Résumé des Caractéristiques du Produit

La dose initiale recommandée est de 600 mg par jour. La dose doit être ajustée individuellement, si nécessaire jusqu'à 1200 mg/jour, et le traitement poursuivi aussi longtemps que nécessaire cliniquement.

Adultes et enfants âgés de 12 ans et plus

Le dosage pour adulte est adapté aux enfants âgés de 12 ans et plus.

Ulcère duodénal évolutif

Un comprimé le matin et un comprimé le soir ou 2 comprimés de ranitidine 150 mg le soir, pendant 4 semaines.

Ulcère gastrique évolutif

Un comprimé le matin et un comprimé le soir ou 2 comprimés de ranitidine 150 mg le soir, pendant 4 à 6 semaines.

Oesophagite par reflux gastro-œsophagien

Un comprimé de ranitidine 150 mg deux fois par jour ou 2 comprimés de ranitidine 150 mg le soir, pendant 4 semaines avec une éventuelle seconde période de 4 semaines à la même posologie en fonction des résultats endoscopiques.

Enfants de 3 à 11 ans et de plus de 30 kg

Voir rubrique 5.2 Propriétés pharmacocinétiques - Populations spéciales de patients.

Selon la posologie et l’indication appliquées au traitement, le recours à d’autres présentations dosées à 75 mg et 300 mg peut être nécessaire.

En raison d’un risque de fausse route chez l’enfant de moins de 6 ans, l’utilisation d’une forme effervescente pourrait être plus adaptée.

Traitement de l’ulcère gastrique ou duodénal aigu

La posologie par voie orale recommandée pour le traitement de l’ulcère gastrique ou duodénal chez les enfants est de 4 mg/kg/jour à 8 mg/kg/jour administrés en deux doses séparées, avec une dose maximale de 300 mg par jour de ranitidine durant 4 semaines.

Pour les patients ayant une guérison incomplète, 4 semaines supplémentaires de traitement sont indiquées, étant donné que la guérison survient généralement après 8 premières semaines de traitement.

Reflux gastro-oesophagien

La posologie par voie orale recommandée pour le traitement du reflux gastro-œsophagien chez les enfants est de 5 mg/kg/jour à 10 mg/kg/jour administrés en deux doses séparées, avec une dose maximale de 600 mg par jour (la posologie maximale susceptible de s'appliquer aux enfants et aux adolescents de poids élevé et ayant des symptômes sévères).

Nouveau-nés

La sécurité et l’efficacité chez les nouveau-nés n’ont pas été établies.

Patients âgés de 50 ans et plus

Voir rubrique 5.2 Propriétés pharmacocinétiques - Populations spéciales de patients.

Insuffisants rénaux

Chez les patients ayant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à 50 mL/min), il se produit une accumulation de ranitidine conduisant à une élévation des concentrations plasmatiques.

Réduire la posologie en fonction de la créatininémie, selon le schéma suivant:

· créatininémie de 25 à 60 mg/L (220 à 530 micromol/L): 150 mg toutes les 24 heures,

· créatininémie supérieure à 60 mg/L (530 micromol/L): 150 mg toutes les 48 heures ou 75 mg toutes les 24 heures.

Mode d’administration

Voie orale.

Avaler le comprimé avec un verre d’eau.

L'absorption n'étant pas influencée par l'alimentation, les comprimés peuvent être pris au cours ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

· L'administration d'antisécrétoires de la classe des inhibiteurs des récepteurs H₂ favorise le développement bactérien intragastrique par diminution de l'acidité gastrique.

· La possibilité de malignité de la lésion devra être exclue avant toute instauration de traitement chez les patients présentant un ulcère gastrique; le traitement par la ranitidine pouvant masquer les symptômes d’un carcinome gastrique.

· La ranitidine est éliminée par voie rénale, aussi les taux plasmatiques du médicament augmentent chez les patients présentant une insuffisance rénale. En cas d’insuffisance rénale, la posologie doit être ajustée (voir rubrique 4.2).

· De rares rapports cliniques suggèrent que la ranitidine peut précipiter des crises de porphyrie aiguë. Il convient donc de s'abstenir d'utiliser ce médicament chez les personnes ayant des antécédents de porphyrie aiguë.

· Chez le sujet âgé et l'insuffisant rénal, interrompre le traitement si un état confusionnel survient.

· En cas d'insuffisance hépatocellulaire sévère, surtout s'il existe une insuffisance rénale associée, il est préférable de réduire la posologie (voir rubrique 4.2).

· Chez les patients tels que les sujets âgés, les sujets atteints d’une maladie pulmonaire chronique, de diabète ou immunodéprimés, il pourrait y avoir un risque accru de développer une pneumonie communautaire acquise.

· Une large étude épidémiologique a montré une augmentation du risque de développer une pneumonie communautaire acquise chez les sujets prenant de la ranitidine seule en comparaison avec ceux qui avaient arrêté le traitement, avec un risque relatif ajusté de 1,82 (95% IC 1,26-2,64).

· Une surveillance régulière des patients prenant de façon concomitante des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et de la ranitidine est recommandée, plus particulièrement chez les sujets âgés et chez les patients présentant des antécédents d’ulcère gastro-duodénal.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

La ranitidine peut modifier l’absorption, le métabolisme ou l’élimination rénale d’autres médicaments.

Les modifications pharmacocinétiques peuvent nécessiter une adaptation de la dose du médicament concerné ou un arrêt du traitement.

Les interactions peuvent survenir via plusieurs mécanismes tels que :

1) Inhibition du système des oxygénases à fonction mixte associé au cytochrome P450 : aux doses thérapeutiques habituelles, la ranitidine ne renforce pas les effets des médicaments inactivés par ce système enzymatique tels que le diazépam, la lidocaïne, la phénytoïne, le propranolol et la théophylline.

On a rapporté des cas de modifications du temps de prothrombine avec les anticoagulants coumariniques (p. ex. warfarine). En raison de l’index thérapeutique étroit, il est recommandé de surveiller étroitement toute augmentation ou diminution du temps de prothrombine pendant un traitement concomitant par ranitidine.

2) Compétition au niveau de la sécrétion rénale tubulaire : en raison de l’élimination partielle de la ranitidine par le système cationique, elle peut modifier la clairance d’autres médicaments éliminés par cette voie. L’administration de doses élevées de ranitidine (p. ex. en cas de traitement du syndrome de Zollinger-Ellison) peut réduire l’élimination du procaïnamide et du N-acétylprocaïnamide, conduisant à une augmentation des taux plasmatiques de ces médicaments.

3) Modifications du pH gastrique : la biodisponibilité de certains médicaments peut être modifiée, ce qui peut conduire à une augmentation (p. ex. triazolam, midazolam, glipizide) ou à une réduction de l’absorption (p. ex. kétoconazole, atazanavir, delavirdine, géfitinib).

Il n’y a pas de preuve d’une interaction entre la ranitidine et l’amoxicilline ou le métronidazole.

En cas d’administration de doses élevées de sucralfate (2 g) concomitamment avec la ranitidine, l'’absorption de celle-ci peut être réduite. Cet effet n’est pas observé si le sucralfate est administré après un intervalle de 2 heures.

Associations déconseillées

+ Posaconazole

Diminution de l'absorption de l'azolé antifongique, par augmentation du pH intragastrique par l'antisécrétoire.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Topiques gastro-intestinaux, antiacides et charbon

Diminution de l'absorption digestive de l’antihistaminique H₂.

Prendre les topiques gastro-intestinaux et antiacides à distance de l’antihistaminique H₂ (plus de 2 heures, si possible).

Associations à prendre en compte

+ Atazanavir

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de l’atazanavir.

+ Itraconazole

Diminution de l'absorption de l'azolé antifongique, par augmentation du pH intragastrique par l'antisécrétoire.

+ Kétoconazole

Diminution de l'absorption de l'azolé antifongique, par augmentation du pH intragastrique par l'antisécrétoire.

+ Cyanocobalamine

Risque de carence en cyanocobalamine après traitement prolongé (quelques années), la réduction de l’acidité gastrique par ces médicaments pouvant diminuer l’absorption digestive de la vitamine B12.

+ Erlotinib

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de l’erlotinib.

+ Inhibiteurs des tyrosine kinases

Risque de diminution de la biodisponibilité de l’inhibiteur de tyrosine kinases, en raison de son absorption pH-dépendante.

+ Ulipristal

Risque de diminution de l’effet de l’ulipristal, par diminution de son absorption.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, l'utilisation de la ranitidine au cours d'un nombre limité de grossesses n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou foetotoxique particulier à ce jour. Toutefois, des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer les conséquences d'une exposition en cours de grossesse.

La ranitidine traverse la barrière placentaire. En conséquence, l'’utilisation de la ranitidine ne doit être envisagée au cours de la grossesse que si nécessaire.

Allaitement

Le passage dans le lait maternel des antihistaminiques H₂ est documenté, avec un rapport de concentrations lait/plasma élevé mais les doses ingérées par l'enfant restent faibles (environ 1 % de la dose maternelle).

Néanmoins, seules des données cinétiques sont disponibles. La tolérance chez l'enfant en cas de traitement maternel, a fortiori s'il est prolongé ou à doses élevées, n'est pas connue.

En conséquence, par mesure de précaution, il convient d'éviter ce médicament au cours de l'allaitement et son utilisation ne doit être envisagée que si nécessaire.

Fertilité

Il n’existe pas de données concernant les effets de la ranitidine sur la fertilité humaine. Aucun effet sur la fertilité du mâle et de la femelle n’a été mis en évidence lors des études réalisées chez l’animal (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont classés par fréquence, en utilisant la classification suivante : très fréquents (≥ 1/10) ; fréquents (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rares (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Les fréquences des effets indésirables ont été estimées à partir des notifications spontanées après commercialisation.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rares : modifications de la numération formule sanguine (leucopénies et thrombocytopénies) généralement réversibles ; agranulocytose ou pancytopénie, avec parfois hypoplasie ou aplasie médullaire.

Affections du système immunitaire

Rares : réactions d’hypersensibilité (urticaire, œdème angioneurotique (œdème de Quincke), fièvre, bronchospasme, hypotension et douleur thoracique).

Très rare : choc anaphylactique.

Fréquence indéterminée : dyspnée

Ces effets ont été rapportés après administration d’une dose unique de ranitidine.

Affections psychiatriques

Très rares : confusion mentale réversible, dépression et hallucinations rapportées principalement chez les sujets très malades, les sujets âgés et les sujets présentant une néphropathie.

Affections du système nerveux

Très rares: céphalées (parfois sévères), sensations vertigineuses et mouvements involontaires réversibles (tremblements, myoclonie ou mouvements oculaires involontaires).

Affections oculaires

Très rares: vision floue réversible, suggérant dans certains cas une modification de l’accommodation.

Affections cardiaques

Très rares: comme avec d’autres antagonistes des récepteurs H₂ bradycardie, bloc auriculo-ventriculaire avec pause sinusale et tachycardie.

Affections vasculaire

Très rare : vascularite.

Affections gastro-intestinales

Peu fréquents : douleurs abdominales, constipation, nausées (la plupart de ces symptômes s’améliorent en poursuivant le traitement)

Très rares : pancréatite aiguë, diarrhée.

Affections hépatobiliaires

Rares : changements transitoires et réversibles des tests de la fonction hépatique.

Très rare : hépatite (cytolytique, cholestatique ou mixte) avec ou sans ictère habituellement réversible.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rare : éruption cutanée.

Très rares : érythème polymorphe, alopécie.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très rares : symptômes musculo-squelettiques tels que myalgie et arthralgie.

Affections des reins et des voies urinaires

Très rare : néphrite aiguë interstitielle.

Rare : Elévation de la créatinine plasmatique (habituellement légère ; normalisée en poursuivant le traitement).

Affections des organes de reproduction et du sein

Très rares : impuissance réversible, gynécomastie et galactorrhée.

Affections endocriniennes

Très rare: hyperprolactinémie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Asthénie.

Population pédiatrique

Les données de sécurité d’emploi de la ranitidine ont été évaluées chez des enfants âgés de 0 à 16 ans, ayant des troubles liés à l’acidité. La ranitidine a un profil d’effets indésirables proche de celui des adultes. Il existe peu de données de sécurité à long terme disponibles, notamment sur la croissance et le développement.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes et signes

La ranitidine a une action très spécifique et aucun problème particulier n’est attendu suite à un surdosage quelle que soit la formulation de ranitidine.

Des doses orales de 6 grammes par jour ont déjà été administrées sans effet néfaste dans le syndrome de Zollinger-Ellison.

Traitement

Un traitement symptomatique et de soutien devra être administré si besoin.

Si nécessaire, la ranitidine absorbée peut être éliminée par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : ANTAGONISTE DES RECEPTEURS H₂, code ATC : A02BA02

(A: appareil digestif et métabolisme)

La ranitidine est un antagoniste des récepteurs H₂ à l'histamine.

La ranitidine inhibe la sécrétion d'acide gastrique provoquée non seulement par l'histamine, mais également par la pentagastrine, l'insuline, la caféine ou par les aliments.

La ranitidine n'altère pas la production de mucus, n'affecte pas la sécrétion pancréatique et semble sans effet sur le sphincter inférieur de l'œsophage.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Suite à l’administration orale de 150 mg de ranitidine, les concentrations maximales plasmatiques (300 à 550 ng/mL) sont atteintes en 1 à 3 heures. La biodisponibilité absolue de la ranitidine est de 50-60% et les concentrations plasmatiques augmentent proportionnellement jusqu’à la dose de 300 mg.

Distribution

La ranitidine est faiblement liée aux protéines circulantes (15 %) et le volume de distribution est de 96 à 142 L.

La ranitidine traverse le placenta.

La ranitidine passe dans le lait. Le rapport des concentrations lait/plasma est de: 2^ème heure: 1,92; 4^èmeheure: 2,78; 8^ème heure: 6,70.

Biotransformation

La ranitidine est faiblement métabolisée. La fraction de la dose retrouvée dans les urines sous forme de métabolites est identique après administration orale ou I.V. et représente 11-12 % de la dose administrée.

Élimination

La diminution des concentrations plasmatiques de la ranitidine est bi-exponentielle, avec une demi-vie d’élimination terminale comprise entre 2 et 3 heures. L’élimination se fait essentiellement par voie rénale. Après administration orale, l’élimination urinaire moyenne de la ranitidine est de 70 % de la dose absorbée, dont 35 % sous forme inchangée. Après administration IV, l’élimination urinaire moyenne de la ranitidine est de 93 % de la dose absorbée, dont 70 % sous forme inchangée.

La clairance rénale est approximativement de 500 mL/min, celle-ci dépasse la filtration glomérulaire et indique une nette sécrétion tubulaire rénale.

Populations spéciales de patient

Enfant de 3 ans et plus

Les données parcellaires de pharmacocinétique ont montré, après correction de la masse corporelle, qu’il n'y avait pas de différence significative relative à la demi-vie (comprise entre 1,7 h, à 2,2 h pour les enfants de 3 ans et plus) ou à la clairance plasmatique (comprise entre 9 et 22 mL/min/kg pour les enfants de 3 ans et plus) entre la population pédiatrique et les adultes volontaires sains recevant de la ranitidine par voie orale.

Patients de 50 ans et plus

Chez les patients de 50 ans et plus, la demi-vie est prolongée (3-4 h) et la clairance diminuée, en raison du déclin de la fonction rénale lié à l’âge. Cependant, l’exposition systémique et l’accumulation des produits de la ranitidine est supérieure de 50 %. Cette différence dépasse l’effet lié au déclin de la fonction rénale et augmente la biodisponibilité de la ranitidine chez les patients âgés.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Croscarmellose sodique, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium, copolymère de méthacrylates alcalin (EUDRAGIT E100), hypromellose (Méthocel E-5), hypromellose (Méthocel E-15), polyéthylèneglycol 6 000, talc, dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur