RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 15/09/2017
LYTOS 520 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Clodronate de sodium tétrahydraté................................................................................... 649,73 mg
Quantité correspondant à Clodronate de sodium anhydre................................................... 520,00 mg
Pour un comprimé pelliculé.
Excipients à effet notoire : lactose monohydraté ; sodium (3,6 mmol par comprimé pelliculé).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Les comprimés pelliculés sont blancs, oblongs et ont une barre de sécabilité sur les deux faces. Ils portent l’impression "E9" sur une face.
4.1. Indications thérapeutiques
· Traitement des hypercalcémies malignes en relais de la forme injectable.
Dans les cas d'hypercalcémie, le traitement doit être associé à une réhydratation optimale.
4.2. Posologie et mode d'administration
Adulte
La posologie recommandée est de 2 comprimés pelliculés/jour (soit 1040 mg de clodronate disodique).
En cas de besoin, elle peut être augmentée jusqu'à 4 comprimés pelliculés/jour (soit 2080 mg). La dose quotidienne totale peut être prise en une seule fois, par exemple au coucher au moins 2 heures après le dîner ou au réveil à jeun, 1 heure avant le petit déjeuner. Le cas échéant, elle peut être administrée en deux prises fractionnées, afin d'améliorer la tolérance digestive.
Population pédiatrique
Aucune donnée n’est disponible.
En cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine comprise entre 10 et 30 ml/min.), la posologie doit être réduite de moitié (c'est-à-dire 1 comprimé pelliculé/jour en règle générale).
La durée du traitement est fonction de l'évolution de la maladie. Le traitement par le clodronate disodique est habituellement un traitement à long terme.
Mode d’administration
Les comprimés de LYTOS 520 mg, comprimé pelliculé doivent être pris à distance des repas. Ils doivent être avalés avec une grande quantité de liquide à faible teneur en calcium et en aucun cas avec du lait (voir les rubriques 4.4 et 4.5).
Le clodronate disodique est contre-indiqué dans les cas suivants :
· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,
· insuffisance rénale sévère,
· allaitement.
Le clodronate disodique est généralement déconseillé en cas de grossesse.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Fractures atypiques du fémur
Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ont été rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patients traités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliques courtes peuvent survenir sur n'importe quelle partie du fémur, du dessous du petit trochanter jusqu'au-dessus de la zone supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certains patients présentent une douleur dans la cuisse ou l'aine, souvent associée à des signes radiologiques de fractures de fatigue, des semaines ou des mois avant la survenue de la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire.
Une mauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée. L'arrêt du traitement par bisphosphonates doit être envisagé chez les patients chez lesquels une fracture fémorale atypique est suspectée, en fonction de l'évaluation du bénéfice/risque pour le patient.
Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent être informés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l'aine doit être signalée et tous les patients présentant de tels symptômes devront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.
Ostéonécrose du conduit auditif externe
L'ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec les bisphosphonates, surtout en association avec une thérapie à long terme. Les facteurs de risque éventuels d'ostéonécrose du conduit auditif externe comprennent l'utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou les facteurs de risque locaux tels qu'une infection ou un traumatisme. La possibilité d'ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagée chez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômes auditifs, notamment des infections chroniques de l’oreille.
Précautions d'emploi
Général
· Les patients doivent être correctement hydratés avant et pendant la période de traitement.
· La fonction rénale doit être régulièrement surveillée pendant le traitement par LYTOS 520 mg, comprimé pelliculé. L'élimination du clodronate étant essentiellement rénale, l'administration sera modifiée voire interrompue en cas d'altération grave de la fonction rénale (voir rubrique 4.2).
· La calcémie doit être régulièrement surveillée lors du traitement oral par le clodronate disodique. En cas d'hypocalcémie, réduire la posologie en fonction des besoins. Dans le traitement de l'hyperostéolyse d'origine maligne, le traitement par LYTOS ne doit pas remettre en cause l'instauration d’un traitement spécifique.
· Ne pas administrer avec des aliments à forte teneur en calcium, par exemple lait et produits laitiers (voir rubrique 4.5).
Excipients
· Ce médicament contient du lactose monohydraté. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
· Ce médicament contient 3,6 mmol (ou 83,4 mg) de sodium par comprimé pelliculé. Cet apport en sodium est à prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
· Sels de calcium (voie orale),
· Sels de fer (voie orale),
· Topiques gastro-intestinaux, antiacides (sels, oxydes et hydroxydes de magnésium, aluminium et calcium) :
Diminution de l'absorption digestive des bisphosphonates.
Prendre ces produits à distance des bisphosphonates (plus de 2 heures, si possible).
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène à doses élevées, avec des altérations osseuses touchant le squelette et les dents.
Lorsqu'il est administré pendant toute la gestation, ce médicament est à l'origine de troubles de la minéralisation osseuse, touchant principalement les os longs et se traduisant par des déformations angulaires. Le plus souvent, ces anomalies s'observent à des doses élevées et sont réversibles après la mise bas. Cet effet est vraisemblablement à mettre au compte du mécanisme d'action de la molécule, par chélation du calcium.
En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique du clodronate lorsqu'il est administré pendant la grossesse.
En conséquence, l'utilisation du clodronate est déconseillée pendant la grossesse. Cet élément ne constitue pas l'argument pour conseiller une interruption de grossesse mais conduit à une attitude de prudence et à une surveillance prénatale orientée.
En cas de traitement par ce médicament, l'allaitement est CONTRE-INDIQUE.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
· Des symptômes digestifs, tels que nausées et diarrhées, peuvent se produire en particulier en début de traitement et à fortes doses.
· Altération de la fonction rénale dans des cas isolés.
· Des réactions allergiques (cutanées en particulier) ont été rapportées dans des cas isolés.
· Ostéonécrose du conduit auditif externe (effets indésirables de la classe des bisphosphonates) de fréquence très rare.
· Un cas de bronchoconstriction a été rapporté dans la littérature chez un patient présentant un asthme à l'aspirine.
· 4 cas de leucémies ont été rapportés sur les 663 premiers malades traités jusqu'en 1981.
Depuis aucun cas n'a été rapporté, malgré les études sur plusieurs centaines de malades. La relation de causalité n'a pas été établie, justifiant ainsi jusqu'à plus ample information, la restriction de prescription dans les affections néoplasiques.
Examens biologiques
Une hypocalcémie peut apparaître au cours du traitement, des modifications réversibles des paramètres suivants ont été observées: diminution de la phosphatémie et augmentation des taux sériques des phosphatases alcalines, de la LDH et des transaminases.
Depuis la commercialisation, les effets indésirables suivants ont été rapportés (fréquence rare) : fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires (effet de classe des bisphosphonates.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.
Il n'existe à l'heure actuelle, aucune donnée sur un éventuel surdosage aigu par le clodronate disodique. Il faut cependant s'attendre à des nausées et des vomissements, dans ce cas le traitement consiste à prendre des mesures symptomatiques.
Théoriquement, l'ingestion d'une quantité importante de clodronate disodique devrait entraîner une hypocalcémie, en raison de son action complexante des ions calcium. Le traitement consisterait alors à corriger cette hypocalcémie en cas de manifestations cliniques par l'administration d'aliments à forte teneur en calcium (lait par exemple) ou, dans les cas sévères, par l'injection intraveineuse de gluconate de calcium.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : BISPHOSPHONATES, code ATC : M05BA02 (M : muscle et squelette).
Les bisphosphonates sont des analogues structurels du pyrophosphate inorganique mais sont résistants à la dégradation enzymatique et chimique. Les bisphosphonates se lient au calcium avec une haute affinité et par conséquent, sont sélectivement adsorbés sur les surfaces minérales osseuses. Au cours du processus naturel de remodelage osseux, ils sont incorporés par les ostéoclastes qui résorbent l’os et ce couplage entraîne finalement une diminution de la dégradation osseuse. Il existe deux groupes de bisphosphonates selon leur structure chimique et leur mécanisme d’action moléculaire : les bisphosphonates non aminés et les biphosphonates aminés.
Le clodronate disodique est un bisphosphonate non aminé. Il remplace un groupe phosphate fonctionnel ce qui conduit à la formation d’analogues non hydrolysables de l’adénosine triphosphate (ATP) dans les ostéoclastes. Ce processus, en réduisant l’apport énergétique aux ostéoclastes, diminue leur activité. Cela peut également déclencher l’apoptose des ostéoclastes. À l’opposé, les biphosphonates aminés agissent par l’intermédiaire d’une inhibition sélective de certaines enzymes de la modification post-traductionnelle des protéines. Cela entraîne l’apoptose des cellules ostéoclastiques.
A des concentrations entraînant une inhibition de l'ostéolyse, le clodronate disodique n'a aucun effet sur la minéralisation normale de l'os.
Dans les états hypercalcémiques, le clodronate réduit les taux sériques élevés et chez les patients normocalcémiques, l'action anti-ostéolytique du clodronate disodique est démontrée par une diminution de l'excrétion urinaire du calcium et de l'hydroxyproline.
L'administration quotidienne de ce produit réduit la formation de nouvelles lésions ostéolytiques et ralentit l'extension des lésions osseuses existantes.
Chez les malades présentant des métastases osseuses, des lésions osseuses en rapport avec un myélome, le clodronate ralentit le développement des lésions squelettiques existantes. Le clodronate induit également une diminution des phénomènes algiques liés à l'hyperostéolyse.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Il ne subit pas de métabolisation et est éliminé dans les urines, sous forme inchangée.
La mesure des concentrations sériques d'acide clodronique pendant une durée suffisamment longue révèle l'existence de plusieurs demi-vies, correspondant à un mode multicompartimental. On observe 3 demi-vies, de respectivement 1 heure, 5 à 6 et 10 à 16 heures. La demi-vie calculée à partir des données urinaires est d'environ 10 heures. Les valeurs des demi-vies et les observations à long terme suggèrent l'absence de risque d'accumulation du produit après administration aux doses quotidiennes recommandées. Il n'est donc pas nécessaire d'utiliser une dose de charge, l'ingestion orale des doses quotidiennes recommandées suffit pour que le traitement soit efficace.
Chez des patients présentant des métastases osseuses et une insuffisance rénale, les clairances systémique et rénale du clodronate disodique dépendent de l'état de la fonction rénale. Il y a lieu de réduire la posologie de moitié lorsque la clairance de la créatinine est comprise entre 10 et 30 ml/min.
La demi-vie du clodronate disodique dans le tissu osseux dépend du taux de renouvellement de ce dernier.
Lors de la résorption osseuse, la libération du clodronate lié à l'os induit des concentrations agissant localement au site de l'ostéolyse, ayant donc une action inhibitrice directe sur les ostéoclastes et les autres cellules de la résorption osseuse.
5.3. Données de sécurité préclinique
Chez la souris, la DL50 est supérieure à 2000 mg/kg par voie orale et de l'ordre de 240 mg/kg par voie intraveineuse.
Le rat est plus sensible (DL50 = 1700 mg/kg par voie orale et 65 mg/kg par voie intraveineuse).
Toxicité sub-chronique et chronique
Après 4 semaines d'administration par voie intraveineuse, les doses de 45 mg/kg chez le chien et de 80 mg/kg chez le rat se sont situées dans les limites admises de tolérance.
Par voie orale, la tolérance est restée dans les limites admises après un traitement de :
· 40 mg/kg/j, pendant 9 mois chez le chien
· 250 mg/kg/j, jusqu'à 52 semaines chez le rat
· 300 mg/kg/j, pendant 12 mois chez le mini-porc
A des doses plus élevées, ont été observées des modifications de la muqueuse et de la sous-muqueuse gastro-intestinales, des enzymes hépatiques, de l'urée (à forte dose I.V.)
Cancérogenèse et Mutagénicité
Des études de cancérogenèse ont été conduites chez le rat et la souris à des doses ayant induit une légère toxicité et des modifications intenses de la structure de l'os (ex. des doses allant jusqu'à 200 mg/kg/jour chez le rat et 400 mg/kg/jour chez la souris).
Ces études n'ont révélé aucun potentiel cancérogène du clodronate.
Le clodronate disodique n'a fait preuve d'aucun potentiel mutagène au cours des nombreux tests in vitro et in vivo réalisés.
Toxicité de la reproduction
Une étude publiée consacrée au potentiel tératogène de fortes doses intrapéritonéales de clodronate disodique chez la souris a mis en évidence une incidence accrue d'anomalies fœtales externes.
Les différentes études de toxicité sur la reproduction n'ont révélé aucune anomalie péri-ou post-natale.
3 ans
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
30 comprimés pelliculés sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium).
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Les comprimés pelliculés doivent être avalés avec une grande quantité de liquide à faible teneur en calcium, et en aucun cas avec du lait.
Lors de la prise de LYTOS 520 mg, comprimé pelliculé, tenir compte des interactions possibles avec des produits contenant du fer, du calcium ou du magnésium (anti acides par exemple, voir rubrique 4.5).
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
AN DER WIEK 7
17493 GREIFSWALD - INSEL RIEMS
ALLEMAGNE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
34009 340 424 1 6
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 22 Février 1996
Date de dernier renouvellement : 22 Février 2012
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
24 Février 2017
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I