RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 04/10/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TRAMADOL/PARACETAMOL MYLAN 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 37,5 mg de chlorhydrate de tramadol et 325 mg de paracétamol.

Excipients à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 2,651 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé jaune pâle, oblong, gravé « P/T » d’un côté et « M » de l’autre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

TRAMADOL/PARACETAMOL MYLAN est indiqué dans le traitement symptomatique des douleurs modérées à intenses.

L’emploi de TRAMADOL/PARACETAMOL MYLAN doit être limité aux patients dont la douleur modérée à intense nécessite une association de paracétamol et de tramadol (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

L’emploi de TRAMADOL/PARACETAMOL MYLAN doit être limité aux patients dont la douleur modérée à intense nécessite une association de tramadol et de paracétamol.

La dose doit être adaptée en fonction de l'intensité de la douleur et de la sensibilité du patient individuel. En général, la dose efficace la plus faible ayant un effet analgésique doit être sélectionnée. La dose totale de 8 comprimés (équivalent à 300 mg de tramadol et 2 600 mg de paracétamol) par jour ne peut pas être dépassée. L’intervalle posologique ne peut être inférieur à 6 heures.

Adultes et adolescents (à partir de 12 ans)

La dose initiale recommandée est de 2 comprimés de TRAMADOL/PARACETAMOL MYLAN (soit 75 mg de tramadol et 650 mg de paracétamol). Des doses complémentaires peuvent être administrées en fonction des besoins, sans dépasser 8 comprimés par jour (soit 300 mg de tramadol et 2 600 mg de paracétamol). Les prises doivent être espacées d’au moins 6 heures.

TRAMADOL/PARACETAMOL MYLAN ne doit en aucun cas être administré plus longtemps qu'il n'est strictement nécessaire (voir rubrique 4.4). Si un usage répété ou un traitement prolongé par TRAMADOL/PARACETAMOL MYLAN s’impose au regard de la nature et de la gravité de la maladie, une surveillance attentive et régulière doit être effectuée (si possible, en ménageant des pauses thérapeutiques) pour vérifier si la poursuite du traitement est nécessaire.

Patients gériatriques

Une adaptation posologique n’est en général pas nécessaire chez les patients âgés de 75 ans ou moins sans insuffisance hépatique ou rénale cliniquement manifeste. Chez les patients âgés de plus de 75 ans, l’élimination peut être prolongée. Dès lors, si nécessaire, l'intervalle posologique doit être prolongé en fonction des besoins du patient.

Insuffisance rénale/dialyse

L’élimination du tramadol est retardée chez les patients souffrant d’insuffisance rénale. Chez ces patients, un allongement des intervalles posologiques doit être considéré de manière prudente en fonction des besoins du patient.

L'usage de TRAMADOL/PARACETAMOL MYLAN n'est pas recommandé en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 10 ml/min).

Insuffisance hépatique

L’élimination du tramadol est retardée chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique. Chez ces patients, un allongement des intervalles posologiques doit être considéré de manière prudente en fonction des besoins du patient (voir rubrique 4.4). A cause de la présence de paracétamol, TRAMADOL/PARACETAMOL MYLAN ne peut pas être utilisé chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique

La sécurité d'emploi et l'efficacité de TRAMADOL/PARACETAMOL MYLAN n'ont pas été établies chez les enfants de moins de 12 ans. Le traitement n'est donc pas recommandé chez cette population.

Mode d’administration

Voie orale.

Les comprimés doivent être avalés tels quels, avec une quantité suffisante de liquide. Ils ne doivent pas être fractionnés, ni mâchés.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Intoxication aiguë par l'alcool, aux hypnotiques, aux analgésiques centraux, aux opioïdes ou aux psychotropes.

· Traitement concomitant avec les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ou pendant les deux semaines suivant l’arrêt du traitement par les IMAO (voir rubrique 4.5).

· Insuffisance hépatique sévère.

· Epilepsie non contrôlée par un traitement (voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en gardes spéciales

Chez l'adulte et l'adolescent à partir de 12 ans, la dose maximale de 8 comprimés de TRAMADOL/ PARACETAMOL MYLAN ne doit pas être dépassée. Afin d'éviter tout risque de surdosage accidentel, les patients doivent être informés de ne pas dépasser la dose recommandée et de ne pas utiliser d'autres médicaments contenant du paracétamol (y compris les médicaments disponibles sans ordonnance) ou du chlorhydrate de tramadol sans avis du médecin.

TRAMADOL/PARACETAMOL MYLAN n'est pas recommandé en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 10 ml/min).

TRAMADOL/PARACETAMOL MYLAN ne doit pas être administré en cas d'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3). Les risques associés à un surdosage au paracétamol sont plus élevés chez les patients présentant une atteinte hépatique alcoolique non cirrhotique. En cas d'insuffisance hépatique modérée, il convient de discuter soigneusement d'un allongement de l'intervalle posologique.

TRAMADOL/PARACETAMOL MYLAN n'est pas recommandé en cas d'insuffisance respiratoire sévère.

Le tramadol n'est pas adapté au traitement de substitution chez les patients présentant une dépendance aux opioïdes. En effet, bien qu'agoniste des opioïdes, le tramadol ne peut pas corriger les symptômes de sevrage de la morphine.

Lors du traitement par tramadol, des cas de convulsions ont été observés chez des patients prédisposés ou traités par des médicaments pouvant diminuer le seuil épileptogène, en particulier inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, antidépresseurs tricycliques, antipsychotiques, des analgésiques centraux ou anesthésiques locaux. Les patients épileptiques contrôlés par traitement ou les patients susceptibles de présenter des convulsions ne devront être traités par TRAMADOL/PARACETAMOL MYLAN qu'en cas de nécessité absolue. Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant du tramadol aux doses recommandées. Le risque peut être accru lorsque les doses de tramadol dépassent la dose maximale recommandée.

L'administration concomitante d’agonistes-antagonistes opioïdes (nalbuphine, buprénorphine, pentazocine) n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Précautions d’emploi

Une tolérance et une dépendance physique et/ou psychologique peut se développer, même à des doses thérapeutiques. La nécessité clinique d’un traitement analgésique doit être réévaluée régulièrement (voir rubrique 4.2). Chez les patients dépendants aux opioïdes et chez les patients ayant des antécédents d’abus et de dépendance aux médicaments, le traitement ne devra être administré que pendant une courte durée et sous surveillance médicale. TRAMADOL/PARACETAMOL MYLAN doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un traumatisme crânien, chez les patients prédisposés aux convulsions, chez les patients présentant des dysfonctionnements des voies biliaires, un état de choc, une altération de la conscience d'origine inconnue, des troubles centraux ou périphériques de la fonction respiratoire ou une augmentation de la pression intracrânienne.

Un surdosage en paracétamol peut engendrer une toxicité hépatique chez certains patients.

Des symptômes de sevrage similaires à ceux survenant lors d’un sevrage d’opiacés peuvent apparaître même à des doses thérapeutiques et pendant un traitement de courte durée (voir rubrique 4.8). Les symptômes de sevrage peuvent être évités en réduisant peu à peu la posologie au moment de l’arrêt du traitement en particulier après de longues périodes de traitement. De rares cas de dépendance et d'abus ont été rapportés (voir rubrique 4.8).

Dans une étude, l'utilisation de tramadol au cours d'une anesthésie générale par enflurane et protoxyde d'azote a favorisé la mémoire peropératoire. Dans l'attente de nouvelles données complémentaires, l'utilisation du tramadol pendant des anesthésies peu profondes doit être évitée.

TRAMADOL/PARACETAMOL MYLAN contient du lactose. L’utilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations contre-indiquées

IMAO Non sélectifs

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique : diarrhée, tachycardie, hyperhidrose, tremblements, état de confusion, voire coma.

IMAO sélectifs A

Par extrapolation à partir des IMAO non sélectifs

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique : diarrhée, tachycardie, hyperhidrose, tremblements, état de confusion, voire coma.

IMAO sélectifs B

Manifestations d'excitation centrale évoquant un syndrome sérotoninergique: diarrhée, tachycardie, hyperhidrose, tremblements, état de confusion, voire coma.

En cas de traitement récent par les IMAO, respecter un délai de 2 semaines avant la mise en route d'un traitement par tramadol.

Associations déconseillées

Alcool

L’alcool majore l'effet sédatif des analgésiques opioïdes.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

Carbamazépine et autres inducteurs enzymatiques

Risque de diminution de l'efficacité et de la durée d'action en raison de la diminution des concentrations plasmatiques de tramadol.

Agonistes-antagonistes opioïdes (buprénorphine, nalbuphine, pentazocine)

Diminution de l'effet antalgique par blocage compétitif des récepteurs, avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.

Associations à prendre en compte

Le tramadol peut provoquer des convulsions et augmenter le potentiel convulsivant des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine‑noradrénaline (IRSN), des antidépresseurs tricycliques, des antipsychotiques et d'autres médicaments abaissant le seuil épileptogène (tels que le bupropion, la mirtazapine, le tétrahydrocannabinol).

L’utilisation thérapeutique concomitante de tramadol et de médicaments sérotoninergiques tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine‑noradrénaline (IRSN), les inhibiteurs MAO (voir rubrique 4.3), les antidépresseurs tricycliques et la mirtazapine, peut provoquer une toxicité sérotoninergique. Un syndrome sérotoninergique est probable lorsqu’un des symptômes suivants est observé :

· Clonus spontané,

· Clonus inductible ou oculaire avec agitation ou diaphorèse,

· Tremblement et hyperréflexie,

· Hypertonie et température corporelle > 38°C et clonus inductible ou oculaire.

L’arrêt des médicaments sérotoninergiques mène en général à une amélioration rapide. Le traitement dépend du type et de la sévérité des symptômes.

Autres dérivés opioïdes (y compris antitussifs et traitements de substitution), benzodiazépines, barbituriques.

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.

Autres dépresseurs du système nerveux central, tels que d’autres analgésiques opioïdes (incluant les médicaments antitussifs et les traitements de substitution), barbituriques (ex : phénobarbital), benzodiazépines, autres anxiolytiques, hypnotiques, antidépresseurs sédatifs, antihistaminiques sédatifs, neuroleptiques (antipsychotiques), antihypertenseurs centraux, thalidomide, baclofène.

Ces médicaments peuvent majorer la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

En fonction des besoins cliniques, une évaluation périodique du temps de prothrombine doit être réalisée en cas de co-administration de TRAMADOL/PARACETAMOL MYLAN avec des dérivés de type warfarine (antagonistes de la vitamine K), des allongements de l'INR ayant été rapportés.

D'autres médicaments connus pour inhiber le CYP3A4, Tels que le kétoconazole et l'érythromycine, peuvent inhiber le métabolisme du tramadol (N‑déméthylation) et probablement également le métabolisme du métabolite actif O-déméthylé. L'importance clinique de cette interaction n'a pas été étudiée.

La vitesse d'absorption du paracétamol peut être augmentée par le métoclopramide ou la dompéridone et le taux d'absorption diminué par la cholestyramine.

Dans un nombre limité d'études, l'utilisation en pré ou post-opératoire de l'anti-émétique antagoniste 5‑HT3 (ondansétron) a nécessité une augmentation de tramadol chez les patients traités pour douleurs post-opératoires

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

TRAMADOL/PARACETAMOL MYLAN étant une association fixe de principes actifs à base de tramadol, il ne doit pas être administré pendant la grossesse.

Données concernant le paracétamol

De nombreuses données recueillies chez des femmes enceintes n’ont révélé aucun effet tératogène ou de toxicité fœtale/néo-natale. Le paracétamol peut être utilisé pendant la grossesse s’il est cliniquement nécessaire. Son utilisation doit cependant se limiter à la dose efficace minimale, pour une durée la plus courte possible et le moins fréquemment possible.

Données concernant le tramadol

Le tramadol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse car il n'existe pas de données suffisamment pertinentes pour évaluer la sécurité d'emploi chez la femme enceinte. Administré avant ou pendant l'accouchement, le tramadol ne modifie pas la contractilité utérine.

Chez les nouveau-nés, il peut induire des modifications de la fréquence respiratoire, qui ne sont toutefois habituellement pas cliniquement significatives. Un traitement prolongé pendant la grossesse peut causer des symptômes de sevrage chez le nouveau-né après l’accouchement, suite à une accoutumance.

Allaitement

Pendant l’allaitement, environ 0,1 % de la dose maternelle est excrété dans le lait. Ainsi, dans l’immédiat post-partum, pour une dose maternelle orale quotidienne jusqu’à 400 mg, l’enfant allaité reçoit environ 3 % de la dose maternelle ajustée au poids. Pour cette raison, le tramadol ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement ou bien, l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par le tramadol. L’interruption de l'allaitement n’est généralement pas nécessaire après une seule dose de tramadol.

Données concernant le paracétamol

Le paracétamol est excrété dans le lait maternel en quantités non cliniquement significatives. A ce jour, les données publiées ne contre-indiquent pas l'allaitement chez les femmes utilisant des médicaments contenant uniquement du paracétamol.

Données concernant le tramadol

Le tramadol et ses métabolites sont retrouvés en faibles quantités dans le lait maternel. Lors de l'allaitement, environ 0,1 % de la dose administrée à la mère pourrait être ingéré par le nouveau-né. Le tramadol ne doit pas être administré pendant l'allaitement.

Fertilité

La surveillance post commercialisation n’a révélé aucun effet du tramadol sur la fertilité.

Les études animales n’ont pas démontré d’effet du tramadol sur la fertilité. Aucune étude sur la fertilité n’a été menée avec une combinaison de tramadol et de paracétamol.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le tramadol peut entraîner une somnolence ou une sensation de vertiges, qui peuvent être exacerbées par l'alcool ou d'autres dépresseurs du système nerveux central. En cas de survenue de ces symptômes, le patient ne doit pas conduire ni utiliser de machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des essais cliniques réalisés avec l'association tramadol/paracétamol sont des nausées, des sensations de vertige et une somnolence, qui sont observés chez plus de 10 % des patients.

Les terminologies suivantes ont été utilisées afin de classer l’incidence des effets indésirables :

· Très fréquent (≥ 1/10)

· Fréquent (≥1/100, < 1/10)

· Peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100)

· Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

· Très rare (< 1/10 000)

· Fréquence indéterminée (ne peut être estimé sur la base des données disponibles)

Bien que non observée au cours des études cliniques, la survenue d'effets indésirables connus pour être liés à l'administration de tramadol ou de paracétamol seuls ne peut être exclue:

Tramadol

Paracétamol

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

TRAMADOL/PARACETAMOL MYLAN est une association fixe de principes actifs. Au cours d'un surdosage, la symptomatologie peut inclure les signes et symptômes de toxicité du tramadol, du paracétamol ou de ces deux principes actifs.

Symptômes liés au surdosage en tramadol

En principe lors d'une intoxication par le tramadol, l’on peut s’attendre à des symptômes analogues à ceux provoqués par d'autres analgésiques à action centrale (opioïdes). Il s'agit principalement d'un myosis, de vomissements, d'un collapsus cardiovasculaire, de troubles de la conscience allant jusqu'au coma, de convulsions et de dépression respiratoire pouvant conduire à l'arrêt respiratoire.

Symptômes liés au surdosage en paracétamol

Le surdosage est particulièrement grave chez les jeunes enfants. Les symptômes d'un surdosage en paracétamol au cours des 24 premières heures, sont les suivants: pâleur, nausées, vomissements, anorexie et douleurs abdominales. Une atteinte hépatique peut apparaître dans les 12 à 48 heures suivant l'ingestion. Des anomalies du métabolisme glucidique et une acidose métabolique peuvent survenir. En cas d’intoxication massive, une insuffisance hépatique peut évoluer vers une encéphalopathie, un coma et la mort. Une insuffisance rénale aiguë avec nécrose tubulaire aiguë peut apparaître, même en l'absence d'atteinte hépatique sévère. Des cas d'arythmie cardiaque et de pancréatite ont été rapportés.

Une atteinte hépatique peut survenir chez l'adulte après ingestion de 7,5-10 g ou plus de paracétamol. Il est admis que des quantités excessives de métabolites toxiques (habituellement dégradés par la glutathion-oxydase lorsque le paracétamol est utilisé à dose thérapeutique) pourraient se lier de façon irréversible au tissu hépatique.

Conduite d'urgence

Transfert immédiat en milieu spécialisé.

Maintien des fonctions respiratoire et circulatoire.

Avant de commencer le traitement, un prélèvement de sang doit être réalisé dès que possible après le surdosage afin de mesurer les concentrations plasmatiques de paracétamol et de tramadol, et de réaliser les tests hépatiques.

Les tests hépatiques doivent être effectués au départ (du surdosage) et répétés toutes les 24 heures. Habituellement, on observe une augmentation des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT), qui se normalisent après une ou deux semaines.

Pratiquer une vidange gastrique en faisant vomir le patient (patient conscient), par irritation ou par lavage gastrique.

Le maintien des fonctions vitales en particulier le maintien de la liberté des voies aériennes et de la fonction cardiovasculaire doit être mis en place : la naloxone est l'antidote en cas de dépression respiratoire; les convulsions doivent être traitées par du diazépam.

Le tramadol est très faiblement éliminé par hémodialyse ou par hémofiltration. Le traitement de l'intoxication aiguë par TRAMADOL/PARACETAMOL MYLAN par hémodialyse ou hémofiltration seule n'est pas approprié à une détoxification.

Un traitement immédiat est essentiel dans la prise en charge d'un surdosage par le paracétamol. Même en l'absence de symptômes précoces cliniquement significatifs, les patients doivent être transférés en urgence à l'hôpital et placés sous surveillance médicale. Un lavage gastrique doit être pratiqué chez tout adulte ou adolescent ayant ingéré environ 7,5 g ou plus de paracétamol dans les 4 heures précédentes ou chez un enfant ayant ingéré une dose ≥ 150 mg/kg de paracétamol dans les 4 heures précédentes. Les concentrations plasmatiques en paracétamol doivent être mesurées plus de 4 heures après le surdosage afin d'évaluer le risque de survenue d'atteinte hépatique (en utilisant le nomogramme du surdosage au paracétamol). L'administration de méthionine par voie orale ou de N-acétylcystéine IV (NAC), qui peut avoir un effet bénéfique jusqu'à au moins 48 heures après le surdosage, peut s'avérer nécessaire.

L'administration intraveineuse de NAC est plus efficace lorsqu'elle est débutée dans les 8 heures suivant le surdosage. Toutefois, la N-acétylcystéine doit être administrée même si la prise en charge intervient plus de 8 heures après le surdosage et doit être continuée pendant toute la durée du traitement. Le traitement par la N-acétylcystéine doit être immédiatement débuté lorsqu'un surdosage massif est suspecté. Des mesures permettant le maintien des fonctions vitales doivent être disponibles.

Indépendamment de la quantité de paracétamol rapportée avoir été ingérée, l'antidote du paracétamol, la N-acétylcystéine, doit être administré par voie orale ou intraveineuse dans les plus brefs délais, si possible dans les 8 heures suivant l'intoxication.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : analgésique, autres opioïdes, tramadol et association, code ATC : N02AX52

Mécanisme d’action

Le tramadol est un analgésique opioïde d'action centrale. Le tramadol est un agoniste pur non sélectif des récepteurs morphiniques µ, δ et κ, avec une affinité plus élevée pour les récepteurs µ. En outre, les autres mécanismes contribuant aux effets analgésiques du produit sont l'inhibition de la recapture neuronale de noradrénaline et l'augmentation de la libération de sérotonine. Le tramadol a un effet antitussif. A l'inverse de la morphine, une large gamme de doses antalgiques de tramadol ne présente pas d'effet dépresseur respiratoire. La motilité gastro-intestinale n'est pas non plus influencée. Les effets sur le système cardiovasculaire sont généralement peu marqués. La puissance du tramadol serait de 1/10 à 1/6 de celle de la morphine.

Le mécanisme d'action précis des propriétés antalgiques du paracétamol reste à établir; il pourrait impliquer des actions centrales et périphériques.

TRAMADOL/PARACETAMOL MYLAN est un antalgique de niveau II dans l'échelle de l'OMS et doit être considéré comme tel par le prescripteur.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Le tramadol est administré sous forme racémique et les formes [-] et [+] du tramadol et de son métabolite M1 sont détectées dans la circulation sanguine. Bien que le tramadol soit absorbé rapidement après administration, son absorption est plus lente (et sa demi-vie plus longue) que celle du paracétamol.

Après administration orale unique d'un comprimé de tramadol/paracétamol (37,5 mg/325 mg), les pics de concentration plasmatique de 64,3/55,5 ng/ml [(+)-tramadol/(-)-tramadol] et 4,2 µg/ml (paracétamol) sont respectivement atteints après 1,8 h [(+)-tramadol/(-)-tramadol] et 0,9 h (paracétamol). Les demi-vies d'élimination moyennes t_½ sont de 5,1/4,7 h [(+)-tramadol/(-)-tramadol] et de 2,5 h (paracétamol).

Lors des études pharmacocinétiques chez des volontaires sains après administration orale unique et répétée de TRAMADOL/PARACETAMOL MYLAN, aucune modification significative des paramètres cinétiques de chaque principe actif n'a été observée par rapport aux paramètres observés après administration de chacun des principes actifs utilisés seuls.

Absorption

Le tramadol racémique est absorbé rapidement et presque entièrement après administration par voie orale. La biodisponibilité absolue moyenne d'une dose unique de 100 mg est d'environ 75 %. Après administrations répétées, la biodisponibilité augmente et atteint environ 90 %.

Après administration orale de TRAMADOL/PARACETAMOL MYLAN, l'absorption de paracétamol est rapide et presque complète et intervient principalement dans l'intestin grêle. Les pics de concentrations plasmatiques du paracétamol sont atteints en 1 heure et ne sont pas modifiés par l'administration concomitante de tramadol.

L'administration orale de TRAMADOL/PARACETAMOL MYLAN avec les aliments n'a pas d'effet significatif sur le pic des concentrations plasmatiques et le taux d'absorption du tramadol ou du paracétamol : TRAMADOL/PARACETAMOL MYLAN peut être administré indépendamment des repas.

Distribution

Le tramadol présente une forte affinité tissulaire (V_d.β = 203 ± 40 litres). La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 20 %.

Le paracétamol semble être largement distribué aux principaux tissus à l'exception des graisses. Son volume apparent de distribution est d'environ 0,9 l/kg. Une fraction relativement limitée (environ 20 %) de paracétamol se lie aux protéines plasmatiques.

Métabolisme

Le tramadol est métabolisé de façon importante après administration orale. Environ 30 % de la dose est excrété dans les urines sous forme inchangée alors que 60 % de la dose est excrété sous forme de métabolites.

Le tramadol est métabolisé par O-déméthylation (catalysée par l'enzyme CYP2D6) en métabolite M1, et par N‑déméthylation (catalysée par l'enzyme CYP3A) en métabolite M2. Le métabolite M1 est ensuite métabolisé par N-déméthylation et conjugaison avec l'acide glucuronique. La demi-vie plasmatique d'élimination du métabolite M1 est de 7 heures. Le métabolite M1 possède des propriétés antalgiques et est plus puissant que la molécule mère. Les concentrations plasmatiques en métabolite M1 sont plusieurs fois inférieures à celles du tramadol et sa contribution à l'effet clinique n'est probablement pas modifiée lors d'administrations répétées.

Le paracétamol est essentiellement métabolisé au niveau du foie selon 2 voies hépatiques majeures : la glycuroconjugaison et la sulfoconjugaison. Cette dernière voie peut être rapidement saturée aux posologies supérieures aux doses thérapeutiques. Une faible proportion (moins de 4%) est transformée par le cytochrome P 450 en un métabolite actif (la N-acétyl benzoquinone imine) qui, dans les conditions normales d'utilisation, est rapidement détoxifié par le glutathion réduit et éliminé dans les urines après conjugaison à la cystéine et à l'acide mercaptopurique. En revanche, lors d'intoxications massives, la quantité de ce métabolite toxique est augmentée.

Elimination

Le tramadol et ses métabolites sont principalement éliminés par les reins. La demi-vie d’élimination du paracétamol est d'environ 2 à 3 heures chez les adultes. Elle est un peu plus courte chez les enfants et un peu plus longue chez les nouveau-nés et les patients cirrhotiques. Le paracétamol est principalement éliminé par formation dose-dépendante de dérivés glucuro- et sulfo-conjugués. Moins de 9 % du paracétamol est excrété inchangé dans les urines. En cas d'insuffisance rénale, la demi-vie des deux substances est augmentée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune étude préclinique spécifique n'a été réalisée sur l'association fixe (tramadol et paracétamol) pour évaluer la carcinogenèse, la mutagenèse ou l’altération de la fertilité.

Aucun effet tératogène imputable au médicament n'a été observé dans la descendance des rats traités par voie orale avec l'association tramadol/paracétamol.

L'association tramadol/paracétamol s'est avérée embryotoxique et fœtotoxique chez le rat à dose materno‑toxique (50/434 mg/kg tramadol/paracétamol), soit 8,3 fois la dose maximale thérapeutique chez l'homme. Aucun effet tératogène n'a été observé à cette dose. La toxicité embryonnaire et fœtale s'est traduite par une diminution du poids des fœtus et par une augmentation des côtes surnuméraires. Des posologies plus faibles, entraînant une materno-toxicité moins sévère (10/87 et 25/217 mg/kg tramadol/paracétamol) n'ont pas entraîné de toxicité embryonnaire ou fœtale.

Les résultats des tests classiques de mutagénicité n'ont pas révélé de risque génotoxique potentiel du tramadol chez l'homme.

Les résultats des tests de carcinogénicité ne suggèrent pas de risque potentiel du tramadol chez l'homme.

Les études réalisées chez l'animal avec le tramadol révèlent, à doses très élevées, un effet sur l'organogenèse, l'ossification et la mortalité néonatale, associé à une maternotoxicité. La fertilité, les capacités de reproduction et le développement des descendants ne sont pas modifiés. Le tramadol passe la barrière placentaire. La fertilité chez l’homme et la femme n’est pas affectée.

Des études complémentaires n'ont pas mis en évidence de risque génotoxique significatif du paracétamol à doses thérapeutiques (c'est-à-dire, non toxiques).

Chez le rat et la souris, des études à long-terme n'ont pas mis en évidence de risque cancérigène significatif aux doses non hépatotoxiques du paracétamol.

A ce jour, les études animales et l'expérience chez l'homme n'ont pas mis en évidence de toxicité sur les fonctions de reproduction.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de maïs prégélatinisé, povidone (K29/32), crospovidone, acide stéarique, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, opadry jaune 33G12976*, opadry blanc OY-LS-28908*.

*Opadry jaune 33G12976 : hypromellose 6cP, lactose monohydraté, dioxyde de titane (E171), Macrogol 300, triacétine, oxyde de fer jaune (E172) ;

**Opadry blanc OY-LS-28908 : lactose monohydraté, dioxyde de titane (E171), macrogol 4000, hypromellose 15cP, hypromellose 3cP, hypromellose 50cP.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Flacons : à utiliser dans les 100 jours après ouverture.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après ouverture, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 100, 200 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVdC/Aluminium).

20 x 1, 60 x 1 comprimés pelliculés sous plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/PVdC/Aluminium).

100 comprimés pelliculés en flacons (PEHD) avec bouchons (PP) avec sécurité enfant avec opercule thermoscellé par induction.

500 comprimés pelliculés en flacons (PEHD) avec bouchons à vis (PP) avec opercule thermoscellé par induction.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 275 624 5 7 : 2 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)

· 34009 275 625 1 8 : 5 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)

· 34009 275 626 8 6 : 10 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)

· 34009 275 627 4 7 : 20 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)

· 34009 275 628 0 8 : 20 x 1 comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/PVDC/ Aluminium)

· 34009 585 615 4 2 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)

· 34009 585 616 0 3 : 40 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)

· 34009 585 617 7 1 : 50 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)

· 34009 585 618 3 2 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)

· 34009 585 620 8 2 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)

· 34009 585 621 4 3 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)

· 34009 585 622 0 4 : 200 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)

· 34009 585 623 7 2 : 60 x 1comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/PVDC/ Aluminium)

· 34009 585 624 3 3 : 100 comprimés en flacon (PEHD)

· 34009 585 626 6 2 : 500 comprimés en flacon (PEHD)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.