Résumé des Caractéristiques du Produit

· Formes polyarticulaires de l'arthropathie idiopathique juvénile sévère et active, lorsque la réponse au traitement par AINS est jugée insatisfaisante.

Dermatologie

· Psoriasis vulgaire sévère et généralisé particulièrement le psoriasis en plaques et le rhumatisme psoriasique de l'adulte, ne répondant pas aux traitements conventionnels.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Oncologie

Voies intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire :

· Doses conventionnelles

o Choriocarcinomes placentaire : de 15 à 30 mg/m²/jour pendant 3 jours la première semaine. Pour la suite du traitement, la durée et la fréquence d'administration sont adaptées suivant la réponse et la tolérance.

o Autres tumeurs solides : de 30 à 50 mg/m², les intervalles entre les cures varient de 1 semaine à 1 mois. Le méthotrexate est le plus souvent utilisé en association.

o Leucémie aiguë lymphoblastique : traitement de maintenance à la dose de 15 à 50 mg/m². La fréquence d'administration est fonction du type de leucémie et du protocole choisi.

· Hautes doses

L'administration du méthotrexate à haute dose se fait toujours avec administration séquentielle d'acide folinique et sous couvert d'hyperdiurèse alcaline (en milieu très spécialisé). Le dosage du méthotrexate sanguin peut être utile pour conduire cette thérapeutique.

o Leucémie aiguë lymphoblastique de l'enfant : le méthotrexate est principalement utilisé au cours du traitement de consolidation et de prophylaxie de l'atteinte du système nerveux central : à la dose de 3 g/m²/jour pouvant aller jusqu'à 8 g/m².

o Ostéosarcome : administration en pré-opératoire de cures hebdomadaires en perfusion de 8 à 12 g/m². En cas de bonne réponse, il est pratiqué 6 cycles en postopératoire.

o Lymphome malin non hodgkinien : le méthotrexate est principalement utilisé à forte dose de 1 à 3 g/m².

Voie intra-artérielle :

Elle est réservée à certaines variétés de tumeurs, notamment en fonction de leur localisation anatomique.

Dose usuelle : 25 à 50 mg par 24 heures, en dilution dans 1 000 à 1 500 ml de solution glucosée isotonique.

Voie intra-rachidienne :

Prévention et traitement des localisations méningées : habituellement 10 mg/m² sans dépasser 15 mg.

Rhumatologie

Voie intramusculaire :

· Polyarthrite rhumatoïde de l'adulte

La posologie recommandée est de 7,5 à 15 mg par semaine. L'institution du traitement doit être effectuée de façon progressive par paliers de 2,5 à 5 mg/semaine durant 4 à 6 semaines.

En cas d'inefficacité du traitement ou d'échec partiel, il est possible d'augmenter la posologie par paliers de 2,5 à 5 mg/mois à partir du 3^ème mois de traitement sans dépasser 25 mg/semaine.

· Arthropathie idiopathique juvénile

La posologie initiale recommandée est de 10 mg/m²/semaine. Celle-ci peut être augmentée progressivement jusqu'à 20 mg/m²/semaine.

Dermatologie

Voie intramusculaire :

Une dose test initiale de 5 à 10 mg par voie intramusculaire, une semaine avant le début du traitement est recommandée, pour détecter les effets indésirables idiosyncrasiques.

La dose initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate par semaine, administré par voie intramusculaire. Cette dose doit être augmentée graduellement sans dépasser les 25 mg/semaine de méthotrexate. La réponse au traitement est généralement attendue au bout de 2 à 6 semaines.

Dès l'obtention de la réponse thérapeutique souhaitée, la dose doit être diminuée progressivement jusqu'à atteindre la dose minimale efficace d'entretien.

Mode d'administration

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

Modalités de manipulation

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N°98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active (le méthotrexate) ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.4).

· Atteinte hépatique sévère (voir rubrique 4.4).

· Grossesse et allaitement, femmes et hommes en âge de procréer et n’utilisant pas de méthode de contraception efficace (voir rubrique 4.6).

· En association avec :

o Le vaccin antiamarile,

o Le probénécide,

o Le triméthoprime,

o L'acide acétylsalicylique utilisé à doses antalgiques, antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g/j) ou anti-inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g/j) lorsque le méthotrexate est utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine,

o La phénylbutazone.

· Insuffisance respiratoire chronique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Toute toxicité sévère après administration de méthotrexate, notamment en co-prescription avec le cisplatine, doit conduire à la réévaluation du rapport bénéfice/risque de ce médicament lors des cures suivantes.

Chez les patients tabagiques et/ou ayant des antécédents d'affections pulmonaires, il est prudent de vérifier la fonction respiratoire avant la mise sous traitement.

Le méthotrexate peut favoriser la survenue de complications infectieuses. Il importe donc avant sa mise en route d'écarter la possibilité de foyer viscéral tout en surveillant leur survenue au cours du traitement.

Le méthotrexate doit être utilisé avec précaution en cas d'ulcérations digestives évolutives.

En raison des effets hépatotoxiques additifs possibles, il est recommandé d'éviter de consommer de l'alcool au cours du traitement.

Ce médicament est tératogène.

· Il importe de vérifier l'absence de grossesse avant l'administration de méthotrexate (voir rubrique 4.6).

· En raison de la tératogénicité du méthotrexate, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace avant l'initiation du traitement, pendant le traitement et la poursuivre 3 mois après l'arrêt du traitement (voir rubriques 4.3 et 4.6).

· En raison du potentiel génotoxique du méthotrexate, il est proposé, par prudence, que les hommes traités utilisent une mesure contraceptive efficace au cours du traitement et pendant les 5 mois suivant l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.6).

· Les données limitées disponibles à ce jour ne permettent pas d'affirmer qu'il existe une augmentation du risque de malformations en cas de grossesse débutée après l'arrêt du traitement mais avant le délai préconisé.

· Par conséquent, en cas de survenue d'une grossesse au cours de cette période, il conviendra d'évaluer le risque potentiel au cas par cas, en prenant un avis spécialisé.

· Avant la mise en route du traitement, il est recommandé d'effectuer un bilan biologique initial :

o hématologique : NFS, plaquettes,

o rénal : créatinine (clairance de la créatinine selon la formule de Cockcroft),

o hépatique : ALAT, PAL, albumine, bilirubine et les sérologies des hépatites B et C.

Précautions d'emploi

· L'association de méthotrexate intrathécal à du méthotrexate par voie systémique à fortes doses augmente la durée de l'exposition systémique, la concentration intrathécale et la toxicité neurologique. La dose maximale à ne pas dépasser par voie intrathécale est de 15 mg (voir rubrique 4.2).

· Dans les indications d'oncologie, il est indispensable, avant chaque administration de méthotrexate, de vérifier la NFS et le taux de plaquettes, ainsi que l'existence d'une éventuelle atteinte rénale et/ou insuffisance hépatique.

· Dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, du psoriasis de l'adulte et de l'arthropathie idiopathique juvénile, une surveillance biologique régulière pendant le traitement est nécessaire :

o de l'état hématologique (NFS, plaquettes) : surveillance hebdomadaire pendant les 3 premiers mois, puis mensuelle ;

o de l'état rénal (créatinine), de l'état hépatique (ALAT, albumine, bilirubine) : surveillance mensuelle.

· Lorsqu'il existe un risque de fibrose hépatique (notamment chez les sujets traités pour un psoriasis), la nécessité d'une biopsie hépatique avant et durant le traitement par méthotrexate doit être évaluée en fonction des avancées scientifiques actuelles. L'évaluation doit différencier les patients sans facteurs de risque des patients avec facteurs de risque tels que consommation excessive d'alcool, élévation persistante des enzymes hépatiques, antécédents personnels ou familiaux de maladie hépatique, diabète, obésité et exposition significative à des médicaments ou agents chimiques hépatotoxiques.

· En cas d'insuffisance rénale ou hépatique, si le méthotrexate est formellement indiqué, la dose devra être réduite et adaptée. Il est recommandé de pratiquer un dosage plasmatique et urinaire du méthotrexate afin d'ajuster les doses nécessaires à l'efficacité du produit en cas de moyennes et fortes doses. Ces modalités thérapeutiques sont réservées aux services hospitaliers.

· En cas d'aplasie médullaire, les doses sont à adapter suivant l'étiologie de cette insuffisance.

· L'administration codifiée d'acide folinique est conseillée 6 à 24 heures après l'administration du méthotrexate à doses moyennes et hautes pour réduire ses effets toxiques.

· L'administration de doses intermédiaires de méthotrexate (100 mg/m² à 1 g/m²) nécessite au minimum une hydratation orale. L'adjonction d'acide folinique 6 à 24 heures après le méthotrexate est conseillée pour réduire les effets toxiques.

· L'administration de hautes doses de méthotrexate (à partir de 1 g/m² et au-dessus) se fait toujours avec administration séquentielle d'acide folinique et sous couvert d'hyperdiurèse alcaline (en milieu très spécialisé). Le dosage de méthotrexate sanguin peut être utile pour conduire cette thérapeutique.

· Chez les patients avec maladies inflammatoires (rhumatisme inflammatoire…), et ayant reçu des corticoïdes sur de longues périodes, le méthotrexate peut être considéré comme un facteur de risque d'ostéopathie et de fractures.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Interactions communes à tous les cytotoxiques

Associations contre-indiquées

+ Vaccin antiamarile

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Associations déconseillées

+ Phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne).

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytostatique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

+ Vaccins vivants atténués (sauf antiamarile).

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Antivitamine K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroît, possible interaction entre les antivitamines K et la chimiothérapie. Contrôle plus fréquent de l'INR.

Associations à prendre en compte

+ Immunosuppresseurs : ciclosporine, évérolimus, tacrolimus, sirolimus.

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lympho-prolifératif.

Interactions communes à tous les néphrotoxiques

L'utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propre augmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association est nécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale.

Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits de contraste iodés, les aminosides, les organoplatines, le méthotrexate à fortes doses, certains antiviraux tels que la pentamidine, le foscarnet, les « ciclovirs », la ciclosporine ou le tacrolimus.

(aciclovir, acide amidotrizoïque, acide clodronique, acide ioxaglique, acide ioxitalamique, adefovir, amikacine, amphotericine b, carboplatine, ciclosporine, cidofovir, cisplatine, colistine, dibekacine, foscarnet, ganciclovir, gentamicine, ifosfamide, iobitridol, iodixanol, iohexol, iomeprol, iopamidol, iopentol, iopromide, ioversol, isepamicine, kanamycine, methotrexate, netilmicine, oxaliplatine, pentamidine, spectimomycine, streptomycine, streptozocine, tacrolimus, tenofovir disoproxil, tobramycine, valaciclovir, valganciclovir, vancomycine).

Associations à prendre en compte

+ Autres médicaments néphrotoxiques

Risque de majoration de la néphrotoxicité.

Interactions spécifiques au méthotrexate

Associations contre-indiquées

+ Probénécide

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate. Inhibition de la sécrétion tubulaire rénale du méthotrexate par le probénécide.

+ Triméthoprime

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de son excrétion rénale ainsi qu'inhibition de la dihydrofolate réductase).

+ Acide acétylsalicylique utilisé à doses antalgiques, antipyrétiques ou anti-inflammatoires : méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine

Majoration de la toxicité notamment hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

+ Phénylbutazone toutes les formes y compris locales

Quelle que soit la dose de méthotrexate. :Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

Associations déconseillées

+ Kétoprofène : méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires en général). Respecter un intervalle d'au moins 12 heures entre l'arrêt ou le début d'un traitement par kétoprofène et la prise de méthotrexate.

+ Autres AINS : méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

+ Pénicillines

Augmentation des effets et de la toxicité hématologique du méthotrexate : inhibition de la sécrétion tubulaire rénale du méthotrexate par les pénicillines.

+ Ciprofloxacine

Augmentation de la toxicité du méthotrexate par inhibition de sa sécrétion tubulaire rénale par la ciprofloxacine.

+ Antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protons : méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine

Risque d'augmentation de la toxicité du méthotrexate par diminution de son élimination.

+ Acitrétine

Risque de majoration de l'hépatotoxicité du méthotrexate. Si l'association est jugée nécessaire, renforcer la surveillance du bilan hépatique.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Sulfamides antibactériens

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate.

Dosage des concentrations plasmatiques de méthotrexate. Adaptation posologique si nécessaire pendant l'association et après son arrêt.

+ Acide acétylsalicylique utilisé à doses antiagrégantes plaquettaires : méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine

Majoration de la toxicité, notamment hématologique du méthotrexate (diminution de sa clairance rénale par les anti-inflammatoires). Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association. Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.

+ Acide acétylsalicylique utilisé à doses antalgiques, antipyrétiques ou anti-inflammatoires : méthotrexate utilisé à des doses inférieures ou égales à 20 mg/semaine

+ AINS (autres que acide acétylsalicylique) : méthotrexate utilisé à faibles doses inférieures ou égales à 20 mg/semaine

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association.

Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.

+ Ciclosporine

Augmentation de la toxicité du méthotrexate et de la ciclosporine avec augmentation de la créatininémie : diminution réciproque des clairances des deux médicaments.

Dosage des concentrations sanguines de ciclosporine et de méthotrexate. Adaptation posologique si nécessaire pendant l'association et après son arrêt.

Associations à prendre en compte

+ Antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protons : méthotrexate utilisé à des doses inférieures à 20 mg/semaine

Risque d'augmentation de la toxicité du méthotrexate par diminution de son élimination.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les études effectuées chez l'animal, sur plusieurs espèces, ont mis en évidence un effet tératogène et mutagène.

Chez l'être humain, les données d'exposition au cours de la grossesse de mères traitées avec le méthotrexate sont nombreuses et mettent en évidence un effet tératogène, y compris lors d'utilisations à faible dose. Les anomalies congénitales rapportées après exposition en début de grossesse comportent des malformations crâniennes, faciales, des membres, du système nerveux central et cardiovasculaires. Des avortements spontanés et des retards de croissance intra-utérins ont également été rapportés. Dans le cadre d'une exposition paternelle, il n'y a pas, à ce jour, d'argument en faveur d'une augmentation du risque malformatif.

Le méthotrexate est contre-indiqué au cours de la grossesse et chez les femmes et hommes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode de contraception efficace.

Il convient d'éviter toute conception si l'un des deux partenaires est traité.

A l'initiation du traitement :

· les patientes doivent être informées du risque malformatif associé au traitement ;

· il importe de s'assurer de l'absence de grossesse avant l'administration du méthotrexate ;

· les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace, qui doit être poursuivie au cours du traitement et pendant les 3 mois suivant son arrêt. Chez l'homme traité, il est proposé, par prudence, une méthode de contraception efficace au cours du traitement et pendant les 5 mois suivant l'arrêt du traitement.

Allaitement

Le méthotrexate passe dans le lait maternel et peut entraîner une toxicité chez l'enfant allaité. Son utilisation est donc contre-indiquée pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Les données chez l'animal mettent en évidence une atteinte de la spermatogenèse potentiellement réversible en fonction de la durée du traitement.

Des anomalies de la spermatogénèse telles que azoospermie et oligospermie pouvant conduire à une diminution de la fertilité ont été rapportées chez des patients traités par le méthotrexate.

Les patients hommes doivent être informés du risque d'atteinte des spermatozoïdes et les moyens de les préserver doivent être envisagés avant le début du traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Toxicité hématopoïétique :

Elle doit être recherchée avec soin car sa présence peut constituer le premier signe d'une toxicité générale. Il s'agit d'une toxicité médullaire entraînant une thrombopénie, une leuconeutropénie, plus rarement une anémie, une agranulocytose ou une pancytopénie. Il est donc indispensable de contrôler la numération-formule sanguine et le taux de plaquettes pour surveiller le traitement.

De rares cas de leucémie aiguë précédés ou non d'un état préleucémique ont été rapportés chez des malades recevant du méthotrexate associé à des agents alkylants ou des inhibiteurs de la topoisomérase II.

De rares cas de lymphomes ont été rapportés.

Toxicité rénale :

Elle se manifeste par une augmentation de la créatinine pouvant évoluer vers une insuffisance rénale irréversible (par nécrose tubulaire et précipitation sous forme de cristaux en cas d'administration de fortes doses).

Toxicité hépatique :

Elle se traduit initialement par une augmentation des transaminases, le plus souvent réversible. Il a été cependant décrit des cas d'atteinte hépatique, de fibrose ou de cirrhose hépatique lors de traitement au long cours, lors d'utilisation de fortes doses ou lors d'irradiation hépatique.

Toxicité digestive :

Nausées, vomissements, douleurs abdominales, anorexie, diarrhée, stomatite.

Toxicité cutanéo-muqueuse :

Éruption cutanée, érythème des extrémités, chute de cheveux. Photosensibilité. Ulcérations cutanées et muqueuses, à traiter par soins locaux ou généraux quand elles sont très étendues.

De rares cas de dermatoses bulleuses et de vascularite ont été rapportés.

Des réactions bulleuses sévères telles qu'un érythème polymorphe, un syndrome de Stevens-Johnson, et une nécrolyse épidermique toxique (ou syndrome de Lyell) ont été rapportées.

Manifestations allergiques :

Exceptionnellement réactions allergiques : urticaires, œdème de Quincke, voire choc anaphylactique.

Toxicité pulmonaire :

Pneumopathies interstitielles, infectieuses ou immunoallergiques. Le signe d'appel est souvent la toux. Il est nécessaire d'arrêter le traitement et d'effectuer de façon urgente des explorations pour classer cette pneumopathie : en effet, s'il s'agit d'une pneumopathie immunoallergique le traitement par méthotrexate ne pourra pas être réintroduit. Exceptionnellement, des cas de fibrose pulmonaire ont été rapportés.

Manifestations toxiques générales sévères :

L’ensemble des signes précédemment cités peuvent se cumuler et être très intenses mettant alors en jeu le pronostic vital. Le patient présente alors une érythrodermie généralisée, puis une ulcération cutanée ou muqueuse touchant l'ensemble du tractus digestif.

Neurotoxicité :

Aux faibles doses, de rares patients ont rapporté des troubles cognitifs légers et transitoires, des troubles de l'humeur ou des dysesthésies crâniennes.

Les troubles neurologiques sont le plus souvent réversibles sans séquelles mais peuvent être définitifs (en particulier chez des sujets ayant préalablement reçu une irradiation du SNC). En cas d'utilisation par la voie intrarachidienne, des syndromes méningés ont été rapportés. Lors d'utilisation à hautes doses ou par voie intrarachidienne, des myélopathies et des encéphalopathies ont été décrites avec coma, convulsions, confusion, ataxie, paraplégie ou dyskinésies.

Il a été rapporté des leuco-encéphalopathies incluant une leuco-encéphalopathie postérieure réversible.

Infections :

Comme pour tous les autres produits immunosuppresseurs, le méthotrexate peut augmenter la sensibilité aux infections, y compris les infections opportunistes.

Affections vasculaires :

Accidents thromboemboliques (incluant thrombophlébite, embolie pulmonaire, thrombose artérielle, thrombose cérébrale ou thrombose veineuse profonde mais non limités à celles-ci).

Affections cardiaques

Péricardite, épanchement péricardique.

Autres :

Hyperthermie, aménorrhée, azoospermie, perte de la libido, impuissance, nodules rhumatoïdes, ostéopathies telles que douleurs osseuses, ostéoporose et fractures de fatigue.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

En cas de suspicion d'effets secondaires susmentionnés, ou de retard à l'élimination hydrique, de modification du pH urinaire liée à l'administration de doses élevées de méthotrexate, il convient d'adresser le patient dans une unité de soins cancérologiques spécialisés.

Le méthotrexate n'est pas dialysable.

Le traitement consiste en l'hyperhydratation alcaline et l'administration de folinate de calcium, antidote spécifique du méthotrexate. Il sera administré aussi longtemps que le demandera la méthotrexatémie.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasique, code ATC : L01BA01.

Le méthotrexate (antinéoplasique cytostatique) appartient au groupe des antifolates. Il agit comme antimétabolite.

Le principal mode d'action du méthotrexate est d'être un inhibiteur compétitif de l'enzyme dihydrofolate-réductase. Cette enzyme permet de réduire l'acide dihydrofolique en différents acides tétrahydrofoliques. Cette étape est nécessaire à la synthèse de l'ADN.

Le méthotrexate inhibant ainsi la synthèse de l'ADN entraîne l'inhibition de la prolifération cellulaire. Ainsi s'expliquent, au moins partiellement, son effet antinéoplasique et une partie de ses effets secondaires.

Le méthotrexate est également un inhibiteur de la thymidilate synthétase

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Quand il est administré en IV, IM, SC, le pic sérique est atteint en trente minutes.

Distribution

Quelle que soit la voie d'administration, le passage du méthotrexate dans le sang et les tissus est très rapide. La demi-vie plasmatique chez l'adulte est de l'ordre de deux heures, avec une fixation protéique de l'ordre de 50 %. Chez l'enfant, elle est très variable (de 0,7 à 5,8 heures) et semble augmenter avec la posologie.

Une certaine quantité pénètre dans les cellules : cette pénétration s'effectuerait selon un processus actif. Les analogues structuraux du méthotrexate, c'est-à-dire l'acide 5-méthyltétrahydrofolique ou son précurseur l'acide 5-formyltétrahydrofolique - acide folinique, sont des inhibiteurs compétitifs de ce processus.

Le méthotrexate, administré à hautes et moyennes doses, traverse la barrière hémato-méningée.

Biotransformation

Intracellulaire, le métabolisme a lieu principalement dans les cellules néoplasiques et dans les hépatocytes. Le méthotrexate est transformé en dérivés polyglutaminés.

Lors de l'utilisation du méthotrexate à hautes doses, il a été mis en évidence un métabolite circulant du méthotrexate, le 7-hydroxyméthotrexate. Celui-ci se retrouve aussi après les injections intraveineuses de doses faibles de méthotrexate, de l'ordre de 20 à 50 mg/m². Il semble ne pas avoir d'activité cytotoxique ; cependant, il joue un rôle dans l'accumulation intracellulaire de méthotrexate. L'autre métabolite est l'acide 2,4 diamino-10-méthylptéroïque ou DAMPA.

Chez l'enfant, le métabolisme semble plus intense que chez l'adulte.

Elimination

L'élimination est principalement rénale.

Quand il est donné en une prise par jour, entre 55 à 88 % sont éliminés dans les urines en 24 heures : 60 à 80 % sous forme inchangée et 1 à 10 % sous forme métabolisée en 7 -hydroxy-méthotrexate. Le reste est éliminé par la bile et les fèces.

Quand il est administré plusieurs fois par jour, les concentrations sériques sont plus longtemps conservées et ainsi l'élimination rénale est moins importante sur 24 heures.

Les hépatocytes semblent retenir une certaine quantité de produit, même après une seule administration.

5.3. Données de sécurité préclinique

Pouvoir mutagène : Il a été démontré que le méthotrexate provoque des altérations chromosomiques, sur des cellules somatiques animales et des cellules de moelle osseuse humaine, bien que leur signification clinique reste incertaine. On devra définir la balance bénéfice/risque vis-à-vis de ce risque potentiel avant d'utiliser le méthotrexate en association avec d'autres médicaments, en particulier chez l'enfant et le jeune adulte.

Cancérogenèse : on a fait état, chez l'animal, d'un pouvoir cancérigène de certains anti-métabolites qui peut être associé à une augmentation du risque de développement de carcinomes secondaires chez l'homme. Les études de cancérogénèse réalisées avec le méthotrexate, chez l'animal, n'ont pas permis de tirer des conclusions.

Pouvoir tératogène : selon la littérature, le méthotrexate peut causer des morts fœtales et/ou des anomalies congénitales. Pour ces raisons, il est contre-indiqué pendant la grossesse. On devra estimer les bénéfices de sa prescription vis-à-vis de ces risques chez la femme en âge de procréer.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 4.2.

6.3. Durée de conservation

Avant dilution : 18 mois.

Après dilution dans les vecteurs de perfusion (NaCl 0,9 % ; solution glucosée à 5 % ; bicarbonate de sodium à 1,4 %) : 12 heures.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Avant et après dilution : à conserver à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre incolore de type I de 7 ml rempli à 2 ml de solution injectable, fermé par un bouchon en caoutchouc halogénobutyl.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANOFI-AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

[Tel, fax, e-Mail : à compléter ultérieurement par le titulaire]

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 306 708 0 4 : 2 ml en flacon (verre incolore), boîte de 1.

· 34009 550 343 8 4 : 2 ml en flacon (verre incolore), boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}