RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 26/09/2017
FLUOROURACILE ACCORD 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Fluoro-uracile........................................................................................................................ 50 mg
Pour 1 ml de solution à diluer pour perfusion.
Un flacon de 5 ml contient 250 mg de fluorouracile.
Un flacon de 10 ml contient 500 mg de fluorouracile.
Un flacon de 20 ml contient 1000 mg de fluorouracile.
Un flacon de 50 ml contient 2500 mg de fluorouracile.
Un flacon de 100 ml contient 5000 mg de fluorouracile.
Excipient à effet notoire : 1 ml de solution contient 8.25 mg (0.360 mmol) de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1
Solution à diluer pour perfusion.
4.1. Indications thérapeutiques
· Adénocarcinomes mammaires après traitement locorégional ou lors des rechutes
· Adénocarcinomes ovariens.
· Carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures et œsophagiennes.
4.2. Posologie et mode d'administration
· En monothérapie :
Posologie moyenne de 400 à 600 mg/m2/j,
· En association à d'autres cytotoxiques :
300 à 600 mg/m2/j, 2 à 5 jours par cycles espacés de 3 à 4 semaines.
· · Plus exceptionnellement :
o le Fluoro-Uuracile peut être administreé en perfusion intfra-artérielle hépatique lente (4 à 6 heures) à la posologie de 600 mg/m2 de façon hebdomadaire;
o le Fluoro-Uuracile est parfois utilisé en perfusion veineuse continue à la posologie de 700 mg à 1 g/m2 sur 3 à 5 jours consécutifs.
Ces modes d'administration doivent être réservés aux services spécialisés.
· La dose de 1 g/m2 par injection ne doit pas être dépassée dans la majorité des indications.
Mode d'administration
Voie intraveineuse.
Exceptionnellement, en perfusion intra-artérielle hépatique lente.
En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.
Pour les modalités de dilution (voir la rubrique 6.6.)
· Ne pas administrer par voie intramusculaire.
L'utilisation du fluorouracile doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de cytotoxiques et le fluorouracile doit être administré sous contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses (voir la rubrique 6.6.).
Ce médicament NE DOIT PAS ETRE UTILISE dans les cas suivants :
· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,
· Grossesse,
· Allaitement,
· Malades en mauvais état nutritionnel,
· Hypoplasie médullaire,
· Infection potentiellement sévère,
· · Hypersensibilité connue à ce produit,
· en association avec:
o le vaccin contre la fièvre jaune (voir rubrique 4.5)
Ce médicament est généralement déconseillé en association avec les vaccins vivants atténués, la phénytoïne et la warfarine.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
La survenue de stomatite et surtout de diarrhée doit imposer un arrêt du traitement jusqu'à disparition des symptômes; il en est de même si l'on constate la formation d'ulcération ou la survenue d'hémorragies quelle qu'en soit la localisation.
Le traitement sera arrêté en cas de granulopénie au-dessous de 2 000 globules blancs par mm3 ou de thrombopénie au-dessous de 80 000 plaquettes par mm3.
La survenue de manifestations cardiaques doit conduire à l'arrêt immédiat de la perfusion continue de 5-FU. Dans ce cas, sa réintroduction ne doit pas être envisagée.
Les plus grandes précautions doivent être prises lors de l'utilisation du fluorouracile chez le malade débilité, chez ceux ayant subi antérieurement une irradiation pelvienne à hautes doses, chez ceux ayant été traité préalablement par des agents alkylants, en présence d'un envahissement de la moelle osseuse par des tumeurs métastatiques ou encore chez l'insuffisant hépatique ou rénal.
La survenue rare d'accident toxique aigu très sévère (stomatite, diarrhée, neutropénie, encéphalopathie), survenant à la première administration de 5-FU, doit faire évoquer un déficit de l'activité dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), enzyme participant au catabolisme du 5-FU (l'incidence du déficit total en DPD est de 0,01 % dans la population caucasienne).
Précautions d'emploi
La formule sanguine sera contrôlée régulièrement pendant la phase initiale, puis toutes les semaines ou tous les quinze jours en période d'entretien.
Chez les patients présentant des antécédents cardiaques, alcooliques et/ou tabagiques, il conviendra de pratiquer une surveillance cardiaque intensive et continue au cours des 3 premières cures de 5 FU, lors d'une perfusion I.V continue.
La posologie devra être diminuée de moitié ou du tiers dans les cas suivants:
· intervention chirurgicale majeure dans les 30 jours précédant le traitement;
· troubles graves de la fonction hépatique;
· lorsque les troubles de l'hematopoïèse se manifestent par une granulopénie de 2.000 à 3.000 globules blancs par mm3 ou de trombopénie au-dessous de 100.000 plaquettes par mm3.
Sodium:
FLUOROURACILE ACCORD contient 7.78 mmol (178.2 mg) de sodium par dose maximale journalière (600 mg/m²). Cela doit être pris en considération chez les patients suivant un régime pauvre en sodium.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Interactions communes à tous les cytotoxiques:
En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La glande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.· La cimétidine peut augmenter la concentration sanguine du Fluoro-Uracile.
· Dans la majorité des cas, les cytostatiques sont données en association, ce qui entraîne une majoration de l'efficacité, mais au prix d'une possible augmentation de la toxicité.
Associations contre-indiquées
Vaccins antiamarile
: rRisque de maladie vaccinale généralisée mortelle.
Associations déconseillées
Vaccins vivants atténués (sauf antiamarile).
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).
Phénytoïne (et par extrapolation fosphenytoïne)
: rRisque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique ou risque d'augmentation de la majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
Associations à prendre en compte
Immunosuppresseurs
Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.
Association faisant l’objet de précaution d’emploi
Antivitamines K
Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroît, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie.
Contrôle plus fréquent de l'INR.
INTERACTIONS SPECIFIQUES AU FLUOROURACILE
+ Interféron alpha
Associations déconseillées
Antivitamines K
Augmentation importante de l'effet de l’antivtamine K et du risque hémorragique.
Si l'association ne peut pas être évitée, contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation de la posologie de l’antivitamine K pendant le traitement par le cytotoxique et 8 jours après son arrêt.
Associations à prendre en compte
Acide folinique:
Potentialisation des effets, à la fois cytotoxiques et indésirables de fluorouracile.
Interferon alpha:
Augmentation de la toxicité gastro-intestinale du fluorouracile.
Metronidazole:
Augmentation de la toxicité du fluorouracile par diminution de sa clairance.
Ornidazole:
Augmentation de la toxicité du fluorouracile par diminution de sa clairance.
INTERACTIONS SPECIFIQUES AU CARBOPLATINE:
Associations à prendre en compte
+ Aminosides (voie parentérale)
Addition des effets néphrotoxiques et ototoxiques, notamment en cas d'insuffisance rénale préalable
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Le fluorouracile est contre-indiqué pendant la grossesse et allaitement. Contre indiqué.
Allaitement
Le cisplatine est excrété dans le lait maternel. L'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Troubles digestifs:
Stomatite, mucite, diarrhée (voir rubrique 4.4/Précautions d'emploi).
Anorexie, nausée, vomissements.
Exceptionnellement: hémorragies digestives.
Troubles dermatologiques:
Coloration brunâtre du trajet veineux, hyperpigmentation, alopécie. Dermatite, éruption de prédominance palmoplantaire (syndrome mains-pieds), rash, urticaire, photosensibilisation.
Troubles cardiovasculaires:
Quelques cas de douleurs précordiales, de modifications transitoires de l'ECG et exceptionnellement d'infarctus du myocarde ont été rapportés, le plus souvent lors de la première cure et plus précocement vers le deuxième ou troisième jour.
Troubles hématologiques:
Leucopénie, thrombocytopénie et plus rarement anémie.
Troubles neurologiques:
Troubles oculaires:
Hypersécrétion lacrymale
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.
· La toxicité rénale est liée à la dose. Elle est cumulative et peut conduire à limiter les doses de cisplatine. Une insuffisance rénale, se traduisant par une augmentation de l'urée ou de la créatininémie et (ou) une réduction de la clairance de la créatinine, a été observée chez certains sujets traités par une dose unique de 50 mg/m2.
Des troubles hydro-électrolytiques en particulier hypomagnésémie et hypocalcémie, peuvent survenir probablement en rapport avec l'atteinte tubulaire.
· Observée habituellement pour des doses supérieures à 50 mg/m2 une hyperuricémie survient aussi fréquemment que l'atteinte rénale.
· Chez certains sujets traités par une seule dose de 50 mg/m2 de cisplatine, il a été observé une ototoxicité se traduisant par des bourdonnements d'oreille et une perte auditive au niveau des hautes fréquences (4 000 et 8000 Hz). Plus rarement, la perte auditive portait sur les fréquences conversationnelles. Uni ou bilatérale, l'ototoxicité devient plus fréquente et plus sévère avec la répétition des doses.
· Une myélodépression a été observée chez quelques sujets traités par le cisplatine, se traduisant par une leucopénie, une thrombopénie ou une anémie dont le maximum se situait généralement vers la 3ème semaine, la récupération s'effectuant le plus souvent vers la 5ème ou 6ème semaine.
· Des nausées et vomissement surviennent chez presque tous les malades, une à quatre heures après l'administration du produit. Un traitement préventif, voire curatif, par un antiémétique puissant est conseillé pour s'assurer de la compliance du patient.
· Des neuropathies périphériques ont été signalées, le plus souvent après des traitements prolongés (4 à 7 mois). Des pertes de goût et de la sensibilité ont également été rapportées.
· Des réactions de type anaphylactique peuvent survenir dans les minutes qui suivent l'injection du produit: œdème facial, dyspnée, tachycardie, hypotension. L'adrénaline, les corticoïdes ou les antihistaminiques en ont atténué les effets.
· Plus rarement, ont été signalés des troubles cardiaques, une anorexie, une élévation des transaminases.
· De rares atteintes neurologiques centrales ont été rapportées: encéphalopathie, convulsions, cécité corticale.
· De très rares cas de thrombose artérielle ou veineuse, ainsi que des accidents vasculaires cérébraux ont été rapportés
Le surdosage se traduit pas par une majoration des effets secondaires et en particulier des troubles digestifs et hématologiques. Le traitement par le Fluorou-Uracile sera impérativement arrêté et un traitement symptomatique sera mis en place.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : ANTIMETABOLITES (L: Antinéoplasiques et immunomodulateurs),
Code ATC: L01BC02
Antineoplasique cytostatique de la classe des antimetabolites (antipyrimidine). Afin de mieux comprendre l'activité du Fluorou-Uracile, il faut rappeler que l'uracile joue un double rôle fondamental dans les tissus à croissance rapide: d'une part, en étant le précurseur (via la thymidilate-synthétase) de la thymine, base nécessaire à la synthèse d'ADN qui préside à la division cellulaire: d'autre part en entrant dans la composition des ARNs qui président à la synthèse des protéines et des enzymes cellulaires.
Ainsi, le Fluoro-Uuracile exerce plusieurs effets antimétabolites:
· tout d'abord, il est métabolisé en 5-fluorodéoxyuridine 5' - monophosphate (FdUMP) qui, en présence de 6-méthylènetétrahydrofolate se lie à la thymidilate-synthetase, bloquant la méthylation de l'uracile en thymine, provoquant ainsi une inhibition de la synthèse d'ADN, qui freine la prolifération cellulaire;
· d'autre part, il est phosphorylé en triphosphate (FUTP) et incorporé à la place de l'uracile dans les ARNs, entraînant des erreurs de lecture du code génétique lors de la synthèse de protéines et d'enzymes, et de la production de co-enzymes inefficaces et de ribosomes immatures;
· enfin, le Fluoro-Uuracile inhibe l'uridine-phosphorylase.Son mécanisme d'action est similaire à celui des alkylants. Le cisplatine se lie avec l'ADN dont il inhibe la synthèse des ponts inter et intracaténaires. L'inhibition des synthèses de l'ARN et des protéines cellulaires n'intervient que secondairement.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Cela tient à la fois à:
· sa diffusion tissulaire, très rapide et très sélective dans les tissus tumoraux et à croissance rapide (moelle, muqueuse intestinale): à la 4ème heure, ces tissus présentent des concentrations six à huit fois supérieures à celles des tissus à croissance normale. Ceux-ci ne contiennent pratiquement plus de Fluoro-Uuracile à la 24ème heure, alors que le tissu tumoral contient toujours la même quantité de produit; à noter que le produit diffuse dans le LCR avec des concentrations plus faibles mais plus durables;
· son métabolisme très rapide en produits inactifs (CO2, urée, α α-fluoro- βα -alanine).
Environ 1.5 % du produit sont éliminés par voie rénale, et 60 à 80 % sont éliminés par voie respiratoire sous forme de CO2.
Compte tenu du faible taux d'excrétion par voie rénale, une réduction de la dose chez les malades rénaux n'est à priori pas nécessaire. En cas d'anurie, procéder à une adaptation de la posologie.
Etant donné que le 5-FU est métabolisé essentiellement dans le foie, une réducation de la dose doit être envisagée chez les patients atteints d'un trouble grave de la fonction hépatique.
Le 5-FU est catabolisé en métabolites inactifs (dihydro-5-fluorouracile, acide 5-fluorouréidopropionique, α-fluoro-β-alanine) par l’intermédiaire de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD). Un déficit en DPD peut conduire à une augmentation de la toxicité du 5-FU (vor rubrique 4.4).
Les études de pharmacocinétiques pratiquées chez l'homme ont montré que le cisplatine se distribue dans la plupart des tissus, en notant les plus fortes concentrations dans le foie et le rein avec une absence presque totale du produit dans le tissu cérébral.
Le cisplatine se lie aux protéines plasmatiques dans la proportion de 90 à 95 %; cette fraction ne possède aucune activité cytotoxique pour des cellules en culture. De plus, cette fixation est quasi irréversible
Le profil pharmacocinétique fait apparaître:
· une décroissance biphasique pour le platine libre et le platine lié aux protéines de faible poids moléculaires avec une T1/2α de 26 à 30 minutes une T1/2β de 50 à 60 minutes;
· une décroissance plasmatique du platine lié aux protéines qui se fait selon un T1/2α de 30 à 50 minutes; T1/2β de 72 à 192 heures.
Il est en général admis qu'au bout de 5 à 6 demi-vies, soit 4 à 6 heures après l'injection, il ne reste pratiquement plus de platine libre circulant, supposé actif.
L'élimination est essentiellement urinaire, soit dans les premières heures pour le platine libre, soit beaucoup plus lentement pour le platine lié, qui doit être métabolisé.
Les études in vitro avec le plasma humain ont montré que la liaison aux protéines est pratiquement irréversible; il est hautement improbable que le complexe cisplatine-protéines puisse être la source d'un relargage de cisplatine dans le sang circulant
5.3. Données de sécurité préclinique
Sans objet.
Hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.
Il est déconseillé de mélanger le 5 fluorouracile avec d'autres solutions ou médicaments dans la même perfusion à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
Après dilution: La stabilité physicochimique a été démontrée pendant 8 heures.
Toutefois, d'un point de vue microbiologique, une utilisation immédiate est recommandée.
6.4. Précautions particulières de conservation
Une exposition à une température inférieure à 15°C risque de provoquer l’apparition de particules, phénomène réversible par simple réchauffage du flacon.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
5 ml en flacon (verre). Boîte de 1.
10 ml en flacon (verre). Boîte de 1.
20 ml en flacon (verre). Boîte de 1.
50 ml en flacon (verre). Boîte de 1.
100 ml en flacon (verre). Boîte de 1.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
S'assurer de la compatibilité du 5 fluorouracile avant de le mélanger ou de l'associer à toute autre substance.
Dilutions:
15 ml de solution injectable peuvent être mélangés à 250 ml de solutions suivantes:
· chlorure de sodium à 0.9 %,
· glucose à 5 %,
· glucose à 10 %,
· glucose à 2,5 % + chlorure de sodium à 0,45 %,
· soluté de Ringer,
· soluté de Hartmann,
· lévulose à 5 % dans du glucose.
Modalité de manipulation
|
La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation, notamment blouses à manches longues, masque de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champ de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet. |
Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 n° 98/188 du mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS
45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX
59000 LILLE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 575 179-7 ou 34009 575 179 7 7: 5 ml en flacon (verre). Boîte de 1.
· 575 180-5 ou 34009 575 180 5 9: 10 ml en flacon (verre). Boîte de 1.
· 575 181-1 ou 34009 575 181 1 0: 20 ml en flacon (verre). Boîte de 1.
· 579 845-1 ou 34009 579 845 1 9: 50 ml en flacon (verre). Boîte de 1.
· 575 182-8 ou 34009 575 182 8 8: 100 ml en flacon (verre). Boîte de 1.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.