Résumé des Caractéristiques du Produit

Misoprostol......................................................................................................................... 0,20 mg

Les effets indésirables peuvent être minimisés en utilisant la dose efficace la plus faible pendant la durée la plus courte nécessaire au contrôle des symptômes (voir rubrique 4.4).

La dose quotidienne maximale de 150 mg de diclofénac ne doit pas être dépassée.

· Femme enceinte et femme en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace (voir ci-dessous)

· Chez la femme enceinte, ou dont la grossesse n'est pas exclue ou envisageant une grossesse, le misoprostol ayant une puissante activité sur la contractilité du muscle utérin, et pouvant entraîner une interruption de grossesse et/ou des malformations congénitales (voir rubriques 4.4, 4.6 et 4.8)

· Chez la femme en âge de procréer en l'absence de contraception efficace (voir rubriques 4.4 et 4.6).

· Antécédents d’allergie (angioœdème, urticaire), de polypose nasale ou d’asthme déclenchés par la prise de diclofénac ou de substances d'activité proche telles que d’autres AINS, acide acétylsalicylique (en raison du risque d’allergie croisée avec le diclofénac),

· Antécédents d’hémorragie ou de perforation digestive au cours d’un précédent traitement par AINS,

· Ulcère peptique évolutif, antécédents d’ulcère peptique ou d’hémorragie récurrente (2 épisodes distincts, ou plus, d’hémorragie ou d’ulcération objectivés),

· Traitement de la douleur péri-opératoire dans le cadre de pontage coronarien (CABG),

· Insuffisance cardiaque congestive avérée (NYHA II-IV), cardiopathie ischémique, artériopathie périphérique et/ou maladie vasculaire cérébrale.

L’utilisation concomitante de ARTOTEC 75 mg/0,2 mg, comprimé gastro-résistant avec d’autres AINS par voie systémique (hors acide acétylsalicylique), y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase 2 (cox-2), doit être évitée. L’association de deux AINS par voie systémique peut augmenter la fréquence des ulcères et saignements gastro-intestinaux.

La survenue d’effets indésirables peut être minimisée par l’utilisation de la dose la plus faible possible pendant la durée de traitement la plus courte nécessaire au soulagement des symptômes (voir rubrique 4.2 et les paragraphes « Effets gastro-intestinaux » et « Effets cardiovasculaires et cérébrovasculaires » ci-dessous).

Les patients présentant un asthme associé à une rhinite chronique, à une sinusite chronique et/ou à une polypose nasale, ont un risque de manifestation allergique lors de la prise d'acide acétylsalicylique et/ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens, plus élevé que le reste de la population. L'administration de cette spécialité peut entraîner une crise d'asthme notamment chez les sujets allergiques à l'acide acétylsalicylique ou à un AINS (voir rubrique 4.3).

Les sujets âgés présentent un risque accru d’effets indésirables aux AINS en particulier d’hémorragie gastro-intestinale et de perforations pouvant être fatales (voir rubrique 4.2 et ci-dessous).

Des hémorragies, ulcérations ou perforations gastro-intestinales parfois fatales, ont été rapportées avec tous les AINS incluant le diclofénac, à n’importe quel moment du traitement, sans qu’il y ait eu nécessairement de signes d’alerte ou d’antécédents d’effets indésirables gastro-intestinaux graves.

Le risque d’hémorragie, d’ulcération ou de perforation gastro-intestinale augmente avec la dose utilisée chez les patients présentant des antécédents d’ulcère en particulier en cas de complication à type d’hémorragie ou de perforation (voir rubrique 4.3) ainsi que chez le sujet âgé, fragile et de faible poids corporel. Chez ces patients, le traitement doit être débuté à la posologie la plus faible possible.

Les patients présentant des antécédents gastro-intestinaux, surtout s’il s’agit de patients âgés, doivent signaler tout symptôme abdominal inhabituel (en particulier les saignements gastro-intestinaux), notamment en début de traitement.

Bien que le misoprostol soit un antiulcéreux antisécrétoire cytoprotecteur, en raison de la gravité des hémorragies gastro-intestinales, une attention particulière doit être portée aux patients recevant des traitements associés susceptibles d’augmenter le risque d’ulcération ou d’hémorragie, comme les corticoïdes administrés par voie orale, les anticoagulants oraux tels que la warfarine, les dérivés de type coumarine et les nouveaux anticoagulants (comme apixaban, dabigatran, rivaroxaban), les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les antiagrégants plaquettaires comme l’acide acétylsalicylique et pour les patients consommant de l’alcool (voir rubrique 4.5).

En cas d’apparition d’hémorragie ou d’ulcération survenant chez un patient recevant ARTOTEC 75 mg/0,2 mg, comprimé gastro-résistant, le traitement doit être arrêté (voir rubrique 4.3). Le diclofénac doit être administré avec prudence et sous étroite surveillance chez les malades présentant des antécédents digestifs de maladies gastro-intestinales (ulcère gastro-duodénal, recto-colite hémorragique, maladie de Crohn), en raison d’un risque d’aggravation de la pathologie (voir rubrique 4.8).

Une surveillance adéquate et des recommandations sont requises chez les patients présentant des antécédents d’hypertension et/ou d’insuffisance cardiaque légère à modérée, des cas de rétention hydrosodée et d’œdème ayant été rapportés en association au traitement par AINS.

Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent que l’utilisation du diclofénac, surtout lorsqu’il est utilisé à dose élevée (150 mg par jour) et pendant une longue durée de traitement peut être associée à une légère augmentation du risque d’évènement thrombotique artériel (par exemple, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) pouvant être fatals. Une augmentation relative du risque semble être similaire chez tous les patients, qu’ils présentent ou non une maladie cardiovasculaire ou des facteurs de risque cardiovasculaire. Toutefois, les patients présentant une maladie cardiovasculaire connue ou des facteurs de risque cardiovasculaire peuvent avoir un risque plus élevé en termes d’incidence absolue, en raison du risque plus élevé qu’ils présentent au départ.

Comme tous les AINS, le diclofénac peut entraîner l’apparition d’une hypertension ou l’aggravation d’une hypertension préexistante, de plus, il peut contribuer à l’augmentation de l’incidence d’événements cardiovasculaires. La pression sanguine devra être surveillée à l’initiation et tout au long du traitement.

Les patients présentant une hypertension non contrôlée, une insuffisance cardiaque congestive, une cardiopathie ischémique, une maladie artérielle périphérique, et/ou ayant un antécédent d’accident vasculaire cérébral (y compris l’accident ischémique transitoire) ne devront être traités par diclofénac qu’après un examen attentif du rapport bénéfice/risque.

Les patients présentant des facteurs de risque significatifs d’événements cardiovasculaires (par exemple hypertension, hyperlipidémie, diabète sucré, tabagisme) ne doivent être traités par le diclofénac qu’après une prise en compte attentive de ces facteurs.

Les risques cardiovasculaires associés à la prise du diclofénac pouvant augmenter avec la dose et la durée d’exposition, la durée la plus courte possible et la dose la plus faible quotidienne efficace doivent être utilisées. Les besoins du patient relatifs au soulagement de ses symptômes et la réponse au traitement doivent être réévalués régulièrement.

Ce médicament ayant une puissante activité sur la contractilité du muscle utérin, il peut entraîner une interruption de grossesse. L’utilisation de misoprostol est donc contre-indiquée chez la femme enceinte (voir rubrique 4.3).

Des accidents cardiovasculaires graves potentiellement mortels (fibrillation ventriculaire, infarctus du myocarde et/ou spasmes coronariens et hypotension), ont été rapportés avec des prostaglandines lors de leur utilisation chez la femme enceinte.

Des réactions cutanées graves, dont certaines d’évolution fatale, incluant des dermatites exfoliatives, des syndromes de Stevens-Johnson et des syndromes de Lyell (nécrolyses épidermiques toxiques) ont été très rarement rapportées lors de traitements par AINS (voir rubrique 4.8).

L’incidence de ces effets indésirables semble plus importante en début de traitement, le délai d’apparition se situant, dans la majorité des cas, pendant le premier mois de traitement. ARTOTEC 75 mg/0,2 mg, comprimé gastro-résistant devra être arrêté dès l’apparition d’un rash cutané, de lésions des muqueuses ou de tout autre signe d’hypersensibilité.

Comme avec la plupart des AINS, on peut observer une augmentation du taux d’une ou plusieurs enzymes hépatiques. Interrompre le traitement lors d’anomalies persistantes ou d’aggravation de la fonction hépatique, lors de signes cliniques d’hépatopathie ou d’autres manifestations (éosinophilie, éruption cutanée …).

Dans des essais cliniques de 4 à 12 semaines, des élévations cliniquement significative de l’ALAT et/ou ASAT (>3 fois la limite supérieure de la normale), ont été observées chez 1,6% ou moins des patients ayant reçu le diclofénac/misoprostol ou le diclofénac/placebo. Dans un essai clinique large où les patients ont reçu du diclofénac pendant 18 mois en moyenne, des élévations ALAT/ASAT ont été observées chez 3,1% des patients. Les élévations ALAT/ASAT surviennent généralement dans les 1 à 6 mois. Dans les essais cliniques, l'hépatite a été observée chez les patients ayant reçu du diclofénac, et selon l'expérience post-commercialisation, d'autres réactions hépatiques ont été signalées, y compris l'ictère et insuffisance hépatique.

La fonction hépatique doit être surveillée périodiquement pendant le traitement par ARTOTEC 75 mg/0,2 mg, comprimé gastro-résistant. Si des tests hépatiques anormaux persistent ou s'aggravent, si des signes et symptômes cliniques compatibles avec une maladie du foie se développent, ou si des manifestations systémiques apparaissent, le traitement par ARTOTEC 75 mg/0,2 mg, comprimé gastro-résistant doit être interrompu.

Dans de rares cas, l’association diclofénac-misoprostol peut entraîner l’apparition d’une néphrite interstitielle, une glomérulite, une nécrose papillaire et un syndrome néphrotique.

Les AINS incluant le diclofénac, en inhibant l’action vasodilatatrice des prostaglandines rénales, sont susceptibles de provoquer une insuffisance rénale fonctionnelle par diminution de la filtration glomérulaire. Cet effet indésirable est dose dépendant.

En début de traitement ou après une augmentation de la posologie, une surveillance de la diurèse et de la fonction rénale est recommandée chez les patients présentant les facteurs de risque suivants :

· médicaments associés tels que : IEC, sartans, diurétiques (voir rubrique 4.5),

Les métabolites issus de la dégradation du diclofénac sont éliminés principalement par le rein (voir rubrique 5.2). Le risque d’accumulation des métabolites chez les patients atteints d’insuffisance rénale n’a pas été étudié. Comme avec les autres AINS, éliminés sous forme de métabolites par le rein, les patients avec une altération significative de la fonction rénale doivent être surveillés attentivement.

Rétention hydro-sodée avec possibilité d’œdème, d’HTA ou de majoration d’HTA, d’aggravation d’insuffisance cardiaque. Une surveillance clinique est nécessaire, dès le début de traitement en cas d’HTA ou d’insuffisance cardiaque. Une diminution de l’effet des antihypertenseurs est possible (voir rubrique 4.5).

Hyperkaliémie favorisée par le diabète ou un traitement concomitant par des médicaments hyperkaliémiants (voir rubrique 4.5).

Une surveillance régulière de la kaliémie doit être effectuée dans ces circonstances.

La prise de ce médicament doit être évitée en cas de traitement avec un autre anti-inflammatoire non stéroïdien, avec un anticoagulant oral, avec du lithium, avec de l’aspirine à doses antalgiques, antipyrétiques ou anti-inflammatoires, avec du méthotrexate à des doses supérieures à 20 mg par semaine, avec les héparines de bas poids moléculaire et apparentés et les héparines non fractionnées (aux doses curatives et/ou chez le sujet âgé), avec le pemetrexed, chez les patients ayant une fonction rénale faible à modérée (voir rubrique 4.5).

L'association misoprostol-diclofénac est réservée aux adultes à risque (notamment âge > 65 ans, antécédents d'ulcère gastroduodénal ou d'intolérance aux AINS).

Cette association sera administrée avec prudence et sous surveillance particulière chez ces malades.

Elle sera administrée avec prudence et sous étroite surveillance chez les malades ayant des antécédents de perturbations hématologiques ou des troubles de la coagulation.

Au cours de traitements prolongés, il est recommandé de contrôler la formule sanguine, la fonction hépatique et rénale.

Contrairement aux autres prostaglandines du type E, le misoprostol n'entraîne pas d'hypotension aux doses thérapeutiques. Le misoprostol devra cependant être prescrit avec précaution dans les affections où l'apparition d'une hypotension peut provoquer des complications.

En cas d'utilisation chez la femme en période d'activité génitale, s'assurer de l'absence de grossesse en cours et prescrire une contraception orale efficace.

L’administration concomitante des AINS, notamment le diclofenac/misoprostol, avec les anticoagulants oraux augmente le risque d’hémorragie gastro-intestinale et doivent être administrés avec précaution. Les anticoagulants oraux incluent la warfarine, les dérivés de type coumarine et les nouveaux anticoagulants (comme apixaban, dabigatran, rivaroxaban). Les paramètres de la coagulation et l’INR doivent être surveillés chez les patients prenant de la warfarine/des anticoagulants de type-coumarine (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Ce médicament contient de l’huile de ricin et peut provoquer des troubles digestifs (effet laxatif léger, diarrhée).

Avec les autres anti-inflammatoires non stéroïdiens : majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Acide acétylsalicylique à des doses anti-inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour) ou à des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour)

Augmentation du risque hémorragique de l'anticoagulant oral (agression de la muqueuse gastro-duodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens).

Les AINS sont susceptibles de majorer les effets des anticoagulants, comme la warfarine (voir rubrique 4.4).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite, voire biologique.

+ Héparines non fractionnées, héparines de bas poids moléculaire et apparentés (à doses curatives et/ou chez le sujet âgé)

Augmentation du risque hémorragique (agression de la muqueuse gastroduodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens).

Augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale de lithium).

Si l’association ne peut être évitée, surveiller étroitement la lithémie et adapter la posologie du lithium pendant l'association et après l'arrêt de l'anti-inflammatoire non stéroïdien.

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

+ Pémétrexed chez les patients ayant une fonction rénale faible à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 45 ml/min et 80 ml/min)

Risque de majoration de la toxicité du pémétrexed (diminution de sa clairance rénale par les AINS).

Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/ou déshydraté), par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices due aux anti-inflammatoires non stéroïdiens). Par ailleurs, réduction de l’effet antihypertenseur.

Insuffisance rénale aiguë chez le patient à risque (âgé, déshydraté, sous diurétiques, avec une fonction rénale altérée), par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices due aux anti-inflammatoires non stéroïdiens). Ces effets sont généralement réversibles. Par ailleurs, réduction de l’effet antihypertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitement et régulièrement pendant l’association.

Insuffisance rénale aiguë chez le patient à risque (sujet âgé, déshydratation, traitement associé avec diurétiques, altération de la fonction rénale) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices due aux anti-inflammatoires non stéroïdiens). Ces effets sont généralement réversibles.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitement et régulièrement pendant l’association.

+ Méthotrexate utilisé à faibles doses (inférieures ou égales à 20 mg par semaine)

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association. Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.

Risque de majoration de la toxicité du pémétrexed (diminution de sa clairance rénale par les AINS).

Risque de majoration de la néphrotoxicité du ténofovir, notamment avec des doses élevées de l’anti-inflammatoire ou en présence de facteurs de risque rénale.

+ Acide acétylsalicylique à des doses anti-agrégantes (de 50 mg à 375 mg par jour en 1 ou plusieurs prises)

Augmentation du risque d’ulcération et d’hémorragie gastro-intestinale (voir rubrique 4.4).

Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par les anti-inflammatoires non stéroïdiens).

+ Héparines non fractionnées, héparines de bas poids moléculaire et apparentés (à doses préventives et en dehors du sujet âgé)

+ Autres hyperkaliémiants (acéclofenac, acide méfènamique, acide niflumique, acide tiaprofénique, alminoprofene, amiloride, azilsartan, bénazépril, candésartan cilexetil, canrénoate de potassium, captopril, célécoxib, ciclosporine, cilazapril, daltéparine sodique, danaparoide sodique, desirudine, dexketoprofene trometamol, diclofénac, drospirenone, énalapril, enoxaparine, éplérénone, éprosartan, étodolac, étorecoxib, fenbufene, fénoprofene, flurbiprofene, fondaparinux, fosinopril, héparine calcique, héparine sodique, héparine sodique/iodure de sodium, ibuprofene, imidapril, indometacine, irbésartan, kétoprofène, lépirudine, lisinopril, losartan, méloxicam, moexipril, morniflumate, nabumetone, nadroparine calcique, naproxène, nimésulide, olmésartan, parécoxib, perindopril tert-butylamine, phenylbutazone, piroxicam, piroxicam-betadex, potassium, quinapril, ramipril, réviparine, rofécoxib, spirapril, spironolactone, sulindac, tacrolimus, telmisartan, ténoxicam, tinzaparine, trandolapril, triamtérène, triméthoprime, valdecoxib, valsartan, zofénopril)

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie: les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les antagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaires ou non fractionnées), les immunosuppresseurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime.

L’association de ces médicaments majore le risque d’hyperkaliémie. Ce risque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs de potassium, notamment lorsqu’ils sont associés entre eux ou avec des sels de potassium, tandis que l’association d’un IEC et d’un AINS, par exemple, est à moindre risque dès l’instant que sont mises en œuvre les précautions recommandées.

Pour connaître les risques et les niveaux de contraintes spécifiques aux médicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactions propres à chaque substance.

Toutefois certaines substances, comme le trimethoprime, ne font pas l’objet d’interactions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, elles peuvent agir comme facteurs favorisant lorsqu’elles sont associées à d’autres médicaments comme ceux déjà mentionnés dans ce chapeau.

L'utilisation de ce médicament est contre-indiquée tout au long de la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace (voir rubriques 4.3 et 4.4), en raison de la présence de misoprostol et de diclofénac.

Chez la femme en âge de procréer une grossesse doit être exclue avant le début du traitement par l’association diclofénac/misoprostol. Les patientes doivent être informées des risques pour le fœtus et de l'importance d'une contraception efficace durant la période de traitement. En cas de suspicion de grossesse, le traitement doit être arrêté (voir rubriques 4.3, 4.6 et 4.8). Une prise par mégarde doit conduire à l’arrêt du traitement et à une grande prudence avec une prise en charge adaptée (voir ci-dessous).

Le misoprostol est contre indiqué chez les femmes enceintes (tout au long de la grossesse) et les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace, car il induit notamment des contractions utérines et peut entrainer des avortements, des malformations congénitales, des morts fœtales et des naissances prématurées.

L'exposition au misoprostol durant le premier trimestre de la grossesse est associée à une augmentation significative de l'incidence de malformations congénitales spécifiques : séquence de Môbius (paralysie des Vlèmes et Vllèmes, voire Vèmes nerfs crâniens, entraînant une hypomimie, des anomalies de la succion, de la déglutition et des mouvements oculaires), des anomalies des membres (anomalies réductionnelles, arthrogrypose, pieds bots, ...) et des hydrocéphalies. L'incidence de ce tableau malformatif est estimée à 2 % des grossesses exposées.

Par ailleurs, des cas de souffrances fœtales aiguës, d'hypercinésies utérines, d'hypertonies utérines et de ruptures utérines ont été décrits lors de l'utilisation du misoprostol dans l'induction du travail à terme chez l'enfant viable (voir rubrique 4.8).

Le risque de rupture utérine augmente avec l'âge gestationnel et un antécédent de chirurgie utérine, y compris un accouchement par césarienne. Une grande multiparité apparaît aussi comme un risque de rupture utérine.

Une prise par mégarde de misoprostol doit conduire à l’arrêt du traitement et justifie une grande prudence et à une surveillance périnatale orientée (échographie des organes cibles).

L’inhibition de la synthèse des prostaglandines peut affecter le déroulement de la grossesse et/ou le développement de l’embryon ou du fœtus.

Les données des études épidémiologiques suggèrent une augmentation du risque de fausse-couche, de malformations cardiaques et de gastroschisis, après traitement par un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines en début de grossesse. Le risque absolu de malformation cardiovasculaire est passé de moins de 1%, à approximativement 1,5 %. Le risque paraît augmenter en fonction de la dose et de la durée du traitement. Chez l’animal, il a été montré que l’administration d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines provoquait une perte pré et post-implantatoire accrue et une augmentation de la létalité embryo-foetale. De plus, une incidence supérieure de certaines malformations, y compris cardiovasculaires, a été rapportée chez des animaux ayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au cours de la phase d’organogénèse de la gestation.

Au cours des 2ème et 3ème trimestres de grossesse, tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent exposer le fœtus à :

· une toxicité cardio-pulmonaire (fermeture prématurée du canal artériel et hypertension artérielle pulmonaire). La constriction du canal artériel peut survenir à partir de 5 mois révolus et peut conduire à une insuffisance cardiaque droite fœtale ou néonatale voire une mort fœtale in utero. Ce risque est d'autant plus important que la prise est proche du terme (moindre réversibilité). Cet effet existe même pour une prise ponctuelle.

o in utero pouvant s'observer dès 12 semaines d'aménorrhée (mise en route de la diurèse fœtale) : oligoamnios (le plus souvent réversible à l'arrêt du traitement), voire anamnios en particulier lors d'une exposition prolongée.

o à la naissance, une insuffisance rénale (réversible ou non) peut persister en particulier en cas d'exposition tardive et prolongée (avec un risque d'hyperkaliémie sévère retardée).

· un allongement du temps de saignement du fait d’une action anti-agrégante pouvant survenir même après administration de très faibles doses de médicament ;

· une inhibition des contractions utérines entraînant un retard de terme ou un accouchement prolongé.

Les AINS passant dans le lait maternel, par mesure de précaution, il convient d'éviter de les administrer chez la femme qui allaite.

Chez la mère, le misoprostol est rapidement métabolisé en acide misoprostolique, qui est biologiquement actif et est excrété dans le lait.

L’association dicflofénac-misoprostol ne doit pas être utilisée chez la femme allaitante en raison de l’excrétion d’acide misoprostolique dans le lait, pouvant entraîner des effets indésirables, tels que des diarrhées chez le nourrisson.

Ce médicament contient un AINS (diclofénac), qui sur la base de son mécanisme d’action peut retarder ou empêcher la rupture du follicule ovarien, ce qui a été associé à une infertilité réversible chez certaines femmes. Chez les femmes ayant des difficultés à concevoir ou qui font l’objet de test pour diagnostiquer une stérilité, l’arrêt d’un traitement par AINS doit être pris en considération.

Les effets indésirables rapportés des essais cliniques et de l’expérience après commercialisation incluent :

Système Organe Classe	Très fréquents ≥1/10	Fréquents ≥ 1/100 to < 1/10	Peu fréquents ≥ 1/1000 to < 1/100	Rares ≥ 1/10 000 to < 1/1000	Très Rare < 1/10 000	Fréquence indéterminée: ne peut être estimée sur la base des données disponibles
Infections et infestations			Vaginite
Affections hématologiques et du système lymphatique			Thrombopénie avec ou sans purpura*		Anémie hémolytique, Agranulocytose, leucopénie, aplasie médullaire	Inhibition de l’agrégation plaquettaire *
Affections du système immunitaire					Réactions anaphylactiques*/ anaphylactoïdes notamment chez les sujets présentant ne allergie à l’acide acétylsalicylique
Troubles du métabolisme et de la nutrition						Rétention hydrique*
Affections psychiatriques		Insomnie		Cauchemars *		Changement d’humeur *
Affections du système nerveux		Céphalées, étourdissements	Accident vasculaire cérébral *, vertiges	Somnolence
Affections oculaires			Vision floue *
Affections cardiaques			Infarctus du myocarde , Insuffisance cardiaque
Affections vasculaires			Hypertension*			Vasculite*
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales			Dyspnée*
Affections gastro-intestinales	Douleur abdominale, Diarrhée, Nausées, Dyspepsie	Ulcère gastro-intestinal , Duodénite, Gastrite, Œsophagite, Inflammation gastro-intestinale , Vomissement, Constipation, Flatulences, Eructation	Hémorragie gastro-intestinale , Stomatite, Crampes abdominales, Douleurs épigrastiques, Anorexie	Pancréatite, Perforation gastro-intestinale
Affections hépatobiliaires				Hépatite* avec ou sans ictère		Insuffisance hépatique, , Ictère
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Eruptions cutanées*, Prurit	Urticaire *, Purpura	Dermatoses bulleuses , Œdème de Quincke	Réactions bulleuses (Syndrome de Lyell , Syndrome de Stevens Johnson )	Erythème polymorphe , Dermatite exfoliative , Réactions cutanéomuqueuses *†
Affections du rein et des voies urinaires						Insuffisance rénale , Atteinte de la fonction rénale, Glomérulonéphrite membraneuse , Glomérulonéphrite à lésions glomérulaires minimes , Glomérulonéphrite *
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales						Mort fœtale, Embolie amniotique, Avortement incomplet, Naissance prématurée, Contractions utérines anormales†, Rétentions placentaire ou des membranes
Affections des organes de reproduction et du sein			Saignement inter-menstruel, Ménorragie, saignement vaginal (y compris saignement post-ménopausique) †, troubles menstruels	Douleur des seins, Dysménorrhée		Hémorragie utérine , Diminution de la fertilité chez la femme
Affections congénitales, familiales et génétiques				Anomalies congénitales*
Troubles généraux et anomalies au site d'administration			Fièvre, Œdèmes, Frissons*
Investigations		Augmentation de l’alanine amino-transférase, Baisse de l’hématocrite, Augmentation des phosphatases alcalines	Augmentation de l’aspartate amino-transférase, Augmentation des transaminases sériques
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures						Rupture uterine , Perforation uterine

· effets gastro-intestinaux : affections abdominales basses telles que colite hémorragique non spécifique, exacerbation de colite ulcéreuse

· réactions d’hypersensibilité : vascularite y compris purpura allergique, hypotension

· effets sur le système nerveux central : convulsions, méningite aseptique, irritabilité, asthénie, tremblements

· troubles sensoriels : paresthésies, troubles visuels (diplopie), bourdonnements d’oreilles

· réaction d’hypersensibilité respiratoire : bronchospasme, pneumopathie d’hypersensibilité

· effets sur le rein : rétention hydrosodée avec possibilité d’œdème, hyperkaliémie (voir rubrique 4.4 et 4.5), insuffisance rénale aiguë (IRA) fonctionnelle chez les patients présentant des facteurs de risque (voir rubrique 4.4), atteintes rénales organiques pouvant se traduire par une IRA : des cas isolés de néphrite interstitielle, de nécrose tubulaire aiguë, de syndrome néphrotique, de nécrose papillaire

· effet gastro-intestinal : gêne abdominale. Des melaena, hématémèse, exacerbation d’une recto-colite ou d’une maladie de Crohn (voir rubrique 4.4) ont été rapportés à la suite de l’administration d’AINS

Les effets indésirables rapportés lors des essais cliniques contrôlés d’une durée maximale de 24 mois impliquaient principalement le système gastro-intestinal. Les douleurs abdominales et la diarrhée étaient généralement transitoires et d'intensité légère à modérée. Elles survenaient tôt dans la thérapie et duraient plusieurs jours. Elles disparaissaient en général spontanément tout en continuant le traitement par le diclofénac / misoprostol.

En général, le profil des effets indésirables du diclofénac / misoprostol chez les patients de 65 ans et plus était similaire à celui des patients plus jeunes. La seule différence cliniquement pertinente était que les patients de 65 ans et plus semblaient moins tolérants aux effets gastro-intestinaux du diclofénac / misoprostol administré trois fois par jour.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : www.ansm.sante.fr.

· céphalées, agitation motrice, secousses musculaires, irritabilité accrue, ataxie, vertiges;

· douleurs épigastriques, nausées, vomissements, hématémèses, diarrhée, ulcère gastro-duodénal;

· fièvre, troubles tensionnels, nausées, crampes abdominales et tremblements.

Le diclofénac est un anti-inflammatoire non stéroïdien dérivé de l'acide phénylacétique du groupe des acides aryl carboxyliques. Il possède les propriétés suivantes:

L'ensemble de ces propriétés est lié à une inhibition de la synthèse des prostaglandines.

Le misoprostol est un analogue synthétique de la prostaglandine E₁. Une activité antisécrétoire et cytoprotectrice a été mise en évidence sur des modèles animaux et lors d'études de pharmacologie clinique chez l'homme. Chez ce dernier, l'action antisécrétoire s'exerce sur la sécrétion acide spontanée diurne ou nocturne et sur la sécrétion stimulée par l'histamine, la pentagastrine, le repas protéique ou le café. L'action cytoprotectrice évaluée chez l'animal et chez l'homme montre une protection gastroduodénale vis-à-vis de l'aspirine, de l'alcool et d'un anti-inflammatoire non stéroïdien.

Le diclofénac est rapidement et totalement absorbé. La biodisponibilité par voie orale est de l'ordre de 50% en raison de l'effet de premier passage hépatique.

Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ 2 heures après l'administration et se situent autour de 1,5 mg/l pour un comprimé à 50 mg.

Les doses répétées ne conduisent à aucune accumulation de diclofénac dans le plasma.

Le misoprostol marqué est rapidement absorbé après administration par voie orale (T_max: 30 minutes).

Le diclofénac est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99 %). Dans le plasma, la décroissance des concentrations de diclofénac est bi-phasique. Elle correspond à une phase rapide de distribution tissulaire et une phase plus lente d'élimination.

Le diclofénac diffuse dans le liquide synovial où les concentrations maximales sont mesurées 2 à 4 heures après le pic plasmatique. La demi-vie apparente d'élimination du liquide synovial est de 3 à 6 heures.

Le diclofénac est métabolisé rapidement et pratiquement totalement, via le cytochrome P450 CYP2C9 essentiellement au niveau du foie.

Les patients qui sont connus ou suspectés d’être des métaboliseurs lents en CYP2C9 suite à une précédente expérience d’exposition à un autre substrat du CYP2C9, doivent être traités par diclofénac avec précaution en raison d’une réduction de la clairance métabolique entraînant des taux anormalement élevés dans le plasma.

Les principales voies de métabolisation sont l'hydroxylation et la glycuroconjugaison.

L'élimination du diclofénac est à la fois urinaire et fécale. Moins de 1% du principe actif est éliminé inchangé dans les urines. Environ 60% de la quantité administrée est éliminée sous forme de métabolites dans les urines, le reste est éliminé dans les fèces. La demi-vie d'élimination plasmatique du diclofénac inchangé se situe autour de 1 à 2 heures. La clairance plasmatique totale est d'environ 263 ml/minute.

La demi-vie du misoprostol est de 1 heure 30 minutes. 73% du produit radioactif est excrété dans les urines et 15% dans les fèces.

La cinétique du diclofénac est linéaire dans l'intervalle de doses 25 à 150 mg. Les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas modifiés par l'âge.

Le misoprostol n'a pas d’effet sur la fréquence ou l'incidence de tumeurs chez la souris ou le rat, et n'a pas montré de potentiel mutagène in vitro et in vivo. Il n'a pas été mis en évidence d’effet tératogène chez le lapin à des doses de 1000 µg/kg, ni chez le rat à des doses allant jusqu'à 10000 µg/kg, doses les plus élevées possible pour tester une toxicité maternelle. Il a été mis en évidence une incidence accrue de mortalité embryonnaire chez le lapin à des doses de 1000 µg/kg. Chez le rat à des doses de 1.600 µg/kg, les nidations utérines sont plus faibles que dans le groupe témoin, mais les valeurs restent dans l’intervalle historique de la souche. L’avortement spontané post-implantation a été observé chez le rat aux doses de 1000 µg/kg.

Une étude de tératologie par voie orale a été conduite chez le lapin par administration concomitante de diclofénac et de misoprostol au ratio de 250:1. Les doses ont atteint jusqu'à 10 mg / kg de diclofénac et 40 µg/kg de misoprostol. L’embryotoxicité a été observée uniquement aux doses élevées, mais il n'y a pas été mis en évidence de preuve de fœtotoxicité ou tératogénicité quelle que soit la dose.

Aucune étude de carcinogénicité de diclofénac / misoprostol ont été réalisées.

Enrobage : copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle (1:1) (EUDRAGIT L 100-55), hydroxyde de sodium, talc, citrate de triéthyle, hypromellose, crospovidone, silice colloïdale anhydre, huile de ricin hydrogénée.

14 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide - Aluminium - PVC / Aluminium).

20 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide - Aluminium - PVC / Aluminium).

30 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide - Aluminium - PVC / Aluminium).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

· 34009 352 652 4 1: 10 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide-Aluminium-PVC/Aluminium).

· 34009 352 653 0 2: 14 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide-Aluminium-PVC/Aluminium).

· 34009 352 654 7 0: 20 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide-Aluminium-PVC/Aluminium).

· 34009 352 655 3 1: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide-Aluminium-PVC/Aluminium).