RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 14/09/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CEFEPIME PANPHARMA 1 g, poudre pour solution injectable (IM/IV)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Céfépime ............................................................................................................................... 1,0 g

Sous forme de dichlorhydrate de céfépime monohydraté.

Pour un flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable (IM/IV).

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques du céfépime. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu le médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.

Elles comprennent les infections dues aux germes sensibles au céfépime:

· Chez l'adulte:

o infections respiratoires basses communautaires et pneumonies sévères,

o infections urinaires compliquées et non compliquées,

o épisodes fébriles chez les patients neutropéniques,

o infections biliaires.

o le traitement des patients présentant une bactériémie associée, ou est suspectée d'être associé, à l'une des infections énumérées ci-dessus.

· Chez le nourrisson de plus de deux mois et l'enfant:

o épisodes fébriles au cours des neutropénies lorsque la durée prévisible de neutropénie est courte.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

· Sujets aux fonctions rénales normales

Chez l'adulte

Les posologies usuelles recommandées en monothérapie ou en association sont les suivantes:

*La posologie de 2 g, 3 fois par jour a été administrée uniquement en monothérapie.

Chez le nourrisson de plus de 2 mois et l'enfant

50 mg/kg IV, 3 fois par jour. Les données cliniques disponibles chez le nourrisson et l'enfant ne permettent pas de recommander l'utilisation du céfépime en monothérapie.

· Sujets insuffisants rénaux

Le céfépime est éliminé par voie rénale, exclusivement par filtration glomérulaire. En conséquence, chez le sujet insuffisant rénal (filtration glomérulaire < 50 ml/mn), la posologie devra être adaptée pour compenser un plus faible taux d'élimination rénale. La filtration glomérulaire devra être estimée de façon à déterminer la posologie d'entretien.

Les protocoles d'adaptation posologique chez l'insuffisant rénal, sont décrits dans le tableau ci-après:

*Les jours de dialyse, une dose doit être administrée après la séance de dialyse.

Lorsque seule la créatininémie (CRS) est disponible, l'équation de Cockcroft peut être utilisée pour estimer la clairance à la créatinine. La CRS doit représenter l'état d'équilibre de la fonction rénale:

Cette équation s'applique aux sujets de sexe masculin. Pour les patients de sexe féminin, la clairance à la créatinine est équivalente à 0,85 fois la Cl.Cr calculée ci-dessus.

Chez les patients hémodialysés, les caractéristiques pharmacocinétiques du céfépime montrent qu'il est nécessaire de réduire les doses. Ces patients doivent recevoir une dose de charge de 1 g le premier jour, puis 500 mg les jours suivants. Environ 68 % de la quantité totale de céfépime présente dans l'organisme est éliminée après 3 heures de dialyse. Le jour de la dialyse, le céfépime doit être administré après la dialyse. Dans la mesure du possible, l'administration du céfépime se fera chaque jour à la même heure.

Chez les patients en dialyse péritonéale ambulatoire permanente, le céfépime peut être administré aux doses recommandées chez les sujets aux fonctions rénales normales mais toutes les 48 heures.

Mode d'administration

Le céfépime peut être administré par voie intraveineuse (IV) (0,5 g; 1 g; 2 g) en IV lente de 3 à 5 minutes ou en perfusion de 30 minutes, ou par voie intramusculaire profonde (IM) (0,5 g et 1 g) (voir rubrique 6.6).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active, à une autre céphalosporine, à un autre antibiotique de la classe des béta-lactamines (par ex. pénicillines, monobactams et carbapénèmes) ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· Hypersensibilité à la L-Arginine.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

· Réactions d'hypersensibilité :

Comme avec tous les agents antibactériens de la famille des bêta-lactamines, des réactions d’hypersensibilité graves, et parfois fatales, ont été rapportées.

Avant l’initiation d’un traitement par céfépime, une enquête minutieuse doit être faite pour déterminer si le patient a des antécédents d’hypersensibilité au céfépime, aux bêta-lactamines ou à d’autres médicaments.

Chez les patients ayant des antécédents d'asthme ou de diathèse allergique, le céfépime doit être administré avec prudence. Lors de la première administration, le patient doit être soigneusement surveillé. Si une réaction allergique se produit, le traitement doit être arrêté immédiatement.

Les réactions d'hypersensibilité graves peuvent nécessiter l'utilisation d’épinéphrine et d'autres traitements de soutien.

· Activité antibactérienne de céfépime :

Ayant un spectre d’activité antibactérienne relativement restreint, le céfépime n’est pas adapté pour le traitement de certains types d’infections, sauf s’il est déjà connu et établi que l’agent pathogène est sensible au céfépime, ou s’il y a une forte suspicion que l’agent pathogène, le plus probable, soit sensible au céfépime (voir rubrique 5.1).

· La prescription des céphalosporines nécessite un interrogatoire préalable. L'allergie aux pénicillines étant croisée avec celle aux céphalosporines dans 5 à 10 % des cas:

o l'utilisation des céphalosporines doit être extrêmement prudente chez les patients pénicillino-sensibles; une surveillance médicale stricte est nécessaire dès la première administration;

o l'emploi des céphalosporines est à proscrire formellement chez les sujets ayant des antécédents d'allergie de type immédiat aux céphalosporines. En cas de doute, la présence du médecin auprès du patient est indispensable à la première administration, afin de traiter une éventuelle réaction anaphylactique.

o Si une réaction d’hypersensibilité au céfépime survient, l’administration doit être stoppée et un traitement adapté à l’état du patient initié. Les réactions d’hypersensibilité graves peuvent nécessiter une administration d’adrénaline ou autre traitement correcteur.

· La survenue d'un épisode diarrhéique peut être symptomatique, de façon exceptionnelle, d'une colite pseudomembraneuse pouvant se manifester par une diarrhée modérée à une colite fatale et dont le diagnostic repose sur la coloscopie. Cet accident, rare avec les céphalosporines, impose l'arrêt immédiat du traitement et la mise en route d'une antibiothérapie spécifique appropriée. Dans ce cas, l'administration de produits favorisant la stase fécale doit absolument être évitée. Une évaluation approfondie de l’historique médical doit être réalisée car les colites pseudomembraneuses peuvent se manifester jusqu’à 2 mois après l’administration d’antibiotique.

· Insuffisance rénale :

Chez les patients ayant une fonction rénale altérée (clairance de la créatinine ≤ 50 mL/min) ou une autre condition pouvant compromettre la fonction rénale, la dose de céfépime doit être ajustée pour compenser la diminution du taux d’élimination rénale. Sachant qu’une concentration sérique élevée et durable en antibiotique peut être observée aux doses usuelles chez les patients avec une insuffisance rénale ou tout autre condition pouvant altérer la fonction rénale, les doses d’entretien devront être réduites chez ces patients.

Le dosage des administrations continues devra être défini en fonction du niveau d’insuffisance rénale, de la sévérité de l’infection et de la résistance des organismes pathogènes (voir rubriques 4.2 et 5.2). Pendant la surveillance après mise sur le marché, les effets indésirables graves suivants ont été rapportés : encéphalopathie réversible (désordre de la conscience incluant confusion, hallucinations, stupeur, et coma), myoclonies, convulsions (incluant l’état de mal épileptique non convulsif), et/ou insuffisance rénale (voir rubrique 4.8). La plupart des cas sont survenu chez des patients souffrant d’insuffisance rénale et recevant des doses de céfépime supérieures aux recommandations.

En général, les symptômes de neurotoxicité disparaissent après arrêt du céfépime et/ou après hémodialyse, cependant, quelques cas incluent une évolution fatale.

· Il est prudent de surveiller la fonction rénale en cas d'association de céfépime avec des antibiotiques potentiellement néphrotoxiques (aminosides en particulier) ou avec des diurétiques puissants.

· Comme avec les autres antibiotiques, l’utilisation de céfépime peut entrainer le surdéveloppement d’organismes résistants. Si la surinfection survient pendant le traitement, des mesures appropriées devront être prises.

· Sujet âgé:

Sur les 6400 adultes inclus dans les essais cliniques, 35 % avaient plus de 65 ans et 16 % plus de 75 ans. Pour la population gériatrique étudiée dans les études cliniques, lorsque ces patients ont reçu la dose usuelle recommandée pour les adultes, l’efficacité clinique et la tolérance ont été comparable à l’efficacité clinique et la tolérance dans la population adulte non gériatrique, sauf lorsque ces patients avaient une insuffisance rénale. Il existait une augmentation modérée de la demi-vie d’élimination ainsi qu’une valeur de clairance inférieure à celles observées chez les personnes plus jeunes.

· Des ajustements de posologie sont recommandés si la fonction rénale est altérée (voir rubriques 4.2 et 5.2). Céfépime est connu pour être excrété par les reins, et le risque de réaction toxique peut être plus important chez les personnes ayant une fonction rénale altérée. Sachant que les personnes âgées sont plus susceptibles d’avoir une fonction rénale altérée, la posologie doit être adaptée précautionneusement et la fonction rénale surveillée (voir rubrique 4.8 et 5.2). Des effets indésirables graves incluant encéphalopathie réversible (désordre de la conscience incluant confusion, hallucinations, stupeur, et coma), myoclonies, convulsions (incluant l’état de mal épileptique non convulsif), et/ou insuffisance rénale ont été observés chez des patients gériatriques avec insuffisance rénale ayant reçu une dose usuelle de céfépime (voir rubrique 4.8).

Interférences avec les examens biologiques

· Une positivation du test de Coombs, sans mise en évidence d'hémolyse, a été décrite chez les patients traités par céfépime deux fois par jour.

· Les céphalosporines peuvent produire une réaction faussement positive lors de la recherche d'une glycosurie avec les méthodes de réduction du cuivre (avec les réactifs de Benedict ou de Fehling ou avec les comprimés Clinitest), mais pas avec les méthodes enzymatiques (glucose-oxydase). Il est donc recommandé d’utiliser les méthodes enzymatiques utilisant la glucose-oxydase.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Un traitement concomitant avec des antibiotiques bactériostatiques peut interférer avec l'action des antibiotiques de la famille des bêta-lactamines.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR:

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées: il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les études de reproduction effectuées sur les souris, rats et lapins n'ont pas mis en évidence d'effet malformatif ou fœtotoxique du céfépime, cependant, il n’y a pas d’étude adéquate et bien contrôlée effectuée chez la femme enceinte. Sachant que les études de reproduction animales ne sont pas toujours prédictives sur les humains, ce médicament doit uniquement être utilisé chez la femme enceinte uniquement si clairement nécessaire.

Allaitement

Le passage dans le lait maternel est faible et les quantités ingérées très inférieures aux doses thérapeutiques. En conséquence, l'allaitement est possible en cas de prise de cet antibiotique. Des précautions doivent néanmoins être prises lorsque céfépime est administré à une femme qui allaite, l’allaitement (ou le médicament) devant être interrompu en cas de survenue de diarrhée, de candidose ou d'éruption cutanée chez le nourrisson.

Fertilité

Aucune altération de la fertilité n’a été observée chez les rats. Il n'y a pas de données sur l'utilisation du céfépime et la fertilité humaine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets de céfépime sur l’aptitude à conduire et utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

Cependant, des effets indésirables tels que des altérations de la vigilance, vertiges, état confusionnel ou hallucination peuvent altérer la capacité à conduite ou à utiliser des machines (voir section 4.4, 4.8 et 4.9).

4.8. Effets indésirables

Le tableau ci-dessous comprend tous les effets indésirables, listés par classe de système d’organe, et terme préféré du dictionnaire MedDRA ainsi que par fréquence en fonction des catégories ci-dessous :

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans l’ordre décroissant de gravité.

^a : Ces effets indésirables sont généralement acceptés comme étant attribuables aux autres composants dans la classe.

Pédiatrie :

Le profil de tolérance de céfépime chez les enfants et nourrissons est similaire à celui observé chez l’adulte. L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté dans les études cliniques comme étant relié à l’administration de céfépime est le rash.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage sévère, spécifiquement chez les patients avec une fonction rénale altérée, l’hémodialyse est utile pour retirer le céfépime du corps ; la dialyse péritonéale n’a pas d’intérêt. Des surdosages accidentels ont été rapportés lors des doses importantes ont été administrées à des patients souffrant d’insuffisance rénale (voir rubriques 4.2 et 4.4). Les symptômes du surdosage sont l’encéphalopathie (désordre de la conscience incluant confusion, hallucinations, stupeur, et coma), myoclonies et convulsions (voir rubrique 4.8).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antibactériens à usage systémique, code ATC: J01DE01.

Le céfépime est un antibiotique de la famille des bêta-lactamines, du groupe des céphalosporines de quatrième génération.

SPECTRE D'ACTIVITE ANTIBACTERIENNE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

S≤ 4 mg/l et R > 32 mg/l

CMI pneumocoque : S ≤ 0,5 mg/l et R > 2 mg/l (voie parentérale)

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique du céfépime est linéaire dans l'intervalle de dose 250 mg - 2 g (IV) et 500 mg - 2 g (IM). Elle ne varie pas au cours de la durée du traitement.

Absorption

Après administration IM, la résorption est rapide et complète.

Distribution

Les concentrations plasmatiques moyennes de céfépime observées chez l'adulte de sexe masculin après perfusion IV unique de 30 minutes d'une dose de 250 mg, 500 mg, 1 g et 2 g ou après injection IM unique d'une dose de 500 mg, 1 g et 2 g sont résumées dans le tableau suivant:

Concentrations plasmatiques moyennes de céfépime (µg/ml)

Les concentrations de céfépime dans les tissus et les liquides biologiques sont décrites dans le tableau suivant:

Concentration moyenne du céfépime dans les tissus et liquides biologiques

*Urines prélevées dans l'intervalle 0 - 4 h après administration.

**Plasma prélevé 4 h après l'injection.

La distribution tissulaire du céfépime ne varie pas dans l'intervalle de doses 250 mg - 2 g. Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre est de 18 litres. La demi-vie d'élimination du céfépime est de 2 heures en moyenne. Il n'a pas été observé de phénomène d'accumulation chez les sujets recevant des doses de 2 g IV toutes les 8 heures durant une période de 9 jours. La fixation aux protéines plasmatiques est inférieure à 19 % et est indépendante de la concentration sérique en céfépime. La demi-vie d'élimination est prolongée chez l'insuffisant rénal.

Biotransformation

Le céfépime est peu métabolisé. Il est transformé en N-méthylpyrrolidine N-oxyde qui est excrété dans les urines, correspondant à 7 % de la dose administrée.

Elimination

La clairance totale moyenne est de 120 ml/mn. La clairance rénale moyenne du céfépime est de 110 ml/mn, son élimination s'effectue pratiquement exclusivement par voie rénale, essentiellement par filtration glomérulaire. 85 % de la dose administrée sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines. Après administration d'une dose de 500 mg par voie IV, les concentrations de céfépime ne sont pas détectables au-delà de 12 heures dans le plasma et 16 heures dans les urines.

La concentration moyenne urinaire, dans l'intervalle 12 - 16 heures après l'injection est de 17,8 µg/ml. Après administration de 1 ou 2 g par voie IV, les concentrations urinaires moyennes sont respectivement de 26,5 et 28,8 µg/ml dans l'intervalle 12 - 24 heures.

Les taux plasmatiques ne sont plus détectables après 24 heures.

Sujet âgé

La distribution du céfépime chez les personnes âgées (> 65 ans) a été étudiée. Chez les sujets aux fonctions rénales normales, aucune adaptation posologique n'est à envisager.

Nourrisson de plus de 2 mois/enfant

La cinétique du céfépime n'est pas modifiée chez le nourrisson de plus de 2 mois ou l'enfant.

Insuffisant hépatique

La cinétique du céfépime n'est pas modifiée chez le sujet insuffisant hépatique recevant une dose unique de 1 g. Par conséquent, une adaptation de posologie n'est pas nécessaire.

Insuffisant rénal

Les études menées chez des sujets présentant des degrés variés d'insuffisance rénale ont démontré un allongement significatif de la durée de demi-vie d'élimination. Il existe une relation linéaire entre la clairance individuelle et la clairance à la créatinine chez des sujets présentant une altération de la fonction rénale (voir rubrique 4.2). La demi-vie moyenne d'élimination chez les patients dialysés (hémodialyse ou dialyse péritonéale ambulatoire continue) est de 13 - 17 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

L-Arginine.

6.2. Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après reconstitution: La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 18 heures à 25°C et 7 jours à une température comprise entre 2 et 8°C.

Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l'emballage d'origine et à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre pour usage parentéral (IM/IV) en flacon (verre).

Boîte de 1, 5, 10, 20, 25, 50, ou 100 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Administration intraveineuse:

Le céfépime peut être mis en solution avec de l'eau pour préparation injectable ou tout autre solvant compatible (cf. paragraphe compatibilité).

Volume de reconstitution avant administration

Les solutions reconstituées destinées à la voie intraveineuse peuvent être administrées directement en IV lente (3 à 5 minutes) ou par l'intermédiaire de la tubulure de perfusion ou bien directement dans le liquide de perfusion compatible, à administrer en 30 minutes.

Administration intramusculaire:

Reconstituer 500 mg ou 1 g de céfépime avec de l'eau pour préparation injectable ou une solution de chlorhydrate de lidocaïne dosée à 0,5 % ou 1 %.

Compatibilité

Le céfépime est compatible avec les solvants et solutions suivants: Chlorure de sodium 0,9 % (avec ou sans glucose 5 %), glucose 5 ou 10 %, liquide de Ringer (avec ou sans glucose 5 %).

Le céfépime peut être administré simultanément avec d'autres antibiotiques à condition de ne pas utiliser la même seringue, la même perfusion ni le même site d'injection.

Comme avec d'autres céphalosporines, la solution reconstituée peut évoluer vers une coloration jaune-ambrée ne correspondant pas à une perte d'activité.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PANMEDICA

69-71 AVENUE PIERRE GRENIER

92100 BOULOGNE BILLANCOURT

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 494 754 1 4: Poudre en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 494 755 8 2: Poudre en flacon (verre). Boîte de 5.

· 34009 494 756 4 3: Poudre en flacon (verre). Boîte de 10.

· 34009 494 757 0 4: Poudre en flacon (verre). Boîte de 20.

· 34009 494 758 7 2: Poudre en flacon (verre). Boîte de 25.

· 34009 578 466 7 1: Poudre en flacon (verre). Boîte de 50.

· 34009 578 467 3 2: Poudre en flacon (verre). Boîte de 100.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

21 septembre 2010

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.