Résumé des Caractéristiques du Produit

Les patients présentant une insuffisance rénale sévère ne doivent pas recevoir des doses élevées de L-carnitine pendant de longues périodes, à cause de l’accumulation des métabolites triméthylamine et triméthylamine-N-oxyde (voir rubrique 4.4).

Sujets âgés

Aucune précaution particulière et aucune modification de dose ne sont nécessaires chez les sujets âgés.

Le profil de sécurité observé dans les études cliniques est identique chez les sujets âgés et les jeunes adultes.

Autres populations particulières

Patients diabétiques

En améliorant l'utilisation du glucose, l'administration de L-carnitine à des patients diabétiques recevant soit de l'insuline soit un traitement hypoglycémique oral peut entraîner une hypoglycémie. Les taux plasmatiques de glucose chez ces sujets doivent être surveillés régulièrement afin d'ajuster immédiatement le traitement hypoglycémique, si nécessaire (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à une préparation contenant de la L-carnitine la substance active ou à l’un des composants de LEVOCARNIL excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Chez les patients diabétiques traités par de l’insuline et/ou des médicaments hypoglycémiants oraux, l’administration de L-carnitine peut entrainer une hypoglycémie. Un suivi régulier de la glycémie est recommandé chez ces patients.

Des cas d’augmentation du rapport normalisé international (INR) ont été rapportés chez des patients traités concomitamment avec de la L-carnitine et des antivitamines K. L’INR (ou d’autres tests appropriés de coagulation) chez les patients traités avec de la L-carnitine et des antivitamines K de façon concomitante doivent faire l’objet d’une surveillance étroite, chaque semaine jusqu’à ce qu’ils deviennent stables, et tous les mois par la suite (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Chez les patients présentant une activité convulsive antérieure, le traitement par la L-carnitine peut augmenter l'incidence et/ou la gravité des attaques. Chez les patients présentant des conditions pré-disposantes sous-jacentes, le traitement par L-carnitine pourrait déclencher la crise convulsive (voir rubrique 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ ANTIVITAMINES K

Augmentation de l’effet l’antivitamine K et du risque hémorragique. L’INR devra être surveillé plus fréquemment. La posologie de l’antivitamine K peut être ajustée durant le traitement par L-carnitine et 8 jours après son arrêt (voir rubrique 4).

De très rares cas d'augmentation du rapport normalisé international (INR) ont été rapportés chez les patients traités de façon concomitante avec la L-carnitine et des dérivés coumariniques (voir rubrique 4.8). L'INR (ou d'autres tests appropriés de coagulation) doit être contrôlé chaque semaine jusqu'à ce qu'ils deviennent stables, et tous les mois par la suite, chez les patients prenant ces anticoagulants avec la L-carnitine.

+ AUTRES INTERACTIONS

L’administration concomitante de L-carnitine avec des médicaments induisant une hypocarnitinémie dûe à une augmentation de la perte rénale de carnitine (acide valproïque, promédicaments contenant de l'acide pivalique, céphalosporines, cisplatine, carboplatine et ifosfamide) peut réduire la disponibilité de la L-carnitine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Compte tenu des données disponibles, l’utilisation chez la femme enceinte ou qui allaite est possible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

LEVOCARNIL^® 1g/5ml, solution injectable en ampoule n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables provenant de plusieurs sources (études cliniques, littérature et post-commercialisation) sont rapportés ci-dessous selon les classes de systèmes d’organes (SOCs) MedDRA. Au sein de chaque classe, les effets indésirables sont rangés par fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections du système nerveux

· Peu fréquent : maux de tête

· Fréquence indéterminée : convulsion*, étourdissement

Affections cardiaques

· Fréquence indéterminée : palpitations

Affections vasculaires

· Peu fréquent : hypertension, hypotension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

· Fréquence indéterminée : dyspnée

Affections gastro-intestinales

· Fréquent : diarrhée, nausée, vomissement, douleur abdominale

· Peu fréquent : dysgueusie, dyspepsie, sécheresse de la bouche

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

· Peu fréquent : odeur anormale de la peau

· Fréquence indéterminée : prurit, rash

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

· Peu fréquent : spasme musculaire

· Fréquence indéterminée : raideur musculaire

Troubles généraux et anomalies au site d’injection

· Peu fréquent : douleur thoracique, sensation anormale, réaction au site d’injection, pyrexie

Investigations

· Peu fréquent : augmentation de la tension artérielle

· Très rare : augmentation du rapport normalisé international

* Chez les patients présentant une activité convulsive antérieure, le traitement par la L-carnitine peut augmenter l'incidence et/ou la gravité des attaques. Chez les patients présentant des conditions pré-disposantes sous-jacentes, le traitement par L-carnitine pourrait déclencher la crise convulsive.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Des doses élevées et une administration au long cours de L-carnitine ont été associées à des diarrhées et peuvent entraîner des diarrhées malodorantes (« odeur de poisson »).

La L-carnitine est dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : ACIDES AMINES ET DERIVES, code ATC : A16AA01

La L-carnitine est un constituant naturel de l'organisme et joue un rôle fondamental dans l'utilisation des lipides ; c'est en effet l'unique transporteur utilisable par les acides gras à longue chaîne pour traverser la membrane mitochondriale interne et se diriger vers la bêta-oxydation. En plus de ce rôle de transport des acides gras, la L-carnitine intervient dans le métabolisme intermédiaire en transportant des fragments acétylés issus de la bêta-oxydation, favorisant l’épargne du Coenzyme A intra-mitochondrial et augmentant ainsi la disponibilité énergétique de la cellule :

· En stimulant l’utilisation oxydative du pyruvate ;

· En stimulant la décarboxylation d’acides aminés à chaines ramifiées ;

· En intervenant dans la cétogenèse hépatique.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

· Après administration intraveineuse unique lente (5 minutes), de 30 mg/kg de L-carnitine, les concentrations en carnitine libre et totale atteignent leurs valeurs maximales dès le premier prélèvement. Le retour aux valeurs initiales normales s'effectue lentement puisque 24 heures après l'injection la concentration plasmatique est plus élevée qu'avant administration du produit.

· La demi-vie moyenne apparente de distribution est d'environ 0,8 heures (phase alpha) et la demi-vie moyenne apparente d'élimination d'environ 24 heures (phase bêta).

· L'élimination de la L-carnitine est urinaire, environ 80 pour cent de la dose administrée sont éliminés dans les 24 heures suivant l'injection.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études précliniques appropriées de toxicité menées chez le rat et le chien à des doses largement supérieures à la plage thérapeutique n’ont montré aucun signe de toxicité.

Les études de mutagénécité menées sur Salmonella typhimurium, Saccharomyces cerevisiae et Schizosaccharomyces pombe indiquent que la L-carnitine n’est pas mutagène.

Aucune étude à long terme chez l’animal n’a été réalisée afin d’évaluer le pouvoir carcinogène de la L-carnitine.

Des études de reproduction ont été menées chez le rat et le lapin. Chez le rat, mâle ou femelle, la L-carnitine n'affecte pas la capacité d'accouplement, les indices de fertilité, le développement embryonnaire/fœtal et le poids des testicules. Les nouveau-nés de la génération F1, comme ceux de la génération F2, présentent un développement et un comportement normaux.

Il n'y a eu aucune preuve d'effet tératogène chez les deux espèces. Cependant, chez le lapin, un nombre légèrement plus élevé de pertes après implantation à la dose la plus élevée testée (600 mg/kg par jour) par rapport aux animaux témoins a été observé. Cette augmentation n'est pas significative.

Compte tenu de la faible ampleur du changement et de l'absence de signification statistique, la pertinence biologique de ces résultats pour l'homme est considérée comme faible.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide chlorhydrique à 10 pour cent, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Sans objet.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Sans objet.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation