RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 30/10/2017
DILANTIN 250 mg/5 ml, solution injectable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Phénytoïne sodique ................................................................................................................ 250,00 mg
Pour un flacon.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement de l'état de mal épileptique de l'adulte et de l'enfant, en monothérapie ou en association.
Prévention des crises d'épilepsie de la phase aiguë après intervention neurochirurgicale ou chez des traumatisés crâniens graves quand l'administration orale de la phénytoïne est impossible.
2) en cardiologie
Troubles du rythme ventriculaire lors d'une intoxication digitalique en cas de besoin : échec ou intolérance aux traitements de référence.
4.2. Posologie et mode d'administration
1) en neurologie :
Traitement de l'état de mal épileptique de l'adulte et de l'enfant, en monothérapie ou en association.
Dose de charge
Chez l'adulte : 18 mg/kg
Chez l'enfant : 10 à 15 mg/kg
Chez le nouveau-né : 8 à 12 mg/kg
Chez la personne âgée : 10 à 15 mg/kg
En cas d'inefficacité cette dose de charge peut être suivie par une ou plusieurs doses de 5 mg/kg, sans dépasser 30 mg/kg/24 heures et sous contrôle des taux plasmatiques.
Vitesse d'administration
1 mg/kg/min, sans dépasser 50 mg/min (chez l'adulte et chez l'enfant), 25 mg/min (chez la personne âgée).
La dose de charge sera administrée en 20-60 minutes.
Traitement d'entretien
Après 6-12 heures et tant que l'administration orale est impossible :
Chez l'adulte : 7 à 10 mg/kg/24 h
Chez le nouveau-né : 3 à 5 mg/kg/24 h
Prévention des crises d'épilepsie de la phase aiguë après intervention neurochirurgicale ou chez des traumatisés crâniens graves quand l'administration orale de la phénytoïne est impossible.
Chez les patients ne recevant pas déjà de phénytoïne par voie orale :
La posologie est la même que dans l'état de mal constitué (dose de charge, suivie de doses calculées en fonction des concentrations plasmatiques obtenues).
Chez les patients recevant déjà de la phénytoïne par voie orale :
Dose initiale de 9 mg/kg, suivie de doses calculées en fonction des concentrations plasmatiques obtenues.
2) en cardiologie :
200 à 1000 mg en IV lente sans dépasser 50 mg par minute.
Posologie dans les populations particulières
Patients présentant des maladies rénales ou hépatiques : voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.
Patients âgés : la clairance de la phénytoïne tend à diminuer avec l'âge et il peut être nécessaire d'utiliser des doses plus faibles ou moins fréquentes (voir rubrique 5.2 Propriétés pharmacocinétiques – Populations particulières – Âge).
Mode d’administration
Voie intraveineuse exclusive.
DILANTIN peut-être injecté directement, mais il est préférable de le diluer dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% pour obtenir une concentration voisine de 5 mg/ml. DILANTIN ne doit pas être ajouté à du glucose ou des solutions contenant du glucose en raison du risque de précipitation. En raison du risque de toxicité locale, la solution sera injectée dans une grosse veine périphérique ou centrale avec une aiguille ou un cathéter de gros calibre, de préférence avec une seringue électrique. Une voie veineuse particulière lui sera réservée à cause d'un risque de précipitation si d'autres substances lui étaient ajoutées. Avant l’administration, la perméabilité du cathéter IV doit être testée avec une solution saline stérile. Chaque injection de DILANTIN solution injectable doit être suivie par une injection de solution saline stérile dans la même aiguille ou cathéter afin de limiter l'irritation veineuse locale due au pH de la solution de DILANTIN (voir rubrique 4.4. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi, toxicité locale (incluant le syndrome du gant pourpre)).
Surveillance :
Vérifier le pouls et la tension artérielle, toutes les deux minutes. Une baisse de la tension artérielle, une bradycardie doivent impérativement faire ralentir le débit de l'injection.
Une surveillance continue ou subcontinue de l'électrocardiogramme est fortement conseillée, surtout chez les personnes âgées ou à risque. On cherchera à identifier tout signe de détresse respiratoire. Un dosage des taux sériques de phénytoïne peut être nécessaire lors de la prise en charge d'un état de mal épileptique et de l'établissement du traitement d'entretien.
D'autres mesures incluant l'administration concomitante par voie injectable d’une benzodiazépine ou d'un barbiturique à demi-vie courte peuvent être nécessaires pour contrôler rapidement les crises épileptiques.
Ce médicament NE DOIT PAS ETRE utilisé en cas de:
· Hypersensibilité à la phénytoïne, aux dérivés de l'hydantoïne, ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
· En association avec le millepertuis.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Risque de précipitation dans les flacons ou les tubulures si DILANTIN est dilué dans un grand volume de liquide ou dans du sérum glucosé (voir rubrique 4.2).
Respecter la vitesse d'injection (voir rubrique 4.2). Une hypotension survient lorsque l'on administre trop rapidement le produit.
Contrôler le taux plasmatique de phénytoïne dans les heures suivant la dose de charge pour ajuster le traitement d'entretien, surtout lorsqu'une interaction avec un autre médicament est possible.
En raison d'une augmentation de la fraction libre de la phénytoïne chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique ou chez ceux qui souffrent d'hypoalbuminémie, l'interprétation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne totale doit être faite avec précaution. La concentration de phénytoïne libre peut être élevée chez les patients avec une hyperbilirubinémie. L’évaluation de la concentration de phénytoïne libre peut être plus pertinente dans ces populations de patients.
En cas d'extravasation du produit, risque notable de réactions locales, pouvant aller jusqu'à la nécrose.
La phénytoïne peut précipiter ou aggraver les absences et les crises myocloniques.
L'introduction d'un médicament antiépileptique peut, rarement, être suivie d'une recrudescence des crises ou de l'apparition d'un nouveau type de crise chez le patient, et ce indépendamment des fluctuations observées dans certaines maladies épileptiques.
En ce qui concerne la phénytoïne, les causes de ces aggravations peuvent être : un choix de médicament mal approprié vis à vis des crises ou du syndrome épileptique du patient, une modification du traitement antiépileptique concomitant ou une interaction pharmacocinétique avec celui-ci, une toxicité ou un surdosage. Il peut ne pas y avoir d'autre explication qu'une réaction paradoxale.
Les traitements par antiépileptiques ne doivent pas être brutalement interrompus à cause du risque d'augmentation de la fréquence des crises, incluant l'état épileptique.
Si une réduction de dose, une interruption ou une substitution par un médicament antiépileptique alternatif s'avèrent nécessaires, cela devra être réalisé progressivement sous contrôle du médecin. Cependant, lorsqu'un arrêt brutal s'impose, il est nécessaire de mettre rapidement en place un traitement alternatif de substitution. Dans le cas de réaction allergique ou d'hypersensibilité motivant cet arrêt, le traitement alternatif doit être un traitement antiépileptique n'appartenant pas à la classe des dérivés de l'hydantoïne.
Femmes en âge de procréer et femmes enceintes :
La phénytoïne peut entraîner des effets délétères sur le fœtus si elle est administrée à une femme enceinte. L’exposition prénatale à la phénytoïne peut augmenter le risque de malformations congénitales et autres anomalies du développement (voir rubrique 4.6).
Risque suicidaire
Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur des antiépileptiques a également montré une légère augmentation du risque d'idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pas connues et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation de ce risque pour la phénytoïne.
Par conséquent les patients doivent être étroitement surveillés pour tout signe d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et leur personnel soignant) de demander un avis médical en cas de survenue de signes d'idées et de comportements suicidaires.
Syndrome d'hypersensibilitée aux antiéepileptiques
Le syndrome d'hypersensibilité aux antiépileptiques est caractérisé par de la fièvre, un rash, une lymphadénopathie, et d'autres pathologies multi-organes, souvent hépatiques.
Ce syndrome rare, dont le mécanisme mal connu pourrait faire intervenir le polymorphisme génétique attaché au CYP 450, survient en général après plus de 2 semaines d'exposition au médicament. Les publications et l'expérience suggèrent que ce syndrome surviendrait plus fréquemment et serait plus sévère chez les patients noirs, ceux ayant des antécédents familiaux ou ayant présenté une réaction d'hypersensibilité à un autre médicament antiépileptique ainsi que chez les patients immunodéprimés. La suspicion d'un tel symptôme doit entraîner l'arrêt immédiat du médicament, son remplacement par un médicament n'appartenant pas à la classe des hydantoïnes ainsi qu'une prise en charge adaptée.
Effets cutanés
La phénytoïne peut entraîner des événements indésirables graves cutanés rares et menaçant le pronostic vital, tels que dermatite exfoliative, syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), nécrolyse épidermique toxique (NET).
Les patients doivent être informés des signes et symptômes des réactions cutanées et être suivis attentivement.
Le risque de survenue d’un SSJ ou d’une NET est le plus élevé pendant les premières semaines de traitement.
La survenue d'un rash, de prurit, a fortiori de bulles, ou la présence d'une fièvre associée impose l'arrêt du traitement. Un avis médical est indispensable pour évaluer la sévérité des lésions et procéder à la mise en place d'un traitement alternatif (cf. mention arrêt brutal). Après une réaction sévère ou si des signes cutanés réapparaissent lors d'une ré-administration à l'issue d'une éruption bénigne, la phénytoïne et les médicaments apparentés seront contre indiqués.
Comme cela a été démontré avec la carbamazépine, des études récentes suggèrent que le risque de survenue de ces réactions sévères serait aussi majoré lors de traitement par la phénytoïne chez les patients porteurs d'un variant héréditaire du gène HLA B, (HLA-B*1502). Cette variation est plus fréquente dans certaines populations chinoises. En conséquence, la vigilance doit être accrue chez les patients susceptibles d'être porteurs de cette variation génétique du fait de leurs origines. Un autre antiépileptique doit leur être proposé.
Toxicité locale (incluant le syndrome du gant pourpre)
Une irritation des tissus mous et une inflammation se sont produites au niveau du site d’injection avec ou sans extravasation du produit. Des œdèmes, des décolorations et des douleurs distales au site d’injection (décrits comme le « syndrome du gant pourpre ») ont aussi été rapportés à la suite d’une injection périphérique intraveineuse de phénytoïne. L’irritation des tissus mous peut varier d’une légère sensibilité à une nécrose étendue et à une épidermolyse. Le syndrome peut ne se développer que plusieurs jours après l’injection. Bien que la résolution des symptômes puisse être spontanée, des cas de nécrose de la peau et d’ischémie des membres ont été rapportés et ont requis certaines interventions comme une fasciotomie, une greffe de peau et dans de rares cas, une amputation.
Une administration incorrecte telle qu’une injection sous-cutanée ou péri-vasculaire doit être évitée.
L’administration intramusculaire de phénytoïne peut causer une douleur, une nécrose et la formation d’un abcès au niveau du site d’injection (voir rubrique 4.2 Posologie et mode d’administration).
Système nerveux central
Des concentrations élevées prolongées de phénytoïne au-delà des doses thérapeutiques peuvent entraîner, des états confusionnels tels que « délires », « psychoses » ou « encéphalopathies ou rarement, des perturbations irréversibles des fonctions cérébelleuses et/ou une atrophie cérébelleuse.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Ces interactions concernent pour la plupart la prise orale prolongée de phénytoïne et non son administration parentérale en urgence. Toutefois, de telles interactions peuvent modifier la concentration du médicament dans l'organisme dès l'administration d'une dose de charge et surtout pendant la phase suivante d'ajustement de la posologie. Une détermination des concentrations sériques est alors particulièrement utile. Si ces interactions se situent au stade de la transformation des médicaments par le foie, il conviendra de se méfier des molécules qui, comme la phénytoïne, sont des substrats du CYP2C.
Associations contre-indiquées
+ Millepertuis
Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'anticonvulsivant.
+ Télaprévir
Risque de diminution très importante des concentrations de télaprévir.
+ Aprépitant
Risque de diminution très importante des concentrations plasmatiques d’aprépitant.
+ Bocéprévir
Risque de diminution très importante des concentrations plasmatiques de bocéprévir.
Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d’association.
+ Bosentan
Risque de diminution très importante des concentrations plasmatiques de bosentan.
+ Cimétidine ≥ 800 mg/j
Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec possibilité d’apparition des signes habituels de surdosage.
Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite, dosage des concentrations plasmatiques de phénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement par la cimétidine et après son arrêt.
+ Cytotoxiques
Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation du métabolisme hépatique du cytotoxique par la phénytoïne.
+ Dabigatran
Diminution des concentrations plasmatiques de dabigatran, avec risque de diminution de l’effet thérapeutique.
+ Disulfirame
Augmentation importante et rapide des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec signes toxiques (inhibition de son métabolisme).
Si elle ne peut être évitée, contrôle clinique et contrôle des concentrations plasmatiques pendant le traitement par disulfirame et après son arrêt.
+ Dronédarone
Diminution importante des concentrations plasmatiques de dronédarone par diminution de son métabolisme sans modification notable du métabolite actif.
+ Estroprogestatifs contraceptifs
Diminution de l'efficacité contraceptive par augmentation du métabolisme hépatique du contraceptif hormonal par l'inducteur.
Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique, pendant la durée de l'association et un cycle suivant.
+ Fentanyl
Diminution des concentrations plasmatiques de fentanyl par augmentation de son métabolisme hépatique par l’anticonvulsivant.
Préférer un autre morphinique.
+ Inhibiteur des tyrosines kinases
Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité de l’inhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son métabolisme par l’inducteur.
+ Ivacaftor
Diminution importante des concentrations de l’ivacaftor, avec risque de perte d’efficacité.
+ Miansérine
Risque d’inefficacité de la miansérine.
+ Nimodipine
Diminution des concentrations plasmatiques de l’antagoniste du calcium par augmentation de son métabolite hépatique.
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l’antagoniste du calcium pendant le traitement par l’inducteur et après son arrêt.
+ Praziquantel
Diminution très importante des concentrations plasmatiques du praziquantel, avec risque d’échec du traitement, par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.
+ Progestatifs contraceptifs
Diminution de l'efficacité contraceptive du contraceptif hormonal, par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.
Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique, pendant la durée de l'association et un cycle suivant.
+ Ranolazine
Risque de diminution importante des concentrations de ranolazine.
+ Sertraline
Risque d’inefficacité de l’antidépresseur.
+ Sulfafurazole
Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne jusqu'à des valeurs toxiques (inhibition de son métabolisme).
Utiliser de préférence une autre classe d'anti-infectieux ; sinon, surveillance clinique étroite, dosage des concentrations de phénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement par le sulfamide anti-infectieux et après son arrêt.
+ Sulfaméthizole
Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne jusqu'à des valeurs toxiques (inhibition de son métabolisme).
Utiliser de préférence une autre classe d'anti-infectieux ; sinon, surveillance clinique étroite, dosage des concentrations de phénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement par le sulfamide anti-infectieux et après son arrêt.
+ Sulfaméthoxazole
Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne jusqu'à des valeurs toxiques (inhibition de son métabolisme).
Utiliser de préférence une autre classe d'anti-infectieux ; sinon, surveillance clinique étroite, dosage des concentrations de phénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement par le sulfamide anti-infectieux et après son arrêt.
+ Télithromycine
Diminution des concentrations plasmatiques de la télithromycine, avec risque d’échec du traitement antiinfectieux, par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.
+ Ulipristal
Risque de diminution de l’effet de l’ulipristal, par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur. Préférer une alternative thérapeutique peu ou pas métabolisée.
+ Vémurafénib
Risque de diminution des concentrations plasmatiques des immunosuppresseurs, avec pour conséquence risque d’inefficacité.
+ Voriconazole
Diminution importante des concentrations plasmatiques du voriconazole, avec risque de perte de l’efficacité par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne d’une part, et augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne par diminution de son métabolisme hépatique par le voriconazole, d’autre part.
Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite, dosage des concentrations plasmatiques de phénytoïne et adaptation éventuelle des posologies pendant l’association et après l’arrêt du voriconazole.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Acide valproïque et, par extrapolation, valpromide
Variation des concentrations plasmatiques de phénytoïne. De plus, risque de diminution des concentrations plasmatiques d'acide valproïque par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne.
Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle de la posologie des deux antiépileptiques.
+ Albendazole
Diminution importante des concentrations plasmatiques de l’albendazole et de son métabolite actif par l’inducteur, avec risque de baisse d’efficacité.
Surveillance clinique de la réponse et adaptation éventuelle de la posologie de l’albendazole pendant le traitement avec l’inducteur enzymatique et après son arrêt.
+ Amiodarone
Augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne avec signes de surdosage, en particulier neurologiques (diminution du métabolisme hépatique de la phénytoïne).
Surveillance clinique, contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie.
+ Antagonistes de canaux calciques
Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique.
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
+ Antiarythmiques classe IA
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'antiarythmique par augmentation de son métabolisme hépatique.
Surveillance clinique, ECG et contrôle des concentrations plasmatiques, si besoin adaptation de la posologie de l'antiarythmique pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
+ Antivitamines K
Diminution (ou rarement augmentation avec la phénytoïne) de l'effet anticoagulant oral par augmentation de son métabolisme hépatique par l'anticonvulsivant inducteur.
Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l’antivitamine K pendant le traitement par l'anticonvulsivant inducteur et 8 jours après son arrêt.
+ Clopidogrel
Augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne avec signes de surdosage (inhibition du métabolisme de la phénytoïne).
Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne.
+ Clozapine
Risque d'inefficacité du traitement antipsychotique (diminution des concentrations plasmatiques de clozapine par augmentation de son métabolisme hépatique).
Surveillance clinique et augmentation éventuelle de la posologie de la clozapine durant le traitement par la phénytoïne.
+ Déférasirox
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de déférasirox.
Surveiller la ferritinémie pendant et après le traitement par l’inducteur enzymatique. Si besoin adaptation de la posologie de déférasirox.
+ Diazépam
Variations imprévisibles : les concentrations plasmatiques de phénytoïne peuvent être augmentées avec signes mais peuvent aussi diminuer ou rester stables.
Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne.
+ Doxycycline
Diminution des concentrations plasmatiques de la doxycycline par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la doxycycline.
+ Estrogènes non contraceptifs
Diminution de l'efficacité de l'estrogène.
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du traitement hormonal pendant l'administration de l'anticonvulsivant inducteur et après son arrêt.
+ Felbamate
Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec risque de surdosage, par inhibition de son métabolisme par le felbamate.
Surveillance clinique, contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne et si besoin, adaptation de sa posologie pendant le traitement par le felbamate.
+ Fluconazole
Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne pouvant atteindre des valeurs toxiques.
Mécanisme invoqué : inhibition du métabolisme hépatique de la phénytoïne.
Surveillance clinique et biologique étroite.
+ Fluoxétine
Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec signes de surdosage (inhibition du métabolisme de la phénytoïne).
Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne. Adaptation si besoin de la posologie pendant le traitement par l’antidépresseur et après son arrêt.
+ Fluvoxamine
Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec signes de surdosage (inhibition du métabolisme de la phénytoïne).
Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne. Adaptation si besoin de la posologie pendant le traitement par l’antidépresseur et après son arrêt.
+ Folates
Diminution des concentrations plasmatiques de phénytoïne par augmentation de son métabolisme dont les folates représentent un des cofacteurs.
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité des folates par augmentation de leur métabolisme hépatique par l'inducteur.
Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne. Adaptation si besoin de la posologie de la phénytoïne pendant la supplémentation folique et après son arrêt.
+ Furosémide
Diminution de l'effet diurétique pouvant atteindre 50 %.
Utiliser éventuellement des doses plus élevées de furosémide.
+ Glucocorticoïdes
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité des corticoïdes par augmentation de leur métabolisme hépatique par l'inducteur : les conséquences sont particulièrement importantes chez les addisoniens et en cas de transplantation.
Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie des corticoïdes pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
+ Hormones thyroïdiennes
Risque d'hypothyroïdie clinique chez les patients hypothyroïdiens, par augmentation du métabolisme de la T3 et de la T4.
Surveillance des concentrations sériques de T3 et de T4 et adaptation, si besoin, de la posologie des hormones thyroïdiennes pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
+ Inhibiteurs de protéases boostés (par ritonavir ou autre)
Risque de baisse de l'efficacité de l'inhibiteur de protéases par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.
Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.
+ Isoniazide
Surdosage en phénytoïne (diminution de son métabolisme).
Surveillance clinique étroite, dosage des concentrations plasmatiques de phénytoïne. Adaptation si besoin de sa posologie pendant le traitement par l'isoniazide et après son arrêt.
+ Itraconazole
Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité de l'itraconazole.
Surveillance clinique. Si possible, dosage plasmatique de l’itraconazole et adaptation éventuellement de la posologie.
+ Ivabradine
Risque de diminution de l’efficacité de l’ivabradine, par augmentation de son métabolisme par l’inducteur.
Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l’ivabradine pendant l’association et après l’arrêt de l’inducteur.
+ Méthadone
Diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avec risque d'apparition d’un syndrome de sevrage, par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.
Augmenter la fréquence des prises de méthadone (2 à 3 fois par jour au lieu d'une fois par jour).
+ Métronidazole
Diminution des concentrations plasmatiques de métronidazole par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de métronidazole pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
+ Métyrapone
Risque de faux négatif du test à la métyrapone, dû à une diminution de ses concentrations plasmatiques, par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne.
Doubler la dose de la métyrapone.
+ Méxilétine
Diminution de l'activité antiarythmique, des concentrations plasmatiques et de la demi-vie de la méxilétine (augmentation de son métabolisme hépatique).
Surveillance clinique, ECG et, éventuellement, des concentrations plasmatiques de la méxilétine ; s'il y a lieu, adaptation de la posologie de la méxilétine pendant le traitement par la phénytoïne, et après son arrêt.
+ Miconazole
Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne pouvant atteindre des valeurs toxiques.
Mécanisme invoqué : inhibition du métabolisme hépatique de la phénytoïne.
Surveillance clinique étroite.
+ Minéralocorticoïdes
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité des corticoïdes par augmentation de leur métabolisme hépatique par l'inducteur : les conséquences sont particulièrement importantes chez les addisoniens traités par l'hydrocortisone et en cas de transplantation.
Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie des corticoïdes pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
+ Montélukast
Risque de baisse de l'efficacité du montélukast par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antiasthmatique pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
+ Nelfinavir
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de la phénytoïne par augmentation de son métabolisme hépatique par le nelfinavir.
Surveillance clinique et biologique. Adaptation éventuelle de la posologie de la phénytoïne pendant le traitement par nelfinavir.
+ Posaconazole
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité du posaconazole.
Surveillance clinique. Si possible, dosages plasmatiques du posaconazole et adaptation éventuelle de sa posologie.
+ Progestatifs non contraceptifs, associes ou non à un estrogène
Diminution de l'efficacité du progestatif.
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du traitement hormonal pendant l'administration de l'anticonvulsivant inducteur et après son arrêt.
+ Propafénone
Diminution des concentrations plasmatiques de la propafénone par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.
Surveillance clinique et ECG. S'il y a lieu, adaptation posologique de la propafénone pendant l'association et après l'arrêt de l'inducteur.
+ Quinine
Risque de perte de l’efficacité de la quinine par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.
Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la quinine pendant le traitement par l’inducteur et après son arrêt.
+ Stiripentol
Augmentation des concentrations plasmatiques de l'anticonvulsivant, avec risque de surdosage, par inhibition de son métabolisme hépatique par le sitiripentol.
Surveillance clinique et dosage plasmatique, lorsque cela est possible, de l'anticonvulsivant associé au stiripentol et adaptation éventuelle de sa posologie.
+ Sucralfate
Diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne.
Prendre le sucralfate à distance de la phénytoïne (plus de 2 heures, si possible).
+ Théophylline (et, par extrapolation, aminophylline)
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de la théophylline par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.
Surveillance clinique et, si besoin, de la théophyllinémie. Adaptation éventuelle de la posologie de la théophylline pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
+ Tiagabine
Diminution des concentrations plasmatiques de la tiagabine par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.
Une augmentation de la posologie de tiagabine peut s'avérer nécessaire en cas d'association à un anticonvulsivant inducteur enzymatique.
+ Ticlopidine
Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec signes de surdosage (inhibition du métabolisme de la phénytoïne).
Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne.
Associations à prendre en compte
+ Carbamazépine
Réduction réciproque des concentrations plasmatiques (augmentation du métabolisme sans modification apparente de l'efficacité anticomitiale).
Prudence dans l'interprétation des concentrations plasmatiques.
+ Midazolam
Risque de diminution des concentrations plasmatiques du midazolam par l'anticonvulsivant.
+ Phénobarbital, (et par extrapolation primidone)
1. En cas de traitement antérieur par le phénobarbital ou la primidone et adjonction de phénytoïne, augmentation des concentrations plasmatiques de phénobarbital ou de primidone pouvant entraîner des signes toxiques (inhibition du métabolisme par compétition).
2. En cas de traitement antérieur par la phénytoïne et adjonction de phénobarbital ou de primidone, variations imprévisibles :
a) les concentrations plasmatiques de phénytoïne sont le plus souvent diminuées (augmentation du métabolisme) sans que cette diminution affecte défavorablement l'activité anticonvulsivante. A l'arrêt du phénobarbital ou de la primidone, possibilité d'effets toxiques de la phénytoïne ;
b) il peut arriver que les concentrations de phénytoïne soient augmentées (inhibition du métabolisme par compétition).
+ Procarbazine
Augmentation des réactions d'hypersensibilité (hyperéosinophilie, rash) par augmentation du métabolisme de la procarbazine par l'inducteur.
+ Rivaroxaban
Diminution des concentrations plasmatiques de rivaroxaban, avec risque de diminution de l’effet thérapeutique.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/ Contraception :
La phénytoïne ne doit pas être utilisée chez les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes, sauf en l’absence d’alternative thérapeutique moins tératogène. Une recherche de grossesse doit être envisagée chez la femme en âge de procréer avant l’initiation d’un traitement par Dilantin et la patiente devra être informée du risque associé à l’exposition à la phénytoïne au cours de la grossesse.
Le rapport bénéfice-risque doit être réévalué attentivement, à intervalles réguliers au cours du traitement, notamment à la puberté, et immédiatement lorsqu’une femme en âge de procréer, traitée par phénytoïne, envisage une grossesse, ou en cas de grossesse.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et durant le cycle débutant après l’arrêt du traitement. En raison du caractère inducteur enzymatique de la phénytoïne, le traitement par DILANTIN peut conduire à un échec des contraceptifs hormonaux contenant des œstrogènes et/ou de la progestérone, une autre méthode efficace de contraception doit donc être utilisée (voir rubrique 4.5).
Si une grossesse est envisagée, l’arrêt du traitement doit être envisagé sauf en l’absence d’alternative thérapeutique moins tératogène.
Grossesse
Risque lié à l’épilepsie et aux antiépileptiques en général :
Un avis médical spécialisé doit être donné aux femmes en âge de procréer, avec une réévaluation régulière du traitement par un médecin spécialiste. Celles-ci doivent être informées, avant le début du traitement, de la nécessité d’anticiper un projet de grossesse. Lorsqu’une femme envisage une grossesse, la nécessité du traitement antiépileptique doit être réévaluée et un suivi adapté mis en place.
La monothérapie doit être privilégiée dans la mesure du possible, car une polythérapie antiépileptique peut être associée à un risque accru de malformations congénitales et dépendant des antiépileptiques co-administrés.
Chez les femmes traitées pour une épilepsie, un arrêt brutal du traitement antiépileptique doit être évité car cela peut entrainer une aggravation de la maladie préjudiciable à la mère et au fœtus.
Risque lié à la phénytoïne :
Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence un effet tératogène de la phénytoïne, incluant des malformations de type cranio-faciale.
Dans l’espèce humaine, la phénytoïne entraîne un risque de malformations environ 2-3 fois supérieur à celui de la population générale (qui est de 2-3%).Un syndrome particulier est évoqué pour la prise d’hydantoïnes au premier trimestre. Les malformations les plus souvent rencontrées sont des anomalies craniofaciales (dont fentes labiales et/ou palatine, dysmorphies faciales), hypoplasie des phalanges distales et des ongles, retard de la croissance intra-utérin (dont microcéphalie) et des malformations cardiovasculaires.
Quelques cas d’affections malignes notamment des neuroblastomes ont été signalés chez des enfants dont la mère a reçu de la phénytoïne pendant la grossesse. Cependant le rôle respectif du traitement et des facteurs confondants n’est pas déterminé dans ces cas.
Les études relatives au risque neuro-développemental chez les enfants exposés in utero à la phénytoïne sont contradictoires mais celles-ci ainsi que les cas de troubles neuro-développementaux rapportés chez les enfants exposés in utero à la phénytoïne ne permettent pas d’exclure un risque.
Chez l’humain, la phénytoïne traverse le placenta et les concentrations maternelles et néonatales sont similaires.
Compte tenu de ces données, la phénytoïne ne doit pas être utilisée chez les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes, sauf en l’absence d’alternative thérapeutique moins tératogène.
Chez les femmes en âge de procréer :
· Il est recommandé d’avoir recours à des alternatives thérapeutiques moins tératogènes ;
· En cas d’instauration d’un traitement par phénytoïne :
o Une recherche de grossesse doit être envisagée avant l’initiation du traitement ;
o Les patientes doivent être informées des risques de l’utilisation de phénytoïne pendant la grossesse incluant les risques potentiels pour le fœtus et de la nécessité d’anticiper un projet de grossesse ;
o Les patientes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et durant le cycle débutant après l’arrêt du traitement. En raison du caractère inducteur enzymatique de la phénytoïne, le traitement par DILANTIN peut conduire à un échec des contraceptifs oraux contenant des œstrogènes et/ou de la progestérone, une autre méthode efficace de contraception doit donc être utilisée (voir rubrique 4.5).
Si une femme envisage une grossesse et chez la femme enceinte :
· Une visite préconceptionnelle est recommandée
· L’arrêt du traitement doit être envisagé sauf en l’absence d’alternative thérapeutique moins tératogène
· La patiente doit être pleinement informée des risques
· Si après réévaluation, le traitement par phénytoïne devait absolument être maintenu pendant la grossesse :
o Il conviendrait d’utiliser la dose minimale efficace. Un contrôle régulier des concentrations plasmatiques est recommandé pour ajuster la posologie.
o Une surveillance prénatale spécialisée orientée sur les malformations décrites ci-dessus doit être instaurée (voir rubrique 4.6 « Risques liés à la phénytoïne »).
Avant l’accouchement/ Chez le nouveau-né :
Les antiépileptiques inducteurs enzymatiques ont pu provoquer chez le nouveau-né de mère traitée :
· Un syndrome hémorragique a été rapporté chez les nouveau-nés de mères épileptiques traitées par la phénytoïne. La vitamine K s’est montrée efficace pour prévenir ou corriger ce syndrome et il est recommandé de l’administrer à la mère dans le mois précédent l’accouchement et chez le nouveau-né après la naissance.
En cas d’exposition pendant la grossesse, un suivi rapproché du développement neurocomportemental de l’enfant est à instaurer afin de permettre une prise en charge adaptée le plus tôt possible en cas de nécessité.
Les crises d’épilepsie peuvent s’aggraver pendant la grossesse en raison de modifications de la pharmacocinétique de la phénytoïne. Il est recommandé de contrôler périodiquement les concentrations plasmatiques de phénytoïne chez les femmes enceintes afin de pouvoir ajuster la posologie (voir rubrique 4.2, paragraphe « Surveillance du traitement »). A noter qu’il convient généralement de revenir à la posologie initiale après l’accouchement.
Après administration orale, la phénytoïne est excrétée à de faibles concentrations dans le lait humain. L’allaitement est donc déconseillé aux femmes traitées par phénytoïne.
Fertilité
Dans les études animales, la phénytoïne n’a eu aucun effet direct sur la fertilité.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les signes de toxicité liés à l'utilisation intraveineuse de ce produit se traduisent essentiellement par un collapsus cardiovasculaire et/ou une dépression du système nerveux central.
Affections du système immunitaire
Réactions anaphylactoïdes et anaphylactiques.
Un syndrome d'hypersensibilité peut survenir.
L'existence de rares cas de réactions croisées entre la phénytoïne, la carbamazépine et le phénobarbital doit rendre prudent le remplacement de la phénytoïne par l'une ou l'autre de ces molécules.
Affections cardio-vasculaires
Des cas de fibrillation ventriculaire et de dépression de la conduction ventriculaire et auriculaire ont été rapportés. Ces complications sévères sont plus fréquemment rencontrées chez le patient âgé ou gravement malade.
Affections du système nerveux
Le plus souvent : nystagmus, ataxie, paroles mal articulées, coordination ralentie, confusion mentale et aussi insomnie, vertiges, maux de tête.
Rarement : dyskinésie incluant chorée, dystonie, tremblements similaires à ceux induits par les phénothiazines et autres neuroleptiques.
Exceptionnellement : neuropathie périphérique à prédominance sensitive en cas de traitement prolongé.
Des cas d’atrophie cérébelleuse ont été rapportés et semblent plus fréquents en cas d’exposition prolongée et/ou à des concentrations élevées.
Affections gastro-intestinales
Nausées, vomissements et constipation.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Le plus souvent : éruption fébrile.
Rarement : manifestations plus sévères d'évolution fatale incluant, lupus érythémateux, dermatite bulleuse exfoliatrice ou purpura, syndrome de Stevens-Johnson, nécrose toxique de l'épiderme.
Hypertrophie gingivale, épaississement des lèvres, hypertrichose et maladie de La Peyronie.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Des cas de diminution de la densité minérale osseuse, d’ostéopénie, d’ostéoporose et de fractures ont été rapportés chez des patients traités à long terme par la phénytoïne. Le mécanisme par lequel la phénytoïne affecte le métabolisme osseux n’a pas été identifié.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Thrombocytopénie, leucopénie, granulocytopénie, agranulocytose et pancytopénie avec ou sans aplasie médullaire parfois d'évolution fatale.
Exceptionnellement : anémie macrocytaire et mégaloblastique.
De rares cas de lymphadénopathies ont été rapportés à type d'hyperplasie lymphoïde, pseudolymphome et lymphome malin.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Au niveau du site d’injection, des irritations locales, des inflammations, des sensibilités, des nécroses cutanées et des épidermolyses ont été rapportées avec ou sans extravasation du produit.
Des œdèmes, des décolorations et des douleurs distales au site d’injection (décrits comme le « syndrome du gant pourpre ») ont aussi été rapportés (Voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi – Toxicité locale (incluant le syndrome du gant pourpre)).
Investigations
Anomalies de l’examen de la fonction thyroïdienne.
Autres
Dysgueusie, lupus érythémateux systémique, nodules périartéritiques, hépatite, atteinte hépatique et anomalies immunologiques ont aussi été décrites.
Population pédiatrique
De façon générale, le profil des effets indésirables de la phénytoïne est similaire entre les enfants et les adultes. L’hyperplasie gingivale survient plus fréquemment chez les patients pédiatriques et chez les patients ayant une mauvaise hygiène buccale.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.
Troubles digestifs, nystagmus, ataxie, dysarthrie, coma, hypotension et mort par défaillance respiratoire et apnée. Le nystagmus apparaît généralement pour des taux plasmatiques de 20 µg/ml ; l'ataxie pour des taux plasmatiques de 30 µg/ml et la défaillance respiratoire vers 40 µg/ml. Une détermination des taux sériques est particulièrement utile lorsque l'on suspecte l'existence d'interactions médicamenteuses.
Des cas de dysfonction cérébelleuse et d’atrophie cérébelleuse irréversibles ont été rapportés.
Traitement
L'évacuation du toxique par hémodialyse peut être envisagée. Le traitement est symptomatique
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : ANTIEPILEPTIQUES , code ATC : N03AB02.
La phénytoïne est un anticonvulsivant.
La phénytoïne diminue l'automatisme sans altérer la vitesse de conduction. Elle raccourcit les périodes réfractaires.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Le produit est transformé au niveau du foie. Le métabolisme étant saturable, un accroissement modéré de la posologie peut entraîner une augmentation importante des concentrations circulantes par réduction de la vitesse d'élimination. Les métabolites sont sécrétés par la bile, sont réabsorbés et éliminés par voie urinaire sous forme de métabolites principalement le 5-(p-hydroxyphenyl) 5-phényl hydantoïne.
Populations particulières
Patients présentant des maladies rénales ou hépatiques : voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.
Patients âgés : La clairance de la phénytoïne tend à diminuer avec l'âge (elle est réduite de 20% chez les patients de plus de 70 ans, comparativement aux patients âgés de 20 à 30 ans). Les besoins posologiques en phénytoïne sont très variables et doivent être individualisées (voir rubrique 4.2 Posologie et mode d'administration - Patients âgés).
5.3. Données de sécurité préclinique
Carcinogénèse :
Dans une étude de carcinogénèse transplacentaire menée chez des rongeurs adultes, la phénytoïne a été administrée à la dose de 30 à 600 ppm à des souris et 240 à 2400 ppm à des rats. Les tumeurs hépatocellulaires étaient plus fréquentes aux doses les plus hautes chez les souris et chez les rats. Dans des études complémentaires, des souris ont reçu des doses de phénytoïne de 10 mg/kg, 25 mg/kg ou 45 mg/kg et des rats ont reçu des doses de phénytoïne de 25 mg/kg, 50 mg/kg ou 100 mg/kg dans leur alimentation pendant 2 ans. Une augmentation de l’incidence des tumeurs hépatocellulaires a été observée chez les souris ayant reçu 45 mg/kg de phénytoïne. Aucune augmentation de l’incidence des tumeurs n’a été observée chez les rats.
La signification clinique de ces résultats tumoraux chez les rongeurs n’est pas connue. Les études de génotoxicité ont montré que la phénytoïne n’avait pas d’effet mutagène sur des bactéries ou sur des cellules de mammifères in vitro. Elle est clastogène in vitro, mais pas in vivo.
Propylène glycol, alcool, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.
Un autre site d'injection sera utilisé pour administrer tout autre produit nécessaire pour le traitement.
Après ouverture, après dilution : le produit doit être utilisé immédiatement.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température comprise entre 15°C et 30°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
5 ml en flacon (verre) ; boîte de 10.
5 ml en flacon (verre) ; boîte de 25.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
S'assurer que la solution est limpide. Si la solution a été conservée au réfrigérateur, le dépôt qui s'est formé disparaît après retour à la température normale.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
106 AVENUE MARX DORMOY
IMMEUBLE CAP SUD
92120 MONTROUGE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 560 553-5 ou 34009 560 553 5 7 : 5 ml en flacon (verre) ; boîte de 10.
· 560 554-1 ou 34009 560 554 1 8 : 5 ml en flacon (verre) ; boîte de 25.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 09 juillet 1997
Date de dernier renouvellement : 09 juillet 2012
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
<{JJ mois AAAA}>
<Sans objet.>
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste II
Médicament réservé à l’usage hospitalier et à l’usage en situation d’urgence selon l’article R 5121-96 du code de la santé publique