Résumé des Caractéristiques du Produit

Chaque poche de 100 ml de solution contient 5 mg d'acide zolédronique (sous forme de monohydrate).

Chaque ml de la solution contient 0,05 mg d’acide zolédronique, correspondant à 0,0533 mg d’acide zolédronique monohydraté.

à risque élevé de fractures, notamment chez les patients ayant eu une fracture de hanche récente secondaire à un traumatisme modéré.

Traitement de l’ostéoporose associée à une glucocorticothérapie au long cours par voie générale

La durée optimale du traitement par bisphosphonates pour l’ostéoporose n’a pas été établie. La nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluée régulièrement au cas par cas en fonction des bénéfices et des risques potentiels d’ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion, particulièrement après 5 ans ou plus de traitement.

Chez les patients ayant eu une fracture de hanche récente secondaire à un traumatisme modéré, il est recommandé de réaliser l’administration d’ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion 2 semaines ou plus après l’intervention sur la fracture (voir rubrique 5.1).

Pour le traitement de la maladie de Paget, l’ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion doit uniquement être prescrit par des médecins expérimentés dans le traitement de cette pathologie. La dose recommandée est une unique perfusion intraveineuse de 5 mg d’ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion.

Répétition du traitement de la maladie de Paget : aucune donnée spécifique n’est disponible concernant un traitement répété. Le traitement de la maladie de Paget par une seule administration d’ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion est suivi d'une période de rémission prolongée chez les patients répondeurs. Néanmoins, un traitement répété par ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion peut être envisagé chez les patients qui ont rechuté, en fonction de l’élévation des phosphatases alcalines sériques, chez les patients qui n’ont pas obtenu une normalisation des phosphatases alcalines sériques, ou chez les patients ayant des symptômes, tel que dicté par la pratique médicale (voir rubrique 5.1).

Les patients doivent être correctement hydratés avant l'administration d'acide zolédronique. Ceci est particulièrement important chez les personnes âgées et chez les patients qui prennent des diurétiques.

Chez les patients ayant eu une fracture de hanche récente secondaire à un traumatisme modéré, il est recommandé d’administrer une dose de charge de 50 000 à 125 000 UI de vitamine D par voie orale ou intramusculaire, avant la première perfusion d’ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion.

L’incidence de symptômes post-dose survenant dans les trois premiers jours suivant l’administration d’acide zolédronique peut être diminuée en administrant du paracétamol ou de l’ibuprofène après l’administration d’ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion.

ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion est contre-indiqué chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 35 ml/min (voir rubrique 4.4).

Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est ≥ 35 ml/min.

Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire puisque la biodisponibilité, la distribution et l'élimination ont été similaires chez les patients âgés et chez les patients plus jeunes.

La sécurité et l’efficacité d’ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies.

Les patients traités par ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion doivent recevoir la notice et la carte patient.

ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion (5 mg dans 100 ml de solution prête à l’emploi) est administré avec une ligne de perfusion munie d'une prise d’air, à vitesse de perfusion constante. La durée de perfusion ne doit pas être inférieure à 15 minutes. Pour des informations sur la perfusion d’ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion, voir rubrique 6.6.

· Insuffisance rénale sévère avec une clairance de la créatinine < 35 ml/min (voir rubrique 4.4).

Une altération de la fonction rénale a été observée après l’administration d’acide zolédronique (voir rubrique 4.8), en particulier chez les patients présentant une altération rénale préexistante ou d’autres facteurs de risques comme un âge avancé, la prise concomitante de médicaments néphrotoxiques ou de diurétiques (voir rubrique 4.5) ou en cas de déshydratation survenant après l’administration d’acide zolédronique. L’insuffisance rénale nécessitant une dialyse ou ayant une issue fatale est rarement survenue chez les patients présentant une altération de la fonction rénale sous-jacente ou avec un des facteurs de risque décrits ci-dessus.

Les précautions suivantes doivent être prises en compte afin de minimiser le risque d’effets indésirables rénaux :

· La clairance de la créatinine doit être mesurée avant chaque administration d’ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion.

· L’élévation transitoire de la créatininémie peut être plus importante chez les patients ayant une altération de la fonction rénale sous-jacente.

· La surveillance de la créatinine sérique doit être envisagée chez les patients à risque.

· ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion doit être utilisé avec précautions lorsqu’il est utilisé de façon concomitante avec d'autres médicaments susceptibles d’altérer la fonction rénale (voir rubrique 4.5).

· Les patients, et en particulier les patients âgés et ceux recevant un traitement diurétique, doivent être correctement hydratés avant l’administration d’ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion.

· Une dose unique d’ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion ne doit pas dépasser 5 mg et la durée de la perfusion doit être d'au moins 15 minutes (voir rubrique 4.2).

Une hypocalcémie préexistante doit être traitée par des apports appropriés de calcium et de vitamine D avant l’instauration du traitement par ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion (voir rubrique 4.3). Les autres troubles du métabolisme des minéraux doivent également être traités de manière efficace (par ex. hypoparathyroïdie, malabsorption intestinale du calcium). Une surveillance clinique de ces patients devra être envisagée par les médecins.

Un remodelage osseux élevé est l'une des caractéristiques de la maladie osseuse de Paget. En raison du délai d’action rapide de l’acide zolédronique sur le remodelage osseux, une hypocalcémie transitoire, parfois symptomatique, peut se produire et atteint généralement une valeur maximale dans les 10 premiers jours suivant la perfusion d’ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion (voir rubrique 4.8).

Un apport adapté en calcium et vitamine D est recommandé simultanément à l'administration d’ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion. De plus, chez les patients atteints de la maladie de Paget, il est fortement conseillé d'administrer une supplémentation adaptée en calcium correspondant à un apport en calcium élémentaire d’au moins 500 mg deux fois par jour, pendant au moins les 10 jours suivant l'administration d'acide zolédronique (voir rubrique 4.2). Les patients doivent être informés des symptômes d’hypocalcémie et faire l’objet d’une surveillance clinique appropriée pendant la période à risque. Il est recommandé de mesurer la calcémie avant la perfusion d’ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion chez les patients atteints de la maladie de Paget.

Des douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires sévères et parfois invalidantes ont été rapportées peu fréquemment chez les patients prenant des bisphosphonates, y compris l’acide zolédronique (voir rubrique 4.8).

Une ostéonécrose de la mâchoire a été rapportée après commercialisation chez des patients recevant de l’acide zolédronique dans le traitement de l’ostéoporose (voir rubrique 4.8).

Le début du traitement ou d'un nouveau cycle de traitement doit être retardé chez les patients atteints de lésions ouvertes, non cicatrisées, des tissus mous de la bouche. Un bilan bucco-dentaire accompagné de soins dentaires préventifs et d’une évaluation individuelle du rapport bénéfice-risque est recommandé avant le traitement par ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion chez les patients présentant des facteurs de risque.

Les éléments suivants doivent être pris en considération lors de l’évaluation des facteurs de risques de développer une ostéonécrose de la mâchoire chez un patient :

· Puissance d’action du médicament inhibiteur de la résorption osseuse (risque plus élevé pour les molécules très puissantes), voie d'administration (risque plus élevé pour l'administration par voie parentérale) et dose cumulée du traitement inhibiteur de la résorption osseuse.

· Cancer, situations de comorbidité (telles que anémie, coagulopathies, infection), tabagisme.

· Traitements concomitants: corticoïdes, chimiothérapie, inhibiteurs de l'angiogenèse, radiothérapie de la tête et du cou.

· Mauvaise hygiène bucco-dentaire, maladie parodontale, prothèses dentaires mal ajustées, antécédents de maladie dentaire, interventions dentaires invasives telles que des extractions dentaires.

Tous les patients doivent être encouragés à maintenir une bonne hygiène bucco-dentaire, à faire effectuer des contrôles dentaires réguliers et à signaler immédiatement tout symptôme buccal tels que la mobilité dentaire, des douleurs ou un gonflement, la non-cicatrisation des plaies ou un écoulement pendant le traitement par l'acide zolédronique. Pendant la durée du traitement, les interventions dentaires invasives doivent être effectuées avec prudence et à distance des injections d’acide zolédronique.

Une prise en charge des patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire doit être mise en place en étroite collaboration entre le médecin traitant et un dentiste ou chirurgien stomatologiste ayant l’expertise des ostéonécroses de la mâchoire. Une interruption temporaire du traitement par l'acide zolédronique doit être considérée jusqu'à résolution du problème et si possible jusqu’à l’atténuation des facteurs de risque qui y contribuent.

L'ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec les bisphosphonates, surtout en association avec une thérapie à long terme. Les facteurs de risque éventuels d'ostéonécrose du conduit auditif externe comprennent l'utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou les facteurs de risque locaux tels qu'une infection ou un traumatisme. La possibilité d'ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagée chez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômes auditifs, notamment des infections chroniques de l’oreille.

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ont été rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patients traités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliques courtes peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur du dessous du petit trochanter jusqu’au-dessus de la zone supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certains patients présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souvent associée à des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des mois avant la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. Une mauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée. L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patients chez lesquels une fracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction de l’évaluation du bénéfice/risque pour le patient.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent être informés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’aine doit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômes devront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par poche (100 ml), c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

L'acide zolédronique est éliminé par excrétion rénale. La prudence est requise en cas d'administration concomitante d’ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion et de médicaments susceptibles d'affecter de manière significative la fonction rénale (par exemple aminosides ou diurétiques susceptibles de provoquer une déshydratation) (voir rubrique 4.4).

Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, l’exposition systémique aux médicaments concomitants principalement excrétés par le rein peut être augmentée.

Il n’existe pas de données adéquates concernant l’utilisation de l’acide zolédronique chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal avec l'acide zolédronique ont mis en évidence des effets toxiques sur la reproduction y compris des malformations (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu.

ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion est contre-indiqué pendant la grossesse et chez la femme qui allaite (voir rubrique 4.3).

ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion n’est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer.

Les potentiels effets délétères de l’acide zolédronique sur la fécondité des parents et de la génération F1 ont été évalués chez le rat. Il a été observé des effets pharmacologiques majorés considérés comme liés à l’inhibition du métabolisme du calcium osseux par le produit, résultant en une hypocalcémie péri-parturiente, un effet de classe des bisphosphonates, une dystocie et un arrêt anticipé de l’étude. Ainsi il n’a pas été possible d’éliminer un effet d’ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion sur la fertilité chez l’homme.

Le pourcentage global de patients qui ont présenté des effets indésirables survenant après l’administration était de 44,7 %, 16,7 % et 10,2 % après la première, deuxième et troisième perfusion respectivement. L’incidence individuelle de ces effets indésirables après la première perfusion était : fièvre (17,1 %), myalgie (7,8 %), syndrome pseudo-grippal (6,7 %), arthralgie (4,8 %) et céphalée (5,1 %). L’incidence de ces effets a diminué nettement avec les doses successives annuelles d’ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion. Ces effets sont en majorité survenus dans les trois premiers jours suivant l’administration d’ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion, ils ont été d’intensité légère à modérée et ont disparu dans les trois jours suivant leur survenue. Le pourcentage de patients présentant des effets indésirables était respectivement de 19,5 %, 10,4 %, 10,7 % après la première, deuxième et troisième perfusion, dans une étude de plus petite taille ou le traitement symptomatique décrit ci-dessous avait été utilisé.

L’incidence des effets indésirables survenant dans les trois premiers jours suivant l’administration d’ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion peut être diminuée en administrant du paracétamol ou de l’ibuprofène peu après l’administration d’ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion, si nécessaire (voir rubrique 4.2).

Dans l’étude pivot HORIZON-PFT sur les fractures (voir rubrique 5.1), l’incidence globale des fibrillations auriculaires a été de 2,5% (96 des 3 862) et de 1,9 % (75 des 3 852) chez les patients recevant respectivement de l’acide zolédronique et le placebo. Le taux de fibrillations auriculaires classées comme évènements indésirables graves a été augmenté dans le bras acide zolédronique (1,3 %) (51 sur 3 862) par comparaison avec le bras placebo (0,6 %) (22 sur 3 852). Le mécanisme de l’augmentation de cette incidence des fibrillations auriculaires n’est pas connu. Dans les études sur l'ostéoporose HORIZON-PFT et HORIZON-RFT (étude après fracture de hanche), les incidences combinées des fibrillations auriculaires ont été comparables entre le groupe acide zolédronique (2,6 %) et le groupe placebo (2,1 %). Les incidences combinées des fibrillations auriculaires classées comme évènements indésirables graves étaient de 1,3 % pour le groupe acide zolédronique et de 0,8 % pour le groupe placebo.

Les effets indésirables du Tableau 1 sont listés selon la classification des classes de systèmes d’organes MedDRA et par catégorie de fréquence. Les catégories de fréquences sont définies en utilisant la convention suivante: très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥ 1/1 000, <1/10 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

* Fréquent en cas de maladie de Paget uniquement.
** Basé sur des données après commercialisation. La fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles.

L’acide zolédronique a été associé à une altération de la fonction rénale se manifestant sous forme d’une détérioration de la fonction rénale (c'est-à-dire augmentation de la créatininémie) et dans de rares cas, d'une insuffisance rénale aiguë. Une altération de la fonction rénale a été observée après l'administration d'acide zolédronique, en particulier chez les patients présentant une altération rénale préexistante ou des facteurs de risque supplémentaires (par exemple, âge avancé, patients traités en oncologie par chimiothérapie, médicaments néphrotoxiques concomitants, traitement diurétique concomitant, déshydratation sévère). La majorité de ces patients ont reçu une dose de 4 mg toutes les 3 à 4 semaines, mais une anomalie de la fonction rénale a également été observée chez les patients ayant reçu une seule administration.

Au cours des études cliniques dans l’ostéoporose, les modifications de la clairance de la créatinine (mesurée chaque année avant l’administration de la dose) et l’incidence de l’altération et de l'insuffisance rénale étaient comparables dans les deux groupes de traitement (acide zolédronique et placebo) sur une période de trois ans. Une augmentation transitoire de la créatininémie a été observée sur 10 jours chez 1,8 % des patients traitées par acide zolédronique versus 0,8 % des patients traités par placebo.

Au cours des études cliniques dans l’ostéoporose, environ 0,2 % des patients ont présenté une diminution notable de la calcémie (moins de 1,87 mmol/l), suite à l’administration d’acide zolédronique. Aucun cas d’hypocalcémie symptomatique n’a été observé.

Au cours des essais cliniques dans la maladie de Paget, une hypocalcémie symptomatique a été observée chez environ 1 % des patients. Chez tous les patients, l’hypocalcémie a été résolutive.

D’après l’évaluation des paramètres biologiques, il a été observé des valeurs transitoires et asymptomatiques de calcémie inférieures aux valeurs normales de référence (moins de 2,10 mmol/l) chez 2,3 % des patients traités par acide zolédronique dans un vaste essai clinique, comparativement à 21 % des patients traités par acide zolédronique dans les études de la maladie de Paget. La fréquence d’hypocalcémie était beaucoup moins élevée avec les perfusions suivantes.

Tous les patients ont reçu une supplémentation en vitamine D et en calcium dans l’étude menée sur l’ostéoporose post-ménopausique, dans l’étude sur la prévention des fractures cliniques après fracture de hanche ainsi que dans les études de la maladie de Paget (voir également rubrique 4.2). Dans l’étude sur la prévention des fractures cliniques après fracture de hanche, la majorité des patients a reçu une dose de charge en vitamine D avant l’administration d’acide zolédronique bien que le taux de vitamine D n’ait pas été mesuré de façon systématique (voir rubrique 4.2).

Au cours d’un vaste essai clinique, des réactions locales au site de perfusion, telles qu’une rougeur, un gonflement et/ou une douleur, ont été rapportés (0,7 %) après l’administration d’acide zolédronique.

Des cas d’ostéonécroses de la mâchoire ont été rapportés principalement chez des patients atteints d’un cancer et traités par des médicaments inhibiteurs de la résorption osseuse, dont l’acide zolédronique (voir rubrique 4.4)Au cours d’un vaste essai clinique réalisé chez 7 736 patients, une ostéonécrose de la mâchoire a été observée chez un patient traité par acide zolédronique et chez un patient traité par placebo. Des cas d’ostéonécroses de la mâchoire ont été rapportés après la commercialisation d’acide zolédronique.

Après la commercialisation, les effets indésirables suivants ont été rapportés (fréquence rare) : Fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires (effets indésirables de classe des bisphosphonates).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

L’acide zolédronique appartient à la classe des bisphosphonates azotés et agit principalement sur l’os. C'est un inhibiteur de la résorption osseuse médiée par les ostéoclastes.

L’action sélective des bisphosphonates sur l’os découle de leur forte affinité pour l’os minéralisé.

La principale cible moléculaire de l'acide zolédronique dans l'ostéoclaste est l'enzyme farnésylpyrophosphate synthétase. La longue durée d’action de l’acide zolédronique s’explique par son affinité élevée de liaison pour le site actif de la farnésylpyrophosphate (FPP) synthétase et sa forte affinité de liaison pour l’os minéral.

Le traitement par acide zolédronique réduit rapidement la vitesse de remodelage osseux, à partir de taux post-ménopausiques élevés. Les valeurs minimales s’observent après 7 jours pour les marqueurs de résorption, et après 12 semaines pour les marqueurs de formation. Ensuite, les marqueurs osseux se stabilisent dans la gamme des valeurs pré-ménopausiques. Aucune réduction progressive des marqueurs de remodelage osseux n’a été observée en cas d’administration annuelle répétée.

Efficacité clinique dans le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique (PFT)

L’efficacité et la sécurité d’emploi de l’acide zolédronique 5 mg une fois par an pendant 3 années consécutives ont été démontrées chez des femmes ménopausées (7 736 femmes âgées de 65 à 89 ans) ayant : soit une densité minérale osseuse (DMO) équivalente à un T-score au col du fémur ≤ -1,5 et au moins deux fractures vertébrales légères ou une modérée prévalentes ; soit un T-score au col du fémur ≤ -2,5, avec ou sans fracture vertébrale prévalente. 85 % des patientes n’avaient jamais reçu de bisphosphonates. Les femmes qui ont fait l’objet d’une évaluation pour l’incidence des fractures vertébrales n’ont reçu aucun traitement anti-ostéoporotique concomitant, alors que ces traitements étaient autorisés chez les femmes ayant participé aux évaluations des fractures de hanche et de toutes les fractures cliniques. Les traitements anti-ostéoporotiques concomitants incluaient : calcitonines, raloxifène, tamoxifène, traitement hormonal de substitution, tibolone ; mais excluaient les autres bisphosphonates. Toutes les femmes ont reçu 1 000 à 1 500 mg de calcium élémentaire et 400 à 1 200 UI de vitamine D par jour.

L’acide zolédronique a significativement réduit l’incidence d’une nouvelle fracture vertébrale ou plus, sur une période de trois ans, et ceci dès la première année (voir Tableau 2).

Tableau 2 Synthèse de l'efficacité sur les fractures vertébrales à 12, 24 et 36 mois

Résultat	Acide zolédronique (%)	Placebo (%)	Réduction absolue de l’incidence de fractures en % (IC)	Réduction relative de l’incidence de fractures en % (IC)
Au moins une nouvelle fracture vertébrale (0-1 an)	1,5	3,7	2,2 (1,4, 3,1)	60 (43, 72)**
Au moins une nouvelle fracture vertébrale (0-2 an)	2,2	7,7	5,5 (4,4, 6,6)	71 (62, 78)**
Au moins une nouvelle fracture vertébrale (0-3 an)	3,3	10,9	7,6 (6,3, 9,0)	70 (62, 76)**
** p < 0,0001

Chez les patientes âgées de 75 ans et plus traitées par acide zolédronique, une réduction de 60 % du risque de fracture vertébrale a été observée par comparaison avec les patientes sous placebo (p < 0,0001).

Un effet constant a été mis en évidence sur 3 ans avec l'acide zolédronique, résultant en une réduction significative de 41 % du risque de fractures de hanche (IC à 95 %, 17 % à 58 %). Le taux d’incidence de fractures de hanche était de 1,44 % chez les patientes traitées par acide zolédronique par rapport à 2,49 % chez les patientes traitées par placebo. La réduction du risque a été de 51 % chez les patientes n’ayant jamais pris de bisphosphonates et de 42 % chez les patientes qui avaient pris un traitement anti-ostéoporotique concomitant.

Toutes les fractures cliniques ont été vérifiées à l'aide de preuves radiographiques et/ou cliniques. Le Tableau 3 présente une synthèse des résultats.

Tableau 3 Comparaisons des traitements concernant l’incidence des fractures cliniques sur une période de 3 ans

Résultat	Acide zolédronique (N=3 875) incidence (%)	Placebo (N=3 861) incidence (%)	Réduction absolue de l’incidence de fractures en % (IC)	Réduction du risque relatif d'incidence de fractures en % (IC)
Toute fracture clinique (1)	8,4	12,8	4,4 (3,0, 5,8)	33 (23, 42)**
Fracture vertébrale clinique (2)	0,5	2,6	2,1 (1,5, 2,7)	77 (63, 86)**
Fracture non vertébrale (1)	8,0	10,7	2,7 (1,4, 4,0)	25 (13, 36)*
valeur p < 0,001, *valeur p < 0,0001 (1) A l’exclusion des fractures des doigts, des orteils et des os de la face (2) Y compris fractures cliniques dorsales et fractures cliniques vertébrales lombaires

Comparé au placebo, l’acide zolédronique a augmenté significativement la DMO au rachis lombaire, à la hanche et au radius distal, à chaque mesure (6, 12, 24 et 36 mois). Sur une période de 3 ans, l’augmentation de la DMO du groupe acide zolédronique par rapport au groupe placebo a été de 6,7 % au rachis lombaire, de 6,0 % à la hanche totale, de 5,1 % au col du fémur et de 3,2 % au radius distal.

Un an après l’administration de la troisième dose annuelle, des biopsies osseuses ont été effectuées au niveau de la crête iliaque chez 152 patientes atteintes d’ostéoporose post-ménopausique traitées par acide zolédronique (N=82) ou par placebo (N=70). L’analyse histomorphométrique a mis en évidence une réduction de 63 % du remodelage osseux.

Chez les patientes traitées par acide zolédronique, il n’a pas été observé d’ostéomalacie, de fibrose médullaire ou de formation d’os tissé. Le marquage à la tétracycline a pu être détecté sur les 82 biopsies, à l’exception d’une, chez les patientes traitées par acide zolédronique. L’analyse par microtomodensitométrie (μCT) a révélé une augmentation du volume osseux trabéculaire et une préservation de l’architecture de l’os trabéculaire chez les patientes traitées par acide zolédronique par rapport aux patientes recevant le placebo.

Les phosphatases alcalines spécifiques osseuses (PASO), les taux sériques du propeptide N-terminal du collagène de type I (P1NP) et les taux sériques de bêta-C-télopeptides (β-CTx) ont été évalués à intervalles réguliers tout au long de l’étude dans des sous-groupes incluant 517 à 1 246 patientes. A 12 mois, le traitement par une dose annuelle de 5 mg d’acide zolédronique a significativement réduit les PASO de 30 % par rapport aux valeurs initiales et à 36 mois, cette réduction s’est maintenue à 28 % en dessous des valeurs initiales. A 12 mois, le P1NP était significativement réduit de 61 % par rapport aux valeurs initiales et à 36 mois cette réduction s’est maintenue à 52 % en dessous des valeurs initiales. A 12 mois, les taux de β-CTx étaient significativement réduits de 61 % par rapport aux valeurs initiales et à 36 mois, cette réduction s’est maintenue à 55 % en dessous des valeurs initiales. Pendant toute cette période, les marqueurs de remodelage osseux se situaient dans la gamme des valeurs pré-ménopausiques à la fin de chaque année. Une administration répétée n’a pas entraîné une réduction supplémentaire des marqueurs de remodelage osseux.

Au cours de l’étude de trois ans sur l’ostéoporose, la taille a été mesurée annuellement en utilisant un stadiomètre. Le groupe acide zolédronique a montré une perte de taille moindre de 2,5 mm environ par rapport au placebo (IC à 95 % : 1,6 mm, 3,5 mm) [p < 0,0001].

L’acide zolédronique a significativement réduit le nombre moyen de jours d’activité limitée et de jours d’alitement du fait de douleurs dorsales de 17,9 jours et 11,3 jours respectivement par rapport au placebo et a également significativement réduit le nombre moyen de jours d’activité limitée et de jours d’alitement du fait de fractures de 2,9 jours et 0,5 jour respectivement par rapport au placebo (p < 0,01 pour toutes les valeurs).

Efficacité clinique dans le traitement de l’ostéoporose chez les patients à risque élevé de fractures après une fracture de hanche récente (RFT)

L’incidence des fractures cliniques, incluant les fractures vertébrales, non vertébrales et les fractures de hanche a été évaluée chez 2 127 hommes et femmes âgés de 50 à 95 ans (âge moyen de 74,5 ans) ayant une fracture de hanche récente, secondaire à un traumatisme modéré (dans les 90 jours) et suivis sous traitement pendant une durée moyenne de 2 ans. Environ 42 % des patients avaient un T-score au col du fémur inférieur à -2,5 et 45 % des patients avaient un T-score au col du fémur supérieur à -2,5. L'acide zolédronique a été administré une fois par an au moins jusqu’à ce que 211 patients de la population de l'étude présentent une fracture clinique confirmée. Les taux de vitamine D n’étaient pas mesurés en routine, mais une dose de charge en vitamine D (50 000 à 125 000 UI par voie orale ou intramusculaire) était administrée à la plupart des patients 2 semaines avant la perfusion. Tous les participants ont reçu une supplémentation de 1 000 à 1 500 mg de calcium élémentaire plus 800 à 1 200 UI de vitamine D par jour. 95 % d’entre eux ont reçu leur perfusion deux semaines ou plus après intervention sur la fracture. Le délai médian de perfusion était d’environ 6 semaines après l’intervention. La variable principale d’efficacité était l’incidence de fractures cliniques pendant toute la durée de l’étude.

Les taux d’incidence des principales variables de fractures cliniques sont présentés dans le Tableau 4.

Tableau 4 Comparaison des traitements concernant l’incidence des principales variables de fractures cliniques

Résultat	Acide zolédronique (N=1 065) incidence (%)	Placebo (N=1 062) incidence (%)	Réduction absolue de l’incidence de fractures en % (IC)	Réduction du risque relatif d'incidence de fractures en % (IC)
Toute fracture clinique (1)	8,6	13,9	5,3 (2,3, 8,3)	35 (16, 50)**
Fracture vertébrale clinique (2)	1,7	3,8	2,1 (0,5, 3,7)	46 (8, 68)*
Fracture non vertébrale (1)	7,6	10,7	3,1 (0,3, 5,9)	27 (2, 45)*
valeur p < 0,05, *valeur p < 0,01 (1) A l’exclusion des fractures des doigts, des orteils et des os de la face (2) Y compris fractures cliniques dorsales et fractures cliniques vertébrales lombaires

Cette étude n’était pas conçue pour mesurer des différences significatives pour les fractures de hanche, mais une réduction des nouvelles fractures de hanche a néanmoins été observée.

La mortalité toutes causes confondues était de 10 % dans le groupe traité par acide zolédronique (101 patients) et de 13% dans le groupe traité par placebo (141 patients). Ceci correspond à une réduction de 28 % de la mortalité toutes causes confondues (p=0,01).

L’incidence de retard de consolidation de la fracture de hanche était comparable entre l'acide zolédronique (34 [3,2 %]) et le placebo (29 [2,7 %]).

Dans l’étude HORIZON-RFT, le traitement par acide zolédronique a significativement augmenté la DMO à la hanche totale et au col du fémur comparé au placebo, à toutes les mesures. Sur 24 mois, une augmentation de 5,4 % de la DMO à la hanche totale et de 4,3 % au col du fémur a été observée sous acide zolédronique par rapport au placebo.

Dans l’étude HORIZON-RFT, 508 hommes ont été randomisés dans l’étude et 185 patients ont eu une évaluation de leur DMO à 24 mois. A 24 mois, une augmentation significative de 3,6 % de la DMO à la hanche totale a été observée chez les patients traités par acide zolédronique par rapport aux effets observés dans l’étude HORIZON-PFT chez les femmes ménopausées. La puissance de l’étude n’était pas conçue pour montrer une réduction des fractures cliniques chez les hommes ; l’incidence des fractures cliniques était de 7,5 % chez les hommes traités par acide zolédronique contre 8,7 % chez les hommes sous placebo.

Dans une autre étude réalisée chez des hommes (Etude CZOL446M2308), le pourcentage d'évolution de la DMO à 24 mois au rachis lombaire après une perfusion annuelle d’acide zolédronique était non inférieur à celui observé après une prise hebdomadaire d’alendronate.

Efficacité clinique dans l’ostéoporose associée à une glucocorticothérapie au long cours par voie générale

L’efficacité et la sécurité de l'acide zolédronique dans le traitement et la prévention de l’ostéoporose associée à une glucocorticothérapie au long cours par voie orale a été évaluée dans une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle, stratifiée, contrôlée de 833 hommes et femmes âgés de 18 à 85 ans (âge moyen de 56,4 ans pour les hommes et de 53,5 ans pour les femmes) traités par > 7,5 mg/jour de prednisone orale (ou équivalent). Les patients ont été stratifiés selon la durée d’utilisation des glucocorticoïdes avant randomisation (≤ 3 mois contre > 3 mois). La durée de l’essai était d’un an. Les patients ont été randomisés dans le groupe acide zolédronique 5 mg en perfusion unique ou dans le groupe risédronate 5 mg/jour par voie orale pendant un an. Tous les participants ont reçu une supplémentation de 1 000 mg de calcium élémentaire plus 400 à 1 000 UI de vitamine D par jour. L’efficacité était démontrée si une non-infériorité par rapport au risédronate était montrée de façon séquentielle par rapport au pourcentage d'évolution de la DMO au rachis lombaire à 12 mois dans les sous-populations traitement et prévention, respectivement. La majorité des patients a continué à recevoir une glucocorticothérapie durant toute la durée de l’étude.

Les augmentations de la DMO ont été significativement plus importantes dans le groupe acide zolédronique au rachis lombaire et au col du fémur à 12 mois par rapport au groupe risédronate (tous p < 0,03). Dans la sous-population de patients ayant reçu des glucocorticoïdes pendant plus de 3 mois avant la randomisation, l'acide zolédronique a augmenté la DMO au rachis lombaire de 4,06 % contre 2,71 % pour le risédronate (différence moyenne : 1,36% ; p < 0,001). Dans la sous-population de patients ayant reçu des glucocorticoïdes pendant 3 mois ou moins avant la randomisation, l'acide zolédronique a augmenté la DMO au rachis lombaire de 2,60 % contre 0,64 % pour le risédronate (différence moyenne : 1,96% ; p < 0,001). La puissance de l’étude n’était pas conçue pour montrer une réduction des fractures cliniques par rapport au risédronate. L’incidence des fractures était de 8 pour les patients traités par acide zolédronique, contre 7 pour les patients traités par risédronate (p=0,8055).

L'acide zolédronique a été étudié chez des hommes et des femmes âgés de plus de 30 ans atteints de la maladie osseuse de Paget principalement légère à modérée (taux médians de phosphatases alcalines sériques 2,6 à 3,0 fois la limite supérieure de la normale en fonction de l'âge à l'inclusion dans l'étude) et confirmée par radiographies.

L'efficacité d'une perfusion de 5 mg d'acide zolédronique par rapport à des doses de 30 mg de risédronate par jour pendant 2 mois a été démontrée dans deux essais comparatifs de 6 mois. A 6 mois, l'acide zolédronique a montré des taux de réponse et de normalisation des phosphatases alcalines sériques (PAS) de 96% (169/176) et 89 % (156/176) comparativement à 74 % (127/171) et 58 % (99/171) pour le risédronate (p < 0,001 pour toutes les valeurs).

Dans les résultats regroupés, une diminution similaire des scores de la sévérité de la douleur et du retentissement fonctionnel a été observée sur 6 mois par rapport au début de l'étude pour l'acide zolédronique et le risédronate.

Les patients classés comme répondeurs à la fin de l'étude principale de 6 mois ont été éligibles pour entrer dans une période prolongée de suivi. Dans le cadre d’une étude d’observation prolongée, sur les 143 patients traités par acide zolédronique, 141 ont eu une réponse thérapeutique maintenue après une durée médiane de 18 mois de suivi à partir de la perfusion tandis que sur les 107 patients traités par le risédronate, 71 ont eu une réponse thérapeutique maintenue. Ceci correspond à une réduction du risque de rechute de 96 % pour les patients traités par acide zolédronique comparativement aux patients traités par risédronate.

L'histologie osseuse a été évaluée 6 mois après le traitement par 5 mg d'acide zolédronique chez 7 patients atteints de la maladie de Paget. Les résultats de la biopsie osseuse ont révélé un os de qualité normale, sans signe d'altération du remodelage osseux et sans signe de défaut de minéralisation. Ces résultats étaient cohérents avec la normalisation du remodelage osseux mise en évidence par les marqueurs biochimiques osseux.

L’Agence Européenne des Médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le médicament de référence dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la maladie osseuse de Paget, l’ostéoporose post-ménopausique chez les femmes à risque élevé de fractures, l’ostéoporose chez les hommes à risque élevé de fractures et la prévention des fractures cliniques après une fracture de hanche chez les hommes et les femmes (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Après le début de la perfusion d’acide zolédronique, les concentrations plasmatiques de l’acide zolédronique ont augmenté rapidement pour atteindre leurs pics à la fin de la perfusion et pour ensuite diminuer rapidement à moins de 10 % du pic après 4 heures et à moins de 1 % du pic après 24 heures, avec une période prolongée ultérieure de concentration très basse, ne dépassant pas 0,1 % des concentrations maximales.

L’acide zolédronique, administré par voie intraveineuse a une élimination triphasique : une disparition rapide biphasique de la circulation sanguine, avec des demi-vies de t_½α0,24 et t_½β 1,87 heure, suivie par une longue phase d’élimination avec une demi-vie d’élimination terminale de t_½γ heures. Il n’y avait pas d’accumulation plasmatique de la substance après administration de doses multiples tous les 28 jours. Les phases de distribution précoce (α et β, avec les demi-vies t_½ précisées ci-dessus) reflètent vraisemblablement une absorption rapide dans l’os et une excrétion par voie rénale.

L’acide zolédronique n’est pas métabolisé et est excrété sous forme inchangée par voie rénale. Au-delà des 24 premières heures, 39 ± 16 % de la dose administrée sont retrouvés dans les urines, alors que la quantité restante est principalement liée au tissu osseux. Cette absorption dans l’os est fréquente pour tous les bisphosphonates et est vraisemblablement une conséquence de l’analogie structurelle avec le pyrophosphate. Comme avec les autres bisphosphonates, le temps de rétention dans l’os de l’acide zolédronique est très long. A partir du tissu osseux, il est libéré très lentement dans la circulation systémique et éliminé par voie rénale. La clairance corporelle totale est de 5,04 ± 2,5 l/h, est indépendante de la dose et non affectée par le sexe, l’âge, la race ou le poids corporel. La variation inter- et intra-sujets de la clairance plasmatique de l'acide zolédronique a été respectivement de 36 % et de 34 %. L’augmentation de la durée de perfusion de 5 à 15 minutes a entraîné une réduction de 30 % de la concentration de l’acide zolédronique en fin de perfusion mais n’a pas modifié l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique par rapport au temps.

Aucune étude d’interaction avec d’autres médicaments n’a été réalisée avec l'acide zolédronique. L’acide zolédronique n'étant pas métabolisé chez l'homme et la substance ayant peu ou pas d'activité inhibitrice des enzymes du cytochrome P450 par action directe et/ou par un mécanisme irréversible dépendant du métabolisme, il ne devrait pas réduire la clairance métabolique des substances métabolisées par les systèmes enzymatiques du cytochrome P450. L'acide zolédronique n'est pas fortement lié aux protéines plasmatiques (liaison d'environ 43 à 55 %) et la liaison est indépendante de la concentration. Les interactions résultant du déplacement des médicaments à forte liaison protéique sont donc peu probables.

La clairance rénale de l’acide zolédronique était corrélée à la clairance de la créatinine, la clairance rénale représentant 75 ± 33 % de la clairance de la créatinine, qui atteint une moyenne de 84 ± 29 ml/min (extrêmes : 22 et 143 ml/min) chez 64 patients atteints d’un cancer. Les légères augmentations de l'ASC_(0-24h) observées, qui étaient d'environ 30 à 40 % chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée par rapport aux patients avec une fonction rénale normale, et l'absence d'accumulation du médicament en cas d'administration de doses multiples, quelle que soit la fonction rénale, suggèrent qu'aucune adaptation de la dose d'acide zolédronique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (Cl_cr = 50 à 80 ml/min) ou modérée en dessous d’une clairance de la créatinine de 35 ml/min. L’utilisation d’ACIDE ZOLEDRONIQUE TEVA 5 mg/100 ml, solution pour perfusion chez des patients présentant une altération sévère de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 35 ml/min) est contre-indiquée, en raison d’un risque plus élevé d’insuffisance rénale dans cette population.

La dose non létale la plus élevée en administration intraveineuse unique était de 10 mg/kg de poids corporel chez la souris et de 0,6 mg/kg chez le rat. Dans les études de perfusion unique chez le chien, la dose de 1,0 mg/kg (6 fois l'exposition thérapeutique humaine recommandée sur la base de l'ASC) administrée en 15 minutes a été bien tolérée sans effets rénaux.

Dans les études de perfusion intraveineuse, la tolérance rénale de l'acide zolédronique a été établie chez des rats ayant reçu 6 perfusions de 15 minutes de 0,6 mg/kg administrées à 3 jours d’intervalle (pour une dose cumulée correspondant à des niveaux d'ASC d'environ 6 fois l'exposition thérapeutique humaine), tandis que cinq perfusions intraveineuses de 15 minutes de 0,25 mg/kg administrées à intervalles de 2 à 3 semaines (pour une dose cumulée équivalent à 7 fois l'exposition thérapeutique humaine) ont été bien tolérées chez le chien. Dans les études de bolus intraveineux, la tolérance des doses a diminué avec la prolongation de la durée de l’étude : les doses de 0,2 et de 0,02 mg/kg par jour ont été bien tolérées pendant 4 semaines respectivement chez le rat et chez le chien, mais des doses de 0,01 mg/kg et 0,005 mg/kg seulement ont bien été tolérées respectivement chez le rat et chez le chien en cas d'administration pendant 52 semaines.

L'administration répétée à plus long terme pour des expositions cumulées dépassant sensiblement l'exposition maximale prévue chez l’homme a entraîné des effets toxicologiques au niveau d'autres organes, notamment des voies digestives et du foie, et au niveau du site d’administration. La pertinence clinique de ces observations n'est pas connue. Le résultat le plus fréquent dans les études à doses répétées est une augmentation de la spongiose primaire dans les métaphyses des os longs chez les animaux en cours de croissance à presque toutes les doses, un résultat qui reflète l’activité pharmacologique du produit sur la résorption osseuse.

Des études de tératologie ont été réalisées dans deux espèces, à chaque fois par administration sous-cutanée. Une tératogénicité a été observée chez le rat aux doses ≥ 0,2 mg/kg et s'est manifestée par des malformations externes, viscérales et squelettiques. Une dystocie a été observée à la dose la plus faible étudiée chez le rat (0,01 mg/kg de poids corporel). Aucun effet tératogène ou embryo-fœtal n'a été observé chez le lapin, même si une toxicité maternelle prononcée a été observée à la dose de 0,1 mg/kg en raison de la diminution de la calcémie.

L'acide zolédronique ne s'est pas avéré mutagène dans les tests de mutagénicité et les études de carcinogénèse n'ont mis en évidence aucun élément en faveur d'un potentiel carcinogène.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Dans le cas où il ne serait pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de stockage avant utilisation sont sous la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures entre 8°C et 2°C.

Pour les conditions de conservation du médicament après ouverture, voir la rubrique 6.3.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Si la solution a été réfrigérée, la laisser revenir à une température ambiante avant de l’administrer. La préparation de la perfusion doit se faire dans des conditions aseptiques.

*Infections et infestations*	Peu fréquent	Grippe, rhino-pharyngite
*Affections hématologiques et du système lymphatique*	Peu fréquent	Anémie
*Affections du système immunitaire*	Indéterminée**	Réactions d’hypersensibilité incluant de rares cas de bronchoconstriction, urticaire et angiœdème et de très rares cas de réaction ou de choc anaphylactique
*Troubles du métabolisme et de la nutrition*	Fréquent Peu fréquent	Hypocalcémie* Anorexie, diminution de l’appétit
*Troubles psychiatriques*	Peu fréquent	Insomnie
*Affections du système nerveux*	Fréquent Peu fréquent	Céphalée, vertiges Léthargie, paresthésie, somnolence, tremblements, syncope, dysgueusie
*Affections oculaires*	Fréquent Peu fréquent Rare : Indéterminée**	Hyperémie oculaire Conjonctivite, douleur oculaire Uvéite, épisclérite, iritis Sclérite et inflammation orbitale
*Affections de l'oreille et du labyrinthe*	Peu fréquent	Vertiges
*Affections cardiaques*	Fréquent Peu fréquent	Fibrillation auriculaire Palpitations
*Affections vasculaires*	Peu fréquent Indéterminée**	Hypertension, bouffées vasomotrices Hypotension (chez les patients présentant des facteurs de risque sous-jacents)
*Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales*	Peu fréquent	Toux, dyspnée
*Affections gastro-intestinales*	Fréquent Peu fréquent	Nausées, vomissements, diarrhées Dyspepsie, douleur abdominale haute, douleurs abdominales, reflux gastro-œsophagien, constipation, bouche sèche, œsophagite, douleur dentaire, gastrite^#
*Affections de la peau et du tissu* *sous-cutané*	Peu fréquent	Eruption cutanée, hyperhydrose, prurit, érythème
*Affections musculo-squelettiques et systémiques*	Fréquent Peu fréquent Rare : Très rare Indéterminée**	Myalgies, arthralgies, douleurs osseuses, dorsalgies douleurs des extrémités Cervicalgies, raideur musculo-squelettique, gonflement articulaire, spasmes musculaires, douleurs de l’épaule, douleurs thoraciques musculo-squelettiques, douleurs musculo-squelettiques, raideur articulaire, arthrite, faiblesse musculaire Fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires † (effets indésirables de classe des bisphosphonates) Ostéonécrose du conduit auditif externe (effets indésirables de la classe des bisphosphonates) Ostéonécrose de la mâchoire (voir rubriques 4.4. et 4.8 Effets de classe)
Affections du rein et des voies urinaires	Peu fréquent Indéterminée**	Augmentation de la créatinémie, pollakiurie, protéinurie Altération de la fonction rénale. De rares cas d’altération de la fonction rénale nécessitant une dialyse et de rares cas ayant eu une issue fatale ont été rapportés chez des patients présentant une altération rénale préexistante ou d’autres facteurs de risque comme un âge avancé, la prise concomitante de médicaments néphrotoxiques, d’un traitement diurétique ou en cas de déshydratation survenant après la perfusion (voir rubriques 4.4 et 4.8 Effets de classe)
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Très fréquent Fréquent Peu fréquent Indéterminée**	Fièvre Syndrome pseudo-grippal, frissons, fatigue, asthénie, douleurs, malaise, réaction au site de perfusion Œdème périphérique, soif, réaction inflammatoire aiguë, douleur thoracique d’origine non-cardiaque Déshydratation secondaire à des symptômes post-dose tels que fièvre, vomissements et diarrhées
Investigations	Fréquent Peu fréquent	Augmentation de la protéine C réactive Hypocalcémie