RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 26/10/2017
METFORMINE ZENTIVA 850 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chlorhydrate de metformine.................................................................................................. 850 mg
Pour un comprimé pelliculé.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
4.1. Indications thérapeutiques
· Chez l'adulte, METFORMINE ZENTIVA peut être utilisé en monothérapie ou en association avec d'autres antidiabétiques oraux ou avec l'insuline.
· Chez l'enfant de plus de 10 ans et l'adolescent, METFORMINE ZENTIVA peut être utilisé en monothérapie ou en association avec l'insuline.
Une réduction des complications liées au diabète a été observée chez des patients adultes diabétiques de type 2 en surcharge pondérale traités par la metformine en première intention, après échec du régime alimentaire (voir rubrique 5.1).
4.2. Posologie et mode d'administration
Adultes dont la fonction rénale est normale (DFG ≥ 90 ml/min)
En monothérapie ou en association avec d'autres antidiabétiques oraux :
· La posologie initiale habituelle est de 500mg ou de 850 mg de chlorhydrate de metformine, 2 ou 3 fois par jour, administrés au cours ou à la fin des repas. Au bout de 10 à 15 jours, la posologie sera adaptée en fonction de la glycémie. Une augmentation progressive de la posologie peut permettre d'améliorer la tolérance gastro-intestinale.
· Chez les patients prenant une dose élevée de chlorhydrate de metformine (2 à 3 grammes par jour), il est possible de remplacer deux comprimés pelliculés de chlorhydrate de metformine 500 mg par un comprimé pelliculé de chlorhydrate de metformine 1 000 mg. La dose maximale recommandée de chlorhydrate de metformine est de 3 g/jour, en 3 prises distinctes.
· Si une substitution à un autre antidiabétique oral est envisagée, il convient d'arrêter le traitement précédent, et de le substituer par la metformine à la posologie indiquée ci-dessus.
En association avec l'insuline :
La metformine et l'insuline peuvent être associées afin d'obtenir un meilleur contrôle glycémique.
La posologie initiale habituelle de chlorhydrate de metformine est de 500 mg ou de 850 mg 2 ou 3 fois par jour, et la dose d’insuline sera adaptée en fonction de la glycémie.
Insuffisance rénale
Le DFG doit être évalué avant toute initiation de traitement par un médicament contenant de la metformine et au moins une fois par an par la suite. Chez les patients dont l’insuffisance rénale risque de progresser et chez les patients âgés, la fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment, par exemple tous les 3 à 6 mois.
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DFG ml/min |
Dose journalière totale maximale (à répartir en 2 à 3 prises quotidiennes) |
Autres éléments à prendre en compte |
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60-89 |
3 000 mg |
Une diminution de la dose peut être envisagée selon la détérioration de la fonction rénale. |
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45-59 |
2 000 mg |
Les facteurs susceptibles d'augmenter le risque d'une acidose lactique (voir rubrique 4.4) doivent être passés en revue avant d'envisager l'instauration de la metformine. La dose d’initiation ne peut dépasser la moitié de la dose maximale. |
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30-44 |
1 000 mg |
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<30 |
- |
La metformine est contre-indiquée. |
Sujet âgé
Compte tenu de la diminution éventuelle de la fonction rénale chez le sujet âgé, la posologie de metformine doit être adaptée à la fonction rénale, et un contrôle régulier de celle-ci est nécessaire (voir ci-dessus et rubrique 4.4).
Population pédiatrique
En monothérapie ou en association avec l'insuline
· METFORMINE ZENTIVA peut être utilisé chez l'enfant de plus de 10 ans et l'adolescent.
· La posologie initiale habituelle est d'un comprimé de 500 mg ou de 850 mg, de chlorhydrate de metformine , une fois par jour, administré au cours ou à la fin du repas.
· Après 10 à 15 jours, la posologie doit être ajustée en fonction de la glycémie. Une augmentation progressive de la posologie peut permettre d'améliorer la tolérance gastro-intestinale. La dose maximale recommandée de metformine est de 2 g par jour, en deux ou trois prises.
Mode d’administration
Voie orale.
· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
· Tout type d'acidose métabolique aiguë (telle que l’acidose lactique, l’acidocétose diabétique), précoma diabétique.
· Insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire < 30 ml/min).
· Affections aiguës susceptibles d'altérer la fonction rénale, telles que : déshydratation, infection grave,choc.
· Maladie (notamment, maladie aiguë ou aggravation d’une maladie chronique), pouvant entraîner une hypoxie tissulaire , telle que :insuffisance cardiaque décompensée, insuffisance respiratoire décompensée, infarctus du myocarde récent, choc.
· Insuffisance hépatocellulaire, intoxication alcoolique aiguë, alcoolisme.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
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L'acidose lactique, une complication métabolique très rare mais grave, survient le plus souvent lors d’une dégradation aiguë de la fonction rénale, d’une maladie cardio-respiratoire ou d’une septicémie. Une accumulation de metformine se produit en cas de dégradation aiguë de la fonction rénale et augmente le risque d’acidose lactique. En cas de déshydratation (diarrhée, vomissements sévères, fièvre ou diminution de l’apport en liquides), la metformine doit être temporairement arrêtée et il est recommandé de contacter un professionnel de la santé. Les médicaments pouvant fortement altérer la fonction rénale (tels que les antihypertenseurs, les diurétiques et les AINS) doivent être instaurés avec prudence chez les patients traités par metformine. D'autres facteurs de risque de survenue d’une acidose lactique sont une consommation excessive d'alcool, une insuffisance hépatique, un diabète mal contrôlé, une cétose, un jeûne prolongé et toutes affections associées à une hypoxie, ainsi que l’utilisation concomitante de médicaments pouvant provoquer une acidose lactique (voir rubriques 4.3 et 4.5). Les patients et/ou leurs soignants doivent être informés du risque d'acidose lactique. L'acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, des crampes musculaires, une asthénie et une hypothermie suivie d'un coma. En cas de symptômes évocateurs, le patient doit arrêter la prise de metformine et immédiatement consulter un médecin. Le diagnostic biologique repose sur une diminution du pH sanguin (< 7,35), une augmentation du taux de lactates plasmatiques (>5 mmol/l) ainsi qu’une augmentation du trou anionique et du rapport lactate/pyruvate.
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Fonction rénale
Dans la mesure où la metformine est éliminée par le rein, le débit de filtration glomérulaire doit être évalué avant le début du traitement et régulièrement par la suite (voir rubrique 4.2).:
La metformine est contre-indiquée chez les patients avec un DFG < 30 mL/min et doit être temporairement interrompue dans des situations pouvant altérer la fonction rénale (voir rubrique 4.3).
Chez le sujet âgé, une diminution de la fonction rénale est fréquente et asymptomatique.
Fonction cardiaque
Les patients insuffisants cardiaques présentent un risque plus élevé d’hypoxie et d’insuffisance rénale. Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque chronique stable, la metformine peut être utilisée en surveillant régulièrement les fonctions cardiaque et rénale.
La metformine est contre-indiquée chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque aiguë et instable (voir rubrique 4.3).
Administration de produits de contraste iodés
L'administration intravasculaire de produits de contraste iodés peut provoquer une néphropathie induite par le produit de contraste qui entrainera une accumulation de metformine et une augmentation du risque d’acidose lactique. .
La metformine doit être arrêtée avant ou au moment de l'examen d’imagerie et ne doit être reprise qu’après un délai minimum de 48 heures, à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable, voir rubriques 4.2 et 4.5.
Intervention chirurgicale
La metformine doit être interrompue au moment de l’intervention chirurgicale sous anesthésie générale, rachidienne ou péridurale. Le traitement ne peut être repris que 48 heures au moins après l'intervention ou la reprise de l'alimentation orale, et à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable.
Population pédiatrique
Le diagnostic d'un diabète de type 2 doit être confirmé avant d'initier le traitement par la metformine.
Aucun effet de la metformine sur la croissance et la puberté n'a été détecté au cours des études cliniques contrôlées d'une durée d'un an, mais aucune donnée à long terme sur ces points spécifiques n'est disponible. De ce fait, une surveillance attentive des effets de la metformine sur ces paramètres chez les enfants traités, particulièrement chez les enfants pré-pubères, est recommandée.
Enfants âgés de 10 à 12 ans
Seulement 15 sujets âgés de 10 à 12 ans ont été inclus dans les études cliniques contrôlées menées chez l'enfant et l'adolescent. Bien que l'efficacité et la tolérance de la metformine chez ces enfants ne différaient pas de l’efficacité et de la tolérance observées chez les enfants plus âgés et les adolescents, une attention particulière est recommandée lors de la prescription chez les enfants âgés de 10 à 12 ans.
Autres précautions
· Tous les patients doivent poursuivre leur régime alimentaire, avec une répartition régulière de l'apport glucidique au cours de la journée. Les patients en surcharge pondérale doivent poursuivre le régime alimentaire hypocalorique.
· Les analyses biologiques recommandées pour la surveillance du diabète doivent être effectuées régulièrement.
· La metformine administrée seule ne provoque pas d'hypoglycémie mais des précautions doivent être observées lorsqu'elle est utilisée en association avec l'insuline ou avec d’autres antidiabétiques oraux (comme les sulfamides hypoglycémiants ou les métaglinides).
· Une surveillance régulière des taux de thyréostimuline (TSH) est recommandée chez les patients présentant une hypothyroïdie (voir rubrique 4.8).
· Un traitement de longue durée par la metformine a été associé à une diminution des taux sériques de vitamine B12 ce qui peut causer une neuropathie périphérique. Une surveillance du taux de vitamine B12 est recommandée (voir rubrique 4.8).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Alcool
Une intoxication alcoolique aiguë est associée à un risque accru d'acidose lactique en particulier en cas de jeûne, de malnutrition ou d’insuffisance hépatique.
Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.
Produits de contraste iodés
L’administration intravasculaire de produits de contraste iodés peut éventuellement entraîner une insuffisance rénale résultant d’une accumulation de metformine et exposer à un risque accru d'acidose lactique.
La metformine doit être arrêtée avant, ou au moment de l’examen d'imagerie et ne doit être reprise qu’après un délai minimum de 48 heures, à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable, voir rubriques 4.2 et 4.4
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
Médicaments altérant la fonction rénale
Certains médicaments peuvent altérer la fonction rénale, augmentant ainsi le risque d'acidose lactique, par exemple les AINS, y compris les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase II (COX), les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les antagonistes du récepteur de l'angiotensine II et les diurétiques, en particulier les diurétiques de l'anse. Lors de l’introduction ou de l'utilisation de tels médicaments en association avec la metformine, une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire.Médicaments avec une activité hyperglycémique intrinsèque (par ex, les glucocorticoïdes (en utilisation locale ou par voie systémique) et les sympathomimétiques) :
Il peut être nécessaire de contrôler plus fréquemment la glycémie, spécialement au début du traitement. Ajustez si nécessaire la dose de metformine au cours du traitement en fonction du médicament concerné et lors de l'arrêt de celui-ci.
La metformine peut diminuer l’effet anticoagulant de la phenprocoumone. En conséquence, une surveillance étroite de l’INR est recommandée.
La lévothyroxine peut réduire l’effet hypoglycémiant de la metformine. Une surveillance des glycémies est recommandée, particulièrement lorsqu’un traitement par hormone thyroïdienne est initié ou arrêté, et la dose de metformine doit être ajustée si nécessaire.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Un diabète non contrôlé pendant la grossesse (gestationnel ou permanent) est associé à un risque accru d'anomalies congénitales et de mortalité périnatale.
Le nombre limité de données sur l'utilisation de la metformine chez la femme enceinte n'indique pas une augmentation du risque d'anomalies congénitales. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères sur la grossesse, le développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3).
Lorsqu'une grossesse est envisagée ou pendant la grossesse, il est recommandé de ne pas traiter le diabète par la metformine mais d'utiliser l'insuline pour maintenir une glycémie aussi normale que possible, afin de réduire les risques de malformations fœtales.
La metformine est excrétée dans le lait maternel humain. Aucun effet indésirable n'a été observé chez le nouveau-né et le nourrisson allaité. Cependant, les données disponibles étant limitées, l'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement par la metformine. La décision de poursuivre ou non l'allaitement doit être prise en tenant compte des bénéfices de l'allaitement et du risque potentiel d'effets indésirables pour l'enfant.
Fertilité
La fertilité des rats mâles et femelles n'a pas été affectée par l'administration de doses de metformine allant jusqu'à 600 mg/kg/jour, ce qui correspond à environ 3 fois la dose quotidienne maximale recommandée chez l'homme rapportée à la surface corporelle.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Par contre, il convient d'attirer l'attention du patient sur les risques de survenue d'hypoglycémie lorsque la metformine est utilisée en association avec d'autres antidiabétiques (comme les sulfamides hypoglycémiants, l'insuline, les meglitinides).
Au début du traitement, les effets indésirables les plus fréquents sont les suivants : nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales et perte d'appétit qui disparaissent spontanément dans la plupart des cas. Pour prévenir ces effets indésirables, il est recommandé de fractionner la dose de metformine en 2 ou 3 prises quotidiennes et d'augmenter progressivement les doses.
Les effets indésirables suivants peuvent survenir sous traitement par metformine.
La fréquence des effets indésirables est définie de la manière suivante : très fréquent : ≥ 1/10 ; fréquent : ≥ 1/100 à < 1/10 ; peu fréquent : ≥ 1/1000 à < 1/100, rare : ≥ 1/10 000 à < 1/1000 ; très rare : < 1/10 000 et fréquence indéterminée (ne peut être estimée d’après les données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Affections hématologiques et du système lymphatique
· Indéterminé : Anémie hémolytique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
· Très rare : acidose lactique (voir rubrique 4.4).
· Très rare : diminution de l'absorption de la vitamine B12 avec une réduction des taux sériques lors d'un traitement de longue durée par la metformine. Il est recommandé d'envisager une telle étiologie lorsqu'un patient présente une anémie mégaloblastique.
· Indéterminé : Des cas de neuropathie périphérique chez des patients présentant une carence en vitamine B12 ont été rapportés depuis la commercialisation (voir rubrique 4.4).
Affections du système nerveux
· Fréquent : Perturbation du goût.
· Indéterminé : Encéphalopathie.
Affections gastro-intestinales
· Très fréquent : troubles gastro-intestinaux, notamment nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales et perte d'appétit. Ces effets indésirables surviennent le plus souvent lors de l'instauration du traitement, et régressent spontanément dans la plupart des cas. Pour les prévenir, il est recommandé d’administrer la metformine en 2 ou 3 prises dans la journée, au cours ou à la fin des repas. Une augmentation progressive de la posologie peut aussi permettre d’améliorer la tolérance gastro-intestinale.
Affections hépatobiliaires
· Très rare: cas isolés d’anomalies des tests de la fonction hépatique ou hépatite disparaissant à l'arrêt du traitement par la metformine.
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés
· Très rare: Réactions cutanées telles que érythème, prurit et urticaire.
· Indéterminé: Photosensibilité.
Investigations
· Indéterminé : Réduction du taux de thyréostimuline (TSH) chez les patients présentant une hypothyroïdie ; hypomagnésémie dans le contexte de diarrhées.
Population pédiatrique
Dans les données publiées et post-marketing ainsi que dans les études cliniques menées dans une population pédiatrique d'effectif limité, âgée de 10 à 16 ans et traitée pendant un an, les effets indésirables rapportés étaient similaires à ceux rapportés chez les adultes en termes de nature et de sévérité.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.
Il n'a pas été observé d'hypoglycémie même avec des doses de chlorhydrate de metformine atteignant 85 g. bien que dans de telles conditions une acidose lactique soit survenue. Un surdosage important de metformine ou l'existence de facteurs de risques concomitants peuvent conduire à une acidose lactique. L'acidose lactique est une urgence médicale, et doit être traitée en milieu hospitalier. Le traitement le plus efficace est l'élimination des lactates et de la metformine par hémodialyse.
Une pancréatite peut survenir dans le contexte d’un surdosage de metformine.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Mécanisme d’action
La metformine est un biguanide possédant des effets anti-hyperglycémiants, réduisant la glycémie basale et postprandiale. Elle ne stimule pas la sécrétion d'insuline et, en conséquence, ne provoque pas d'hypoglycémie.
La metformine peut agir par l'intermédiaire de trois mécanismes :
1) en réduisant la production hépatique de glucose, en inhibant la néoglucogenèse et la glycogénolyse ;.
2) au niveau musculaire, en augmentant la sensibilité à l'insuline, en favorisant la captation et l'utilisation périphérique du glucose ;.
3) en retardant l'absorption intestinale du glucose.
La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène, en agissant sur la glycogène-synthase.
La metformine augmente la capacité de transport de tous les types de transporteurs membranaires du glucose (GLUTs) connus à ce jour.
Effets pharmacodynamiques
Dans les études cliniques, l'utilisation de la metformine était associée à une stabilité pondérale ou une modeste perte de poids.
Chez l'homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a des effets favorables sur le métabolisme lipidique. Ceci a été démontré à doses thérapeutiques au cours d'études contrôlées à moyen ou long terme : la metformine réduit le cholestérol total et le LDL-cholestérol, ainsi que les taux de triglycérides.
Efficacité et sécurité clinique :
L'étude prospective randomisée UKPDS a permis d'établir le bénéfice à long terme d'un contrôle intensif de la glycémie chez les patients adultes présentant un diabète de type 2.
L'analyse des résultats chez des patients en surcharge pondérale, traités par la metformine après échec du régime alimentaire seul, a montré :
· une réduction significative du risque absolu de tout type de complication liée au diabète dans le groupe metformine (29,8 événements pour 1000 années-patients), par rapport au régime seul (43,3 événements pour 1000 années-patients), p = 0,0023, et par rapport à des groupes combinés de monothérapies par sulfamides hypoglycémiants et insuline (40,1 événements pour 1000 années-patients), p = 0,0034 ;
· une réduction significative du risque absolu de mortalité liée au diabète : metformine 7,5 événements pour 1000 années-patients, régime seul 12,7 événements pour 1000 années-patients (p = 0,017) ;
· une réduction significative du risque absolu de mortalité globale : metformine 13,5 événements pour 1000 années-patients, par rapport au régime seul 20,6 événements pour 1000 années-patients (p = 0,011), et par rapport à des groupes combinés de monothérapies par sulfamides hypoglycémiants et insuline 18,9 événements pour 1000 années-patients (p = 0,021) ;
· une réduction significative du risque absolu d'infarctus du myocarde : metformine 11 événements pour 1000 années-patients, régime seul 18 événements pour 1000 années-patients (p = 0,01).
Lorsque la metformine a été utilisée en seconde intention en association avec un sulfamide hypoglycémiant, le bénéfice clinique n'a pas été démontré.
Dans le diabète de type 1, l'association de la metformine avec l'insuline a été utilisée chez certains patients, mais le bénéfice clinique de cette association n'a pas été formellement démontré.
Population pédiatrique
Des études cliniques contrôlées, menées dans une population pédiatrique d'effectif limité, âgée de 10 à 16 ans et traitée pendant un an, ont montré une réponse glycémique similaire à celle observée chez l'adulte.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Après administration par voie orale d'un comprimé de chlorhydrate de metformine, la concentration maximale plasmatique (Cmax) est atteinte en 2,5 heures (tmax) environ.
La biodisponibilité absolue d'un comprimé de chlorhydrate de metformine de 500 mg ou de 850 mg est environ de 50 à 60 % chez le sujet sain.
Après administration orale, la fraction non absorbée retrouvée dans les fèces a été de 20 à 30 %. Après administration orale, l'absorption de la metformine est saturable et incomplète. Il semble que l'absorption de la metformine soit non linéaire.
Aux doses et schémas posologiques recommandés de metformine, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24 à 48 heures, et restent généralement inférieures à 1 microgramme/ml. Dans des essais cliniques contrôlés, les concentrations plasmatiques maximales de metformine (Cmax) n'ont pas excédé 5 microgrammes/ml, même aux posologies maximales.
L'alimentation diminue et ralentit légèrement l'absorption de la metformine. Après administration orale d’un comprimé de 850 mg, il a été observé une diminution du pic de concentration plasmatique de 40 %, une diminution de 25 % de l'AUC (aire sous la courbe), et un allongement de 35 minutes du délai nécessaire pour atteindre le pic des concentrations plasmatiques. La traduction clinique de la diminution de ces paramètres est non connue.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est négligeable. La metformine diffuse dans les érythrocytes. Le pic sanguin est inférieur au pic plasmatique et apparaît approximativement au même moment. Les érythrocytes représentent très probablement un compartiment secondaire de distribution. Le volume de distribution (Vd) moyen est compris entre 63 et 276 litres.
Biotransformation
La metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. Aucun métabolite n'a été identifié chez l'homme.
Elimination
La clairance rénale de la metformine est supérieure à 400 ml/min., ce qui indique une élimination par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire. Après une administration orale, la demi-vie apparente d'élimination terminale est d'environ 6,5 heures.
En cas d'altération de la fonction rénale, la clairance rénale est réduite de manière proportionnelle à celle de la créatinine. Ce phénomène conduit à un allongement de la demi-vie d'élimination, ce qui entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de metformine.
Caractéristiques des groupes de patients spécifiques
Population pédiatrique
Etude à dose unique : après une dose unique de chlorhydrate de metformine 500 mg, le profil pharmacocinétique dans la population pédiatrique était similaire à celui observé chez les adultes sains.
Etudes à doses répétées : les données sont réduites à une étude. Après administration de doses répétées de 500 mg deux fois par jour pendant 7 jours à des enfants et des adolescents, la concentration maximale plasmatique (Cmax) et l'exposition systémique (AUC 0-t) ont été réduites d'environ 33 % et 40 % respectivement en comparaison à des adultes diabétiques ayant reçu des doses répétées de 500 mg deux fois par jour pendant 14 jours. Comme les posologies sont adaptées de façon individuelle en fonction du contrôle glycémique, ces résultats ont une pertinence clinique limitée.
5.3. Données de sécurité préclinique
Noyau : Povidone, stéarate de magnésium, hypromellose.
Pelliculage : hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 6000.
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
30, 50, 60 ou 90 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
82 AVENUE RASPAIL
94250 GENTILLY
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 367 372 2 8 : 30 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium)
· 34009 348 490 3 9 : 50 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium)
· 34009 349 451 1 3 : 60 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium)
· 34009 378 412 0 7 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
A compléter ultérieurement par le titulaire.
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
A compléter ultérieurement par le titulaire.
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I