RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 15/09/2017
PERINDOPRIL/INDAPAMIDE MYLAN PHARMA 4 mg/1,25 mg comprimé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Excipient(s) à effet notoire : chaque comprimé contient 55,050 mg de lactose anhydre.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
PERINDOPRIL/INDAPAMIDE MYLAN PHARMA 4 mg/1,25 mg comprimé est un comprimé blanc de forme oblongue, biconvexe, gravé « PTI » sur une face et « M2 » sur l’autre face.
4.1. Indications thérapeutiques
4.2. Posologie et mode d'administration
La dose habituelle est d'un comprimé de PERINDOPRIL/INDAPAMIDE MYLAN PHARMA 4 mg/ 1,25 mg comprimé par jour en une seule prise, de préférence le matin et avant le repas.
Quand cela est possible, il est recommandé d'adapter individuellement les posologies des composants. Le périndopril tert-butylamine/indapamide 4 mg/1,25 mg doit être utilisé si la pression artérielle est insuffisamment contrôlée par le périndopril tert-butylamine/indapamide 2 mg/0,625 mg. Le passage direct de la monothérapie à PERINDOPRIL/INDAPAMIDE MYLAN PHARMA 4 mg/ 1,25 mg peut être envisagé s'il s'avère cliniquement opportun.
Sujet âgé (voir rubrique 4.4)
Le traitement par PERINDOPRIL/INDAPAMIDE MYLAN PHARMA 4 mg/1.25 mg comprimé doit être initié en tenant compte de la réponse tensionnelle et de la fonction rénale.
Insuffisant rénal (voir rubrique 4.4)
En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), le traitement est contre-indiqué.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30-60 ml/min), la dose maximale est d'un comprimé de périndopril tert-butylamine/indapamide 2 mg/ 0,625 mg comprimé par jour.
Chez les patients ayant une clairance de la créatinine supérieure ou égale à 60 ml/min, aucun ajustement posologique n'est nécessaire. La pratique médicale courante comprend un contrôle périodique de la créatinine et du potassium.
Insuffisant hépatique (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2)
En cas d'insuffisance hépatique sévère, le traitement est contre-indiqué.
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de périndopril tert-butylamine/indapamide au sein de la population pédiatrique n'ont pas été établies. PERINDOPRIL/INDAPAMIDE MYLAN PHARMA 4 mg/1.25 mg comprimé ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent.
Mode d’administration
Voie orale.
· Hypersensibilité au périndopril ou à d'autres inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC).
· Antécédents d'angio-œdème (œdème de Quincke) lié à la prise antérieure d'un IEC.
· Angio-œdème héréditaire ou idiopathique.
· Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).
· L’association de PERINDOPRIL/INDAPAMIDE MYLAN PHARMA 4 mg/1.25 mg comprimé à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).
Liées à l'indapamide
· Hypersensibilité à l'indapamide ou aux autres dérivés des sulfamides.
· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).
· Encéphalopathie hépatique.
· Insuffisance hépatique sévère.
· Hypokaliémie.
· En règle générale, ce médicament est déconseillé en cas d'association avec des médicaments non anti-arythmiques pouvant causer des torsades de pointe (voir rubrique 4.5).
· Allaitement (voir rubrique 4.6).
Liées à PERINDOPRIL/INDAPAMIDE
· Hypersensibilité à l'un des excipients mentionnés en rubrique 6.1.
En raison du manque de données, le périndopril tert-butylamine/indapamide ne doit pas être utilisé chez:
· les patients dialysés,
· les patients en insuffisance cardiaque décompensée non traitée.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Communes au périndopril et à l'indapamide
Lithium
L'utilisation de lithium avec l'association de périndopril et d’indapamide est généralement déconseillée (voir rubrique 4.5).
Liées au périndopril
Neutropénie/agranulocytose
Des cas de neutropénie/agranulocytose, de thrombocytopénie et d'anémie ont été rapportés chez des patients recevant des IEC. Il est rare qu'une neutropénie survienne chez les patients ayant une fonction rénale normale et aucun autre facteur de risque. Le périndopril doit être utilisé avec précaution chez des patients présentant une maladie vasculaire du collagène, recevant un traitement immunosuppresseur, de l'allopurinol ou du procaïnamide, ou une association de ces facteurs de risque, en particulier s'il existe une altération préexistante de la fonction rénale. Certains de ces patients ont présenté des infections sérieuses, qui, dans quelques cas, ne répondaient pas à une antibiothérapie intensive.
Si le périndopril doit être utilisé chez de tels patients, une surveillance régulière du nombre de globules blancs est conseillée et les patients devront être prévenus de la nécessité de signaler tout signe d'infection (ex: mal de gorge, fièvre).
Hypersensibilité / angio-œdème
Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traités par un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l’angiotensine, dont le périndopril.
Ceci peut survenir à n'importe quel moment du traitement. Dans de tels cas, le périndopril doit être arrêté immédiatement et une surveillance appropriée doit être mise en place jusqu'à disparition complète des symptômes, avant le départ du patient. Lorsque l'œdème n'intéresse que la face et les lèvres, l'évolution est en général régressive sans traitement, bien que les antihistaminiques se soient montrés utiles pour atténuer les symptômes.
L'angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. En cas d'atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, une prise en charge appropriée, pouvant inclure l’administration d’une solution d'adrénaline sous-cutanée au 1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml) et/ou des mesures assurant la libération des voies aériennes du patient, doivent être immédiatement mises en œuvre.
En cas d’administration d’IEC, la fréquence d'angio-œdèmes semble plus élevée chez les patients de type africain que chez les autres patients.
Les patients ayant un antécédent d'angio-œdème non lié à la prise d'un IEC peuvent avoir un risque accru d'angio-œdème avec les IEC (voir section 4.3).
Un angio-œdème intestinal a été rarement signalé chez des patients traités par IEC. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements); dans certains cas, ce n'était pas précédé d'un angio-œdème facial et les taux de C-1 estérase étaient normaux. L’angio-œdème a été diagnostiqué soit par scanner abdominal, soit par une échographie, soit au moyen d’une chirurgie et les symptômes ont disparu à l'arrêt de l'IEC. L'angio-œdème intestinal doit faire partie du diagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patient sous IEC.
Utilisation concomitante d’inhibiteurs de mTOR (par exemple: sirolimus, évérolimus, temsirolimus).
Les patients traités de façon concomitante avec un inhibiteur de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) peuvent avoir un risque plus élevé d’angio-oedème (par exemple oedème des voies aériennes ou de la langue, avec ou sans insuffisance respiratoire) (voir rubrique 4.5).
Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation:
Des cas isolés de réactions anaphylactoïdes prolongées menaçant la vie du patient ont été rapportés lors de l'administration d’IEC pendant un traitement de désensibilisation avec du venin d'hyménoptère (abeille, guêpes). Les IEC doivent être utilisés avec précaution chez les patients allergiques traités pour désensibilisation et évités chez ceux recevant une immunothérapie par venin. Néanmoins, ces réactions peuvent être évitées en interrompant temporairement le traitement par IEC pendant au moins 24 heures chez les patients nécessitant à la fois un traitement par IEC et une désensibilisation.
Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL)
Rarement, des patients prenant des IEC ont présenté des réactions anaphylactoïdes, pouvant être fatales, lors d'une aphérèse des LDL avec du sulfate de dextran. Ces réactions ont pu être évitées chez les patients en suspendant le traitement par IEC avant chaque aphérèse.
Patients hémodialysés
Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patients dialysés avec des membranes de haute perméabilité (ex: AN 69®) et traités parallèlement avec un IEC. Il conviendra d'utiliser un autre type de membrane de dialyse ou une autre classe d'antihypertenseur chez ces patients.
Diurétiques épargneurs de potassium, sels de potassium
L'association de périndopril et de diurétiques épargneurs de potassium ou de sels de potassium est déconseillée (voir rubrique 4.5).
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1). Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.
Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.
Grossesse
Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé pour les patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).
Liées à l'indapamide
Si la fonction hépatique est altérée, les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent induire une encéphalopathie hépatique. Dans ce cas, l'administration du diurétique doit être immédiatement interrompue.
Photosensibilité
Des cas de photosensibilité ont été rapportés avec des diurétiques thiazidiques ou apparentés (voir rubrique 4.8.). Si une réaction de photosensibilité survient pendant le traitement, il est recommandé de l'interrompre. Si la réadministration du diurétique est jugée nécessaire, il est recommandé de protéger les zones exposées du soleil ou des UVA artificiels.
Précautions d'emploi
Communes au périndopril et à l'indapamide
Insuffisance rénale
En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/mn), le traitement est contre-indiqué.
Chez certains patients hypertendus sans lésion rénale apparente préexistante et dont le bilan sanguin témoigne d'une insuffisance rénale fonctionnelle, le traitement doit être interrompu et éventuellement repris soit à la faible dose soit avec un seul des constituants.
Chez ces patients, le suivi médical habituel comprend un contrôle périodique du potassium et de la créatinine, après deux semaines de traitement puis tous les deux mois en période de stabilité thérapeutique.
L'insuffisance rénale a été principalement rapportée chez les patients en insuffisance cardiaque sévère ou présentant une insuffisance rénale sous-jacente, en particulier par sténose de l'artère rénale.
Ce médicament est généralement déconseillé en cas de sténose de l'artère rénale bilatérale ou de rein fonctionnel unique.
Hypotension et déplétion hydro-électrolytique
Il existe un risque d'hypotension soudaine en cas de déplétion sodique préexistante (en particulier chez les patients présentant une sténose de l'artère rénale). Les signes cliniques de déséquilibre hydro-électrolytique, doivent donc être systématiquement recherchés, à l'occasion d'un épisode intercurrent de diarrhée ou de vomissements. Une surveillance régulière des électrolytes plasmatiques sera effectuée chez de tels patients.
Une hypotension importante peut nécessiter la mise en place d'une perfusion intraveineuse de sérum salé isotonique.
Une hypotension transitoire n'est pas une contre-indication à la poursuite du traitement. Après rétablissement de la volémie et d'une pression artérielle satisfaisante, il est possible de reprendre le traitement soit à posologie réduite soit avec un seul des composants.
Kaliémie
L'association de périndopril et d'indapamide n'exclut pas la survenue d'une hypokaliémie, notamment chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux. Comme avec tout antihypertenseur associé à un diurétique, un contrôle régulier du taux de potassium plasmatique doit être effectué.
Excipients
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
Liées au périndopril
Toux
Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l’angiotensine. Elle est caractérisée par sa persistance, ainsi que par sa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie médicamenteuse doit être envisagée en présence de ce symptôme. Dans le cas où la prescription d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion s'avère indispensable, la poursuite du traitement peut être envisagée.
Population pédiatrique
L'efficacité et la tolérance du périndopril chez l'enfant et l'adolescent, seul ou associé, n'ont pas été établies.
Risque d'hypotension artérielle et/ou d'insuffisance rénale (en cas d'insuffisance cardiaque, de déplétion hydro-électrolytique, etc...)
Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone a été observée en particulier au cours des déplétions hydro-électrolytique importantes (régime sans sel strict ou traitement diurétique prolongé), chez les patients dont la pression artérielle était initialement basse, en cas de sténose de l'artère rénale, d'insuffisance cardiaque congestive ou de cirrhose œdémato-ascitique.
Le blocage de ce système par un inhibiteur de l'enzyme de conversion peut alors provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des deux premières semaines de traitement, une brusque chute de la pression sanguine et/ou, une élévation de la créatinine plasmatique traduisant une insuffisance rénale fonctionnelle. Occasionnellement, ceci peut survenir, bien que rarement, de façon aiguë à tout moment du traitement.
Chez ces patients, le traitement doit être initié à faible dose et augmenté progressivement.
Sujets âgés
La fonction rénale et la kaliémie doivent être évaluées avant le début du traitement. La posologie initiale sera ajustée ultérieurement en fonction de la réponse de la pression sanguine, particulièrement en cas de déplétion hydro-électrolytique, afin d'éviter toute survenue brutale d'une hypotension.
Sujet ayant une athérosclérose connue
Le risque d'hypotension existe chez tous les patients, mais une attention particulière sera apportée aux patients présentant une cardiopathie ischémique ou une insuffisance circulatoire cérébrale, en initiant le traitement à faible dose.
Hypertension rénovasculaire
Le traitement de l'hypertension rénovasculaire est la revascularisation. Néanmoins, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l’angiotensine peuvent être utiles chez les patients présentant une hypertension rénovasculaire et qui sont dans l'attente d'une chirurgie correctrice ou lorsque la chirurgie n'est pas possible.
Si le périndopril tert-butylamine/indapamide est prescrit à des patients ayant une sténose de l'artère rénale connue ou suspectée, le traitement doit être instauré à l'hôpital à faible dose avec une surveillance de la fonction rénale et de la kaliémie, certains patients ayant développé une insuffisance rénale fonctionnelle, réversible à l'arrêt du traitement.
Autres populations à risque
Chez les patients en insuffisance cardiaque sévère (stade IV) ou chez les patients diabétiques insulino-dépendants (tendance spontanée à l'hyperkaliémie), l'instauration du traitement se fera sous surveillance médicale avec une posologie initiale réduite. Ne pas interrompre un traitement par bêta-bloquant chez un hypertendu atteint d'insuffisance coronarienne: l'IEC doit être ajouté au bêta-bloquant.
Patients diabétiques
Chez les patients diabétiques sous antidiabétiques oraux ou insuline, la glycémie doit être étroitement surveillée, en particulier pendant le premier mois de traitement avec un IEC.
Particularités ethniques
Comme pour les autres IEC, le périndopril est apparemment moins efficace sur la baisse de la pression artérielle chez les patients de type africain que chez les autres patients, probablement en raison de la fréquence plus élevée des patients avec un niveau de rénine bas dans la population de type africain hypertendue.
Chirurgie /anesthésie
Les IEC sont susceptibles de provoquer une hypotension en cas d'anesthésie, en particulier si l'agent anesthésique utilisé possède un potentiel hypotenseur.
Il est donc recommandé d'interrompre les IEC de longue durée d'action comme le périndopril si possible dès la veille de l'intervention.
Sténose de la valve mitrale ou aortique /cardiomyopathie hypertrophique
Les IEC doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant une sténose du système d'éjection du ventricule gauche.
Insuffisance hépatique
Les IEC ont été rarement associés à un syndrome débutant par un ictère cholestatique pouvant aboutir à une nécrose hépatite fulminante et (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce syndrome n'est pas élucidé. Les patients sous IEC qui développent un ictère ou qui présentent une élévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter le traitement par IEC et bénéficier d'une surveillance médicale appropriée (voir rubrique 4.8).
Hyperkaliémie
Des élévations des taux de potassium plasmatiques ont été observées chez certains patients traités avec des IEC, dont le périndopril. Les facteurs de risque pour développer une hyperkaliémie sont notamment une insuffisance rénale, une dégradation de la fonction rénale, l'âge (> 70 ans), le diabète, les événements intercurrents tels que déshydratation, décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par ex: spironolactone, éplérénone, triamtérène, amiloride), de suppléments potassiques ou de substituts du sel contenant du potassium ou la prise d'autres traitements augmentant la kaliémie (ex: héparine). L'utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium, ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier chez des patients ayant une fonction rénale altérée, peut provoquer une élévation significative de la kaliémie. L'hyperkaliémie peut entraîner des arythmies graves, parfois fatales.
Si l'utilisation concomitante des agents mentionnés ci-dessus est jugée nécessaire, ils doivent être utilisés avec précaution et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (voir rubrique 4.5.).
Liées à l'indapamide
Equilibre hydro-électrolytique
Natrémie
Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis à intervalles réguliers. Tout traitement diurétique peut provoquer une diminution des taux de sodium susceptibles d'avoir de graves conséquences. La baisse de la natrémie peut initialement être asymptomatique et un contrôle régulier est donc indispensable. Il doit être encore plus fréquent chez les sujets âgés et ceux atteints de cirrhoses (voir rubriques 4.8 et 4.9).
Kaliémie
Une déplétion potassique avec hypokaliémie constitue un risque majeur avec les diurétiques thiazidiques et apparentés. Le risque de survenue d'une hypokaliémie (< 3,4 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populations à haut risque telles que les sujets âgés et/ou dénutris (qu'ils soient polymédicamentés ou non), en cas de cirrhose avec œdèmes et ascite, d’insuffisance coronaire ou cardiaque.
Dans de tels cas, l'hypokaliémie majore la toxicité cardiaque des digitaliques et le risque de troubles du rythme.
Les sujets ayant un allongement de l’espace QT sont également à risque, que l'origine soit congénitale ou iatrogénique. L'hypokaliémie, de même que la bradycardie, agit alors comme un facteur favorisant la survenue de troubles du rythme sévères, en particulier des torsades de pointe, potentiellement fatales.
Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sont nécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectué au cours de la première semaine de traitement.
Si une hypokaliémie est détectée, elle doit être corrigée.
Calcémie
Les diurétiques thiazidiques et apparentés sont susceptibles de diminuer l'excrétion urinaire du calcium et d'entraîner une augmentation légère et transitoire de la calcémie. Une hypercalcémie importante peut être reliée à une hyperparathyroïdie méconnue. Dans ce cas, le traitement doit être interrompu avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.
Glycémie
Le contrôle de la glycémie est important chez les diabétiques, en particulier lorsque les taux de potassium plasmatiques sont bas.
Acide urique
Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux accès de goutte peut être augmentée.
Fonction rénale et diurétiques
Les diurétiques thiazidiques et apparentés ne sont pleinement efficaces que lorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémie inférieure à des valeurs de l'ordre de 25 mg/l, soit 220 µmol/l pour un adulte).
Chez le sujet âgé, la valeur de la créatininémie doit être ajustée pour tenir compte de l'âge, du poids et du sexe du patient, selon la formule de Cockroft:
Clcr = (140 - âge) x poids / 0,814 x créatininémie
Avec :
· l’âge exprimé en années
· le poids en kg
· la créatininémie en µmol/l.
Cette formule est valable pour les sujets âgés de sexe masculin et doit être corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85.
L'hypovolémie, résultant de la perte en eau et en sodium provoquée par le diurétique en début de traitement entraîne une réduction de la filtration glomérulaire. Il peut en résulter une augmentation des taux plasmatiques d'urée et de créatinine. Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire est sans conséquence chez les patients dont la fonction rénale est normale mais peut cependant aggraver une insuffisance rénale préexistante.
Sportifs
L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient une substance active pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Communes au périndopril et à l'indapamide
Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et de sa toxicité ont été rapportées pendant l'administration concomitante de lithium avec des IEC. L'utilisation concomitante de diurétiques thiazidiques peut augmenter la lithiémie et accroître le risque de toxicité du lithium avec les IEC. L'utilisation de périndopril associé à l'indapamide avec le lithium est déconseillée, mais si l'association s'avère nécessaire, un contrôle attentif de la lithiémie devra être réalisé (voir rubrique 4.4).
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
Potentialisation de l'effet antihypertenseur. Surveillance de la pression artérielle et de la fonction rénale et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.
+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (incluant l’acétyl-salicylique à haute dose)
La coadministration d'IEC avec des AINS (par exemple : acide acétyl-salicylique à des doses anti-inflammatoires, inhibiteurs de la Cox-2 et AINS non-selectifs) peut en réduire les effets anti-hypertenseurs. L'usage concomitant d'IEC et d'AINS peut conduire à une augmentation du risque de dégradation de la fonction rénale, voire à une insuffisance rénale aiguë, et à une augmentation de la kaliémie, surtout chez les patients avec une fonction rénale déjà dégradée. L'association doit être utilisée avec attention, surtout chez les personnes âgées. Les patients doivent être bien hydratés et une surveillance de la fonction rénale doit être envisagée los de l’initiation de l’association thérapeutique puis périodiquement.
Associations à prendre en compte
+ Antidépresseurs imipraminiques (tricycliques), neuroleptiques
Effet antihypertenseur majoré et risque accru d'hypotension orthostatique (effet additif).
+ Corticostéroïdes, tétracosactide
Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée due aux corticostéroïdes).
+ Autres antihypertenseurs
L'utilisation concomitante d'autres antihypertenseurs avec périndopril/indapamide peut résulter en un effet additionnel sur la baisse de la pression artérielle.
Liées au périndopril
Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).
Associations déconseillées
+ Diurétiques épargneurs de potassium (spironolactone, triamtérène, seuls ou associés), potassium (sels de)
Les IEC atténuent la perte de potassium induite par les diurétiques. Les diurétiques épargneurs de potassium par ex: spironolactone, triamtérène ou amiloride, les suppléments potassiques ou les substituts de sel contenant du potassium peuvent conduire à une augmentation significative de la kaliémie (potentiellement mortelle). Si une utilisation concomitante est indiquée en raison d'une hypokaliémie démontrée, ces médicaments doivent être utilisés avec précaution et avec un contrôle fréquent de la kaliémie et de l'ECG.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Antidiabétiques (insuline, sulfamides hypoglycémiants): rapporté pour le captopril et l'énalapril
L'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l’angiotensine peut entraîner une majoration de l'effet hypoglycémiant chez les diabétiques traités par insuline ou sulfamides hypoglycémiants. La survenue d'épisodes hypoglycémiques est très rare (amélioration de la tolérance au glucose ayant pour conséquence une diminution des besoins en insuline).
+ Racécadotril
Les IEC (par exemple périndopril) sont connus pour causer des angio-oedèmes. Ce risque peut être accru lors de l’utilisation concomitante avec du racécadotril (médicament utilisé contre les diarrhées aiguës).
+ Inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus)
Les patients traités de façon concomitante avec un inhibiteur de mTOR peuvent avoir un risque plus élevé d’angio-oedème (voir rubrique 4.4).
Associations à prendre en compte
+ Allopurinol, agents cytostatiques ou immunosuppresseurs, corticoïdes systémiques ou procaïnamide
L'administration concomitante avec des IEC peut entraîner un risque accru de leucopénie.
+ Anesthésiques
Les IEC peuvent majorer les effets hypotenseurs de certains produits anesthésiques.
+ Diurétiques (thiazidiques ou diurétiques de l'anse)
Un traitement diurétique antérieur à forte dose peut provoquer une hypovolémie et un risque d'hypotension lors de l'instauration du traitement par périndopril.
+ Sels d'or
Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant bouffées de chaleur au visage, nausées, vomissement et hypotension) ont été rarement rapportés chez des patients recevant de façon concomitante des injections de sels d'or (aurothiomalate de sodium) et un IEC dont le périndopril.
Liées à l'indapamide
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Médicaments induisant des torsades de pointe
En raison du risque d'hypokaliémie, l'indapamide doit être administré avec précaution lorsqu'il est associé à des médicaments induisant des torsades de pointe comme les antiarythmiques de classe IA (quinidine, hydroquinidine, disopyramide), les antiarythmiques de classe III (amiodarone, dofetilide, ibutilide, brétylium, sotalol); certains neuroleptiques (chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine, trifluopérazine), benzamides (amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride), butyrophénones (dropéridol, halopéridol), autres neuroleptiques (pimozide); autres substances telles que bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, sparfloxacine, vincamine IV, méthadone, astémizole, terfénadine.
Prévention de l'hypokaliémie et correction si besoin (surveillance de l'espace QT).
+ Médicaments hypokaliémiants:
Amphotéricine B (voie IV), gluco et minéralocorticoïdes (voie générale), tétracosactide, laxatifs stimulants :
Risque majoré d'hypokaliémie (effet additif). Surveillance de la kaliémie et correction si besoin; à prendre particulièrement en compte en cas de traitement concomitant par digitaliques à visée cardiaque. Utiliser des laxatifs non stimulants.
+ Digitaliques à visée cardiaque
Les faibles taux de potassium favorisent les effets toxiques des digitaliques à visée cardiaque. La kaliémie et l'ECG doivent être contrôlés et le traitement reconsidéré si nécessaire.
Associations à prendre en compte
+ Metformine
Acidose lactique due à la metformine provoquée par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et en particulier aux diurétiques de l'anse. Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse 15 mg/l (135 micromoles/l) chez l'homme et 12 mg/l (110 micromoles/l) chez la femme.
+ Produits de contraste iodés
En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, le risque d'insuffisance rénale aiguë est augmenté, en particulier lors de l'utilisation de doses importantes de produits de contraste iodés. Une réhydratation doit être effectuée avant administration du produit iodé.
+ Calcium (sels de)
Risque d'augmentation de la calcémie par diminution de l'élimination urinaire du calcium.
+ Ciclosporine
Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification des taux circulants de ciclosporine, même en l'absence de déplétion hydrosodée.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Compte tenu des effets respectifs des différents principes actifs de cette combinaison sur la grossesse et l'allaitement le périndopril tert-butylamine/indapamide n'est pas recommandé pendant le premier trimestre de la grossesse. Le périndopril tert-butylamine/indapamide est contre-indiqué pendant les deuxièmes et troisièmes trimestres de la grossesse.
Le périndopril tert-butylamine/indapamide est contre-indiqué pendant l'allaitement.
Une décision doit donc être prise quant à l’interruption de l'allaitement ou de l’arrêt de la prise de périndopril tert-butylamine/indapamide tout en prenant en compte l'importance de ce traitement pour la mère.
Grossesse
Lié au périndopril
|
L'utilisation d'IEC n'est pas recommandée pendant le premier trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation d'IEC est contre-indiquée pendant les 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4). |
Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.
L’exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition à un IEC à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC qui sont à risque d’hypotension, doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Lié à l'indapamide
Une exposition prolongée aux diurétiques thiazidiques pendant le troisième trimestre de la grossesse peut réduire le volume plasmatique maternel et le débit sanguin utéro-placentaire, ce qui peut entraîner une ischémie fœto-placentaire et un retard de croissance. De plus, quelques rares cas d'hypoglycémie et de thrombocytopénie néonatales ont été rapportés suite à une exposition proche du terme.
PERINDOPRIL/INDAPAMIDE MYLAN PHARMA 4 mg/1,25 mg comprimé est contre-indiqué pendant l'allaitement.
Lié au périndopril
En l’absence d’information disponible concernant l'utilisation du périndopril au cours de l'allaitement, le périndopril n'est pas recommandé et des traitements alternatifs avec un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement sont préférables, particulièrement pour le nouveau-né ou le prématuré.
Lié à l’indapamide
L'indapamide est excrété dans le lait maternel. L'indapamide est étroitement relié à des diurétiques thiazidiques qui ont été associés, durant l'allaitement, avec une diminution ou même une suppression de la lactation. Une hypersensibilité aux dérivés des sulfamides, une hypokaliémie et un ictère nucléaire peuvent survenir.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Liés au perindopril, à l'indapamide et à PERINDOPRIL/INDAPAMIDE
Aucun des deux principes actifs, pris séparément ou en association dans PERINDOPRIL/ INDAPAMIDE MYLAN PHARMA 4 mg/1,25 mg comprimé n'affecte la capacité à conduire ou à utiliser des machines mais des réactions individuelles en lien avec une hypotension peuvent se produire chez certains patients, particulièrement au début du traitement ou lors de l'association avec d'autres antihypertenseurs.
En conséquence, la capacité à conduire ou à utiliser des machines peut être altérée.
Deux pour cent des patients traités par périndopril tert-butylamine/indapamide 4 mg/1,25 mg comprimé ont présenté une hypokaliémie (taux de potassium < 3,4 mmol/l).
Les effets indésirables suivants ont pu être observés pendant le traitement et classés selon les fréquences suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), indéterminée (ne pouvant être estimé à partir des données disponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très rare :
· Thrombocytopénie, leucopénie/neutropénie, agranulocytose, anémie aplasique, anémie hémolytique.
· Une anémie (voir rubrique 4.4) a été rapportée avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l’angiotensine sur des terrains particuliers (patients ayant eu une transplantation rénale, les patients sous hémodialyse).
Métabolisme et troubles de la nutrition
Rare :
· Hypercalcémie
Indéterminée :
· Déplétion potassique avec baisse particulièrement importante de la kaliémie dans certaines populations à risque (voir rubrique 4.4.).
· Elévation des taux de potassium, habituellement transitoire.
· Hyponatrémie avec hypovolémie à l'origine de déshydratation et d'hypotension orthostatique.
Affections psychiatriques
Peu fréquent :
· Troubles de l'humeur ou du sommeil.
Affections du système nerveux
Fréquent :
· Paresthésie, céphalées, asthénies, étourdissements, vertiges.
Très rare :
· Confusion.
Indéterminée :
· Syncope
Affections oculaires
Fréquent :
· Troubles de la vision.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent :
· Acouphène.
Affections cardiaques
Très rare :
· Arythmie dont bradycardie, tachycardie ventriculaire, fibrillation auriculaire, angine de poitrine, et infarctus du myocarde, éventuellement secondaire à une hypotension excessive chez des patients à haut risque (voir rubrique 4.4.).
Indéterminée :
· Torsades de pointes (potentiellement mortelle) (voir rubriques 4.4 et 4.5)
Affections vasculaires
Fréquent :
· Hypotension orthostatique ou non (voir rubrique 4.4).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent :
· Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l’angiotensine. Elle est caractérisée par sa persistance, ainsi que par sa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie médicamenteuse doit être envisagée en présence de ce symptôme. Dyspnée.
Peu fréquent :
· Bronchospasme.
Très rare :
· Pneumonie à éosinophiles, rhinite.
Affections gastro-intestinales
Fréquent :
· Constipation, bouche sèche, nausées, douleurs épigastriques, anorexie, vomissements, douleurs abdominales, dysgueusie, dyspepsie, diarrhée.
Très rare :
· Pancréatite
Affections hépato-biliaires
Très rare :
· Hépatite cytolytique ou cholestatique (voir rubrique 4.4).
Indéterminée :
· En cas d'insuffisance hépatique, la survenue d'une encéphalopathie hépatique est possible (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés
Fréquent :
· Rash, prurit, éruptions maculo-papuleuses.
Peu fréquent :
· Angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx, urticaire (voir rubrique 4.4).
· Réactions d'hypersensibilité, principalement cutanées, chez les sujets prédisposés aux réactions allergiques et asthmatiques.
· Purpura.
· Aggravation possible d'un lupus érythémateux disséminé aigu préexistant.
Rare :
· Aggravation du psoriasis
Très rare :
· Erythème multiforme, nécrose épidermique toxique, syndrome de Steven Johnson.
· Des cas de photosensibilité ont été rapportés (voir rubrique 4.4).
Affections musculaires, du tissu conjonctif et osseux
Fréquent :
· Crampes musculaires.
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent :
· Insuffisance rénale.
Très rare :
· Insuffisance rénale aiguë.
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent :
· Impuissance.
Troubles généraux et au site d'administration
Fréquent :
· Asthénie.
Peu fréquent :
· Transpiration.
Investigations
Indéterminée
· Allongement de l’intervalle QT à l’ECG (voir rubriques 4.4 et 4.5).
· Elévation de la glycémie et de l'uricémie au cours du traitement.
· Élévation modérée de l'urée et de la créatinine plasmatiques, réversible à l'arrêt du traitement. Cette augmentation est plus fréquemment rencontrée en cas de sténose de l'artère rénale, d'hypertension artérielle traitée par diurétiques, d'insuffisance rénale.
· Augmentation des enzymes hépatiques.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.
Symptômes
L'événement le plus probable en cas de surdosage est l'hypotension, parfois associée à des nausées, vomissements, crampes, étourdissements, somnolence, états confusionnels, oligurie pouvant aller jusqu'à l'anurie (par hypovolémie). Des désordres hydroélectrolytiques (hyponatrémie, hypokaliémie) peuvent survenir.
Traitement
Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le ou les produits ingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis à normaliser l'équilibre hydroélectrolytique dans un service spécialisé, jusqu’au retour à la normale.
Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par la mise du patient en décubitus en position déclive. Si nécessaire, une perfusion IV de soluté isotonique de chlorure de sodium ou tout autre moyen d'expansion volémique peut être utilisée.
Le périndoprilate, la forme active du périndopril, est dialysable (voir rubrique 5.2).
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : PERINDOPRIL ET DIURETIQUES, Code ATC: C09BA04
PERINDOPRIL/INDAPAMIDE MYLAN PHARMA 4 mg/1,25 mg, comprimé est une association de périndopril, sel de tert-butylamine, un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et d'indapamide, un diurétique chlorosulfamoylé. Ses propriétés pharmacologiques découlent de celles de chacun des composés pris séparément auxquelles il convient d'ajouter celles dues à l'action additive synergique des deux produits associés.
Mécanisme d'action
Lié au périndopril tert-butylamine/indapamide
Le périndopril tert-butylamine/indapamide entraîne une synergie additive des effets antihypertenseurs des deux composants.
Liée au périndopril
Le périndopril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) de l'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice mais également stimulant la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien, et la dégradation de la bradykinine, substance vasodilatatrice, en heptapeptides inactifs.
Il en résulte :
· une diminution de la sécrétion d'aldostérone.
· une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostérone n'exerçant plus de rétrocontrôle négatif.
· une baisse des résistances périphériques totales avec une action préférentielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baisse ne s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, en traitement chronique.
L'action antihypertensive du périndopril se manifeste aussi chez les sujets ayant des concentrations de rénine basses ou normales.
Le périndopril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, le périndoprilate. Les autres métabolites sont inactifs.
Le périndopril réduit le travail du cœur :
· par un effet vasodilatateur veineux, vraisemblablement dû à une modification du métabolisme des prostaglandines: diminution de la pré-charge.
· par diminution des résistances périphériques totales: diminution de la post-charge.
Les études réalisées chez l'insuffisant cardiaque ont mis en évidence :
· une baisse des pressions de remplissage ventriculaire gauche et droit.
· une diminution des résistances vasculaires périphériques totales.
· une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de l'index cardiaque.
· une augmentation des débits sanguins régionaux musculaires.
Les épreuves d'effort sont également améliorées.
Lié à l'indapamide
L'indapamide est un dérivé sulfonamide à noyau indole, apparenté aux diurétiques thiazidiques sur le plan pharmacologique. L'indapamide inhibe la réabsorption du sodium au niveau du segment cortical de dilution.
Il augmente l'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre degré, l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la diurèse et exerçant une action antihypertensive.
Effets pharmacodynamiques
Liés au périndopril tert-butylamine/indapamide
Chez l'hypertendu, quel que soit l'âge, le périndopril tert-butylamine/indapamide exerce un effet antihypertenseur dose-dépendant sur les pressions artérielles diastolique et systolique que ce soit en position couchée ou en position debout.
Cet effet antihypertenseur se prolonge pendant 24 heures. La baisse de la pression artérielle est obtenue en moins d'un mois, sans tachyphylaxie; l'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'effet rebond.
Au cours des essais cliniques, l'administration concomitante de périndopril et d’indapamide a entraîné des effets antihypertenseurs de type synergique par rapport à chacun des produits administrés seuls.
Efficacité et sécurité clinique
PICXEL, une étude active, contrôlée, multicentrique, randomisée, en double aveugle a évalué par échocardiographie les effets de l'association perindopril/indapamide versus enalapril en monothérapie sur l'hypertrophie ventriculaire gauche (HVG).
Dans l'étude PICXEL, les patients hypertendus avec HVG (définie par un index de masse ventriculaire gauche (IMVG) > 120 g/m2 chez l'homme et > 100 g/m2 chez la femme) ont été randomisés en 2 groupes pour un an de traitement: perindopril tert-butylamine 2 mg/indapamide 0,625 mg ou enalapril 10 mg, en une prise par jour. La posologie pouvait être adaptée en fonction du contrôle de la pression artérielle jusqu'à perindopril tert-butylamnie 8 mg/indapamide 2,5 mg ou enalapril 40 mg en une prise par jour. Seuls 34% des sujets sont restés traités avec perindopril tert-butylamine 2 mg/indapamide 0,625 mg (contre 20% avec enalapril 10 mg).
A la fin du traitement, l'IMVG avait diminué de façon significativement plus importante dans le groupe perindopril/indapamide (-10,1 g/m2) que dans le groupe enalapril (-1,1 g/m2) dans la population totale des patients randomisés. La différence de variation de l'IMVG entre les deux groupes était de -8,3 g/m2 (IC95% (-11,5, -5), p<0,0001).
Un effet plus important sur l'IMVG a été atteint avec des doses de perindopril/indapamide supérieures à celles enregistrées pour PERINDOPRIL/INDAPAMIDE MYLAN PHARMA 4 mg/1,25 mg comprimé et PERINDOPRIL/INDAPAMIDE MYLAN PHARMA 4 mg/1,25 mg comprimé.
Concernant la pression artérielle, les différences moyennes estimées entre les 2 groupes dans la population randomisée ont été respectivement de -5,8 mmHg (IC95% (-7,9, -3,7), p<0,0001) pour la pression artérielle systolique et de -2,3 mmHg (IC95% (-3,6, -0,9), p=0,0004) pour la pression artérielle diastolique, en faveur du groupe périndopril/indapamide.
Liés au périndopril
Le périndopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle: légère à modérée ou sévère. On observe une réduction des pressions artérielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme.
L'activité antihypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une prise unique et se prolonge pendant 24 heures.
Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures est élevé: il se situe aux environs de 80%.
Chez les patients répondeurs, la pression artérielle est normalisée au bout d’un mois de traitement, et se maintient sans tachyphylaxie.
L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertension artérielle.
Le périndopril est pourvu de propriétés vasodilatatrices, restaure l'élasticité des principaux troncs artériels, corrige les modifications histomorphométriques des artères de résistance et réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.
En cas de nécessité, l'adjonction d'un diurétique thiazidique entraîne une synergie de type additif.
L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l’angiotensine et d'un thiazidique diminue en outre le risque d'hypokaliémie induite par le diurétique seul.
Données d’études cliniques du double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais 9 randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).
L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.
En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension.
Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.
Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.
Liés à l'indapamide :
L'indapamide, en monothérapie, a un effet antihypertenseur qui se prolonge pendant 24 heures. Cet effet apparaît à des doses où ses propriétés diurétiques sont minimes.Son activité antihypertensive est proportionnelle à une amélioration de la compliance artérielle et à une diminution des résistances vasculaires périphériques totale et artériolaire. L'indapamide réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.
Il existe un plateau de l'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques et apparentés au-delà d'une certaine dose, tandis que les effets indésirables continuent d'augmenter: en cas d'inefficacité du traitement, il ne faut donc pas chercher à augmenter les doses.
En outre, il a été démontré, à court, moyen et long terme chez l'hypertendu, que l’indapamide :
· n'a pas d'effet sur le métabolisme lipidique (triglycérides, LDL-cholestérol et HDL-cholestérol).
· n'a pas d'effet sur le métabolisme glucidique, même chez l'hypertendu diabétique.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Liés au périndopril tert-butylamine/indapamide
La co-administration de périndopril et d'indapamide ne modifie pas leurs paramètres pharmacocinétiques par rapport à leur administration séparée.
Liés au périndopril
Absorption
Après administration orale, l'absorption de périndopril est rapide et le pic de concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique du périndopril est de 1 heure.
Biotransformation
Le périndopril est une prodrogue. Vingt-sept pour cent du périndopril administré atteint la circulation sanguine en tant que métabolite actif, le périndoprilate. En plus du périndoprilate actif, le périndopril est à l'origine de 5 autres métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures.
La prise d'aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et donc sa biodisponibilité, le périndopril tert-butylamine doit être administré par voie orale, en une prise quotidienne unique le matin avant le repas.
Distribution
Le volume de distribution est d'approximativement 0,2 l/kg pour la forme libre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéines plasmatiques est de 20%, principalement à l'enzyme de conversion de l'angiotensine, mais est concentration-dépendante.
Elimination
Le périndoprilate est éliminé par voie urinaire et la demi-vie terminale de la fraction libre est d'environ 17 heures, permettant d'obtenir un état d'équilibre en 4 jours.
L'élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsi que chez les insuffisants cardiaques ou rénaux. Une adaptation posologique en cas d'insuffisance rénale est souhaitable en fonction du degré d'altération (clairance de la créatinine).
La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min.
Linéarité/non linéarité
Il a été démontré une relation linéaire entre la dose de périndopril administrée et l'exposition plasmatique.
Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique
Les cinétiques du périndopril sont modifiées chez les patients cirrhotiques: la clairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n'est pas diminuée et, par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Liés à l'indapamide
Absorption
L’indapamide est rapidement et totalement absorbé par le tractus digestif. Le pic plasmatique maximal est atteint chez l'homme environ une heure après la prise orale du produit. La liaison aux protéines plasmatiques est de 79 %.
Elimination
La demi-vie d'élimination est comprise entre 14 et 24 heures (en moyenne 18 heures). Les administrations répétées ne provoquent pas d'accumulation. L'élimination est essentiellement urinaire (70 % de la dose) et fécale (22 %) sous forme de métabolites inactifs.
Relation pharmacocinétique
Les paramètres pharmacocinétiques sont inchangés chez l'insuffisant rénal.
5.3. Données de sécurité préclinique
Néanmoins, ces effets indésirables se manifestent à des niveaux de doses correspondant à une marge de sécurité très large par rapport à ceux utilisés en thérapeutique.
Les études précliniques réalisées séparément avec le périndopril et l'indapamide n'ont pas démontré de potentiel génotoxique, carcinogène ou tératogène.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
14, 30, 90 ou 100 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC-Aluminium).
14, 30, 90 ou 100 comprimés sous plaquettes (PVC/Aclar-Aluminium).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
117, ALLEE DES PARCS
69800 SAINT-PRIEST
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 277 152 3 5 : 14 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC-Aluminium).
· 34009 277 154 6 4 : 14 comprimés sous plaquettes (PVC/Aclar-Aluminium).
· 34009 301 123 0 4 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aclar-Aluminium).
· 34009 301 123 1 1 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/Aclar-Aluminium).
· 34009 301 123 2 8 : 30 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC-Aluminium).
· 34009 301 123 3 5 : 90 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC-Aluminium).
· 34009 550 409 3 4 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/Aclar-Aluminium).
· 34009 550 409 4 1 : 100 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC-Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.