rat uniquement) et la souris femelle. Elle a été interprétée comme étant due au taux métabolique élevé de pantoprazole dans le foie.

Dans une étude sur 2 ans, une légère augmentation des modifications néoplasiques de la thyroïde a été observée dans le groupe de rats recevant la plus forte dose (200 mg/kg). La survenue de ces tumeurs est associée aux modifications induites par le pantoprazole dans la dégradation de la thyroxine dans le foie du rat. La dose thérapeutique chez l’homme étant faible, aucun effet indésirable sur les glandes thyroïdes n'est attendu.

Dans les études chez l’animal (rats), la dose sans effet nocif observé (DSENO) pour l’embryotoxicité a été de 5 mg/kg. Les investigations n'ont révélé aucun signe d’atteinte de la fertilité ni d'effet tératogène. Le passage transplacentaire a été étudié chez le rat et il s’est avéré augmenter avec l'avancement de la gestation. En conséquence, la concentration du pantoprazole chez le foetus est brièvement augmentée avant la naissance.

OPADRY II jaune 85F32081 (Alcool polyvinylique, macrogol 3350, dioxyde de titane (E171), talc (E553b), oxyde de fer jaune (E172), jaune de quinoléine (laque aluminique de) (E104)), copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle (1:1) dispersion 30 % (laurilsulfate de sodium, polysorbate 80 (E433), copolymère d’acide méthacrylique et d’acrylate d’éthyle), citrate d’éthyle (E1505), talc (E553b).

Flacons en plastique : à conserver dans l’emballage extérieur d’origine. Conserver le flacon en plastique bien fermé pour le protéger de l’humidité.

Plaquettes (Al/Al) et flacons en plastique avec bouchon à vis contenant 7 ou 14 comprimés gastro-résistants.

Flacon en plastique [en polyéthylène de haute densité (PEHD)] avec bouchon à vis en plastique [en polyéthylène de haute densité (PEHD)]. Bouchon à vis (fermeture standard) avec anneau d’inviolabilité contenant une capsule de dessicant.

La capsule de dessicant intérieure, en polyéthylène de haute densité ou en polyéthylène de basse densité (PEHD/PEBD), contient du gel de silice et un disque en carton.