Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 02/11/2017

SURMONTIL 100 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Maléate de trimipramine.................................................................................................... 139,44 mg

Quantité correspondant à trimipramine base...................................................................... 100,00 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Excipients à effet notoire : amidon de blé, lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Episodes dépressifs majeurs (c’est-à-dire caractérisés).

4.2. Posologie et mode d'administration

Utiliser le dosage adapté de comprimés ou la forme solution buvable en fonction de la dose journalière prescrite.

Posologie

La posologie usuelle pour le traitement de la dépression varie de 75 à 150 mg par jour.

La posologie initiale est le plus souvent de 75 mg par jour mais elle peut être adaptée individuellement dans la fourchette des doses recommandées. Cette posologie sera éventuellement réévaluée après 3 semaines de traitement effectif à doses efficaces.

Mode d’administration

Les caractéristiques pharmacocinétiques de ce médicament autorisent une seule prise journalière, pendant les repas ou à distance de ceux-ci.

Le médicament peut être administré le soir pour faciliter le sommeil.

Durée de traitement

Le traitement par antidépresseur est symptomatique.

Le traitement d’un épisode est de plusieurs mois (habituellement de l’ordre de 6 mois) afin de prévenir les risques de rechute de l’épisode dépressif.

Traitements psychotropes associés

L’adjonction d’un traitement sédatif ou anxiolytique peut être utile en début de traitement, afin de couvrir la survenue ou l’aggravation de manifestations d’angoisse. Toutefois, les anxiolytiques ne protègent pas forcément de la levée de l’inhibition.

Population à risque

Sujet âgé :

Le traitement sera initié à posologie faible, c’est-à-dire en pratique à la moitié de la posologie minimale recommandée (voir rubrique 5.2). L’augmentation des doses, si nécessaire, sera progressive, en pratiquant une surveillance clinique : les effets indésirables des imipraminiques peuvent en effet avoir des conséquences graves chez la personne âgée (chutes, confusion).

Insuffisants hépatiques et rénaux :

Il convient de diminuer la posologie (voir rubrique 5.2).

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE prescrit dans les cas suivants :

· Hypersensibilité à la trimipramine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Risque connu de glaucome par fermeture de l’angle.

· Risque de rétention urinaire lié à des troubles urétroprostatiques.

· Infarctus du myocarde récent.

· Associations aux IMAO irréversibles (iproniazide) (voir rubrique 4.5).

Ce médicament est contre-indique chez les patients présentant une allergie au blé (autre que la maladie cœliaque).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Suicides/Idées suicidaires ou aggravation clinique

La dépression est associée à un risque accru d’idées suicidaires, d’auto agression et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce risque persiste jusqu’à obtention d’une rémission significative. L’amélioration clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, les patients devront être surveillés étroitement jusqu’à obtention de cette amélioration. L’expérience clinique montre que le risque suicidaire peut augmenter en tout début de rétablissement.

Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ou ceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter le traitement présentent un risque plus élevé de survenue d’idées suicidaires ou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d’essais cliniques contrôlés versus placebo sur l’utilisation d’antidépresseurs chez l’adulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo. Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à haut risque, devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement au début du traitement et lors des changements de dose. Les patients (et leur entourage) devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenue d’une aggravation clinique, l’apparition d’idées/comportements suicidaires et tout changement anormal du comportement et de prendre immédiatement un avis médical si ces symptômes survenaient.

Syndrome sérotoninergique

Un syndrome sérotoninergique peut apparaître quand des antidépresseurs tricycliques sont pris simultanément avec d’autres substances actives sérotoninergiques (voir rubrique 4.5) Un syndrome sérotoninergique est causé par un excès de sérotonine. Il peut être fatal et inclut des symptômes d’ordre :

· Moteur (clonie, hyperréflexie, myoclonie, rigidité musculaire).

· Végétatif (hyperthermie, tachycardie, modifications de la pression artérielle, diaphorèse, tremblement, bouffées, pupilles dilatées, diarrhée).

· Psychique (anxiété, agitation, confusion, coma).

Une surveillance clinique étroite est requise lorsque des substances actives sérotoninergiques sont associées à de la trimipramine. Tout traitement avec de la trimipramine doit être arrêté lorsqu’un syndrome sérotoninergique apparait.

Allongement de l’intervalle QT

Comme les autres antidépresseurs tricycliques, la trimipramine peut prolonger de façon dose-dépendante l’intervalle QT (voir rubrique 4.8)

Une attention particulière doit être prise chez les patients présentant des facteurs de risques connus pour allonger l’intervalle QT tels que :

· Allongement congénital de l’intervalle QT, bradycardie

· Utilisation concomitante de médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT, induire une bradycardie ou une hypokaliémie (voir rubrique 4.5)

· Déséquilibre électrolytique non corrigé (ex. hypokaliémie, hypomagnésémie)

De rares cas de syndrome de sevrage (céphalées, malaises, nausées, anxiété, troubles du sommeil) ayant été observés à l’arrêt du traitement, il est recommandé de réduire progressivement les doses et de surveiller tout particulièrement le patient durant cette période.

Ce médicament peut être administré en cas de maladie cœliaque. L’amidon de blé peut contenir du gluten, mais seulement à l’état de trace, et est donc considéré comme sans danger pour les sujets atteints d’une maladie cœliaque.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Précautions d’emploi

Insomnie ou nervosité en début de traitement peuvent justifier une diminution de la posologie ou un traitement transitoire symptomatique.

En cas de virage maniaque franc, le traitement par la trimipramine sera interrompu et, le plus souvent, un neuroleptique sédatif sera prescrit.

Chez les patients épileptiques ou ayant des antécédents d’épilepsie, il est prudent de renforcer la surveillance clinique et électrique, en raison de la possibilité d’abaissement du seuil épileptogène. La survenue de crises convulsives impose l’arrêt du traitement.

Des études épidémiologiques ont identifié un risque accru de diabète sucré chez les patients dépressifs traités par des antidépresseurs tricycliques. Par conséquent, une surveillance glycémique adéquate doit être mise en place chez les patients dont le diagnostic de diabète sucré est établi ou chez ceux présentant des facteurs de risque de diabète, et qui ont commencé un traitement avec de la trimipramine (voir rubrique 4.8).

La trimipramine doit être utilisée avec prudence :

· chez le sujet âgé présentant :

o une plus grande sensibilité à l’hypotension orthostatique et à la sédation ;

o une constipation chronique (risque d’iléus paralytique) ;

o une éventuelle hypertrophie prostatique ;

· chez les sujets porteurs de certaines affections cardiovasculaires, en raison des effets quinidiniques, tachycardisants et hypotenseurs de cette classe de produits ;

· dans les insuffisances hépatiques et rénales, en raison du risque de surdosage (voir rubrique 5.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

+ Médicaments à l’origine d’une hypotension orthostatique

Outre les antihypertenseurs, de nombreux médicaments peuvent entraîner une hypotension orthostatique. C'est le cas notamment des dérivés nitrés, des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5, des alpha-bloquants à visée urologique, des antidépresseurs imipraminiques et des neuroleptiques phénothiaziniques, des agonistes dopaminergiques et de la lévodopa. Leur utilisation conjointe risque donc de majorer la fréquence et l’intensité de cet effet indésirable. Se reporter aux interactions propres à chaque classe, avec les niveaux de contrainte correspondants.

+ Médicaments abaissant le seuil épileptogène

L'utilisation conjointe de médicaments proconvulsivants, ou abaissant le seuil épileptogène, devra être soigneusement pesée, en raison de la sévérité du risque encouru. Ces médicaments sont représentés notamment par la plupart des antidépresseurs (imipraminiques, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines et butyrophénones), la méfloquine, la chloroquine, le bupropion, le tramadol.

+ Médicaments atropiniques

Il faut prendre en compte le fait que les substances atropiniques peuvent additionner leurs effets indésirables et entraîner plus facilement une rétention urinaire, une poussée aiguë de glaucome, une constipation, une sécheresse de la bouche, etc… Les divers médicaments atropiniques sont représentés par les antidépresseurs imipraminiques, la plupart des antihistaminiques H1 atropiniques, les antiparkinsoniens, les anticholinergiques, les antispasmodiques atropiniques, le disopyramide, les neuroleptiques phénothiaziniques ainsi que la clozapine.

+ Médicaments sédatifs

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène et du thalidomide.

Associations contre-indiquées

+ Iproniazide

Risque d’apparition d’un syndrome sérotoninergique : diarrhée, tachycardie, sueurs, tremblements, confusion voire coma.

Respecter un délai de deux semaines entre l’arrêt de l’IMAO et le début du traitement par l’antidépresseur sérotoninergique, et d’au moins une semaine entre l’arrêt de l’antidépresseur sérotoninergique et le début du traitement par l’IMAO.

Associations déconseillées

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l’alcool de l’effet sédatif de ces substances. L’altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l’alcool.

+ Clonidine et guanfacine

Décrit pour désipranine et impramine : inhibition de l’effet antihypertenseur de la clonidine et de la guanfacine (antagonisme au niveau des récepteurs adrénergiques).

+ Sympathomimétiques alpha et bêta (voie IM et IV)

Hypertension paroxystique avec possibilité de troubles du rythme (inhibition de l’entrée du sympathomimétique dans la fibre sympathique).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Anticonvulsivants

Risque de survenue de crises convulsives généralisées (baisse du seuil épileptogène par l’antidépresseur). Surveillance clinique et adaptation éventuelle des posologies.

+ Acide valproïque et valpromide

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l’antidépresseur.

+ Carbamazépine

Risque de survenue de crises convulsives généralisées (baisse du seuil épileptogène par l’antidépresseur), et diminution des concentrations plasmatiques de l’antidépresseur (augmentation de son métabolisme hépatique par l’anticonvulsivant).

Surveillance clinique et adaptation éventuelle des posologies.

+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine

Augmentation des concentrations plasmatiques de l'antidépresseur imipraminique avec risque de convulsions et augmentation des effets indésirables. En cas d'association, surveillance clinique accrue et, si nécessaire, adaptation posologique. En cas de relais d'un traitement à la fluoxétine par un antidépresseur imipraminique, la posologie initiale sera prudente avec augmentation progressive, en raison de la longue demi-vie de la fluoxétine et de son métabolite actif.

+ Adrénaline (Voie bucco-dentaire ou sous-cutanée)

Troubles du rythme ventriculaire graves par augmentation de l'excitabilité cardiaque.

Limiter l'apport, par exemple : moins de 0,1 mg d'adrénaline en 10 minutes ou 0,3 mg en 1 heure chez l'adulte.

+ Substances actives sérotoninergiques : ISRS, IRSNa, IMAO, lithium, triptans, tramadol, linezolide, L-tryptophane, et des préparations à base de millepertuis officinal – Hypericum perforatum –

Risque de syndrome sérotoninergique.

Une surveillance clinique étroite est nécessaire quand ces substances sont co-administrées avec la trimipramine.

+ Médicaments allongeant l’intervalle QT : antiarythmiques de classes IA et III, macrolides, fluoroquinolones, certains antifongiques, certains antipsychotiques

Risque d’allongement de l’intervalle QT.

+ Médicaments induisant une hypokaliémie : diurétiques hypokaliémants, laxatifs stimulants, glucocorticoides, tetracosactides

Risque d’allongement de l’intervalle QT.

+ Médicaments induisant une bradycardie : béta-bloquants, diltiazem, vérapamil, clonidine, digitaliques

Risque d’allongement de l’intervalle QT.

Associations à prendre en compte

+ Antihypertenseurs

Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effets additifs). (clonidine et apparentés : voir associations déconseillées).

+ Autres médicaments atropiniques

Addition des effets indésirables atropiniques à type de rétention urinaire, constipation, sécheresse de la bouche...

+ Autres médicaments sédatifs

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

+ Baclofène

Risque d'augmentation de l'hypotonie musculaire.

+ Bêta-bloquants dans l’insuffisance cardiaque

Effet vasodilatateur et risque d'hypotension, notamment orthostatique (effet additif).

+ Médicaments à l’origine d’une hypotension orthostatique

Risque de majoration d’une hypotension, notamment orthostatique.

+ Autres médicaments abaissant le seuil épileptogène

Risque accru de convulsions.

+ Dapoxétine

Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de vertiges ou de syncopes.

+ Médicaments abaissant la pression artérielle

Risque de majoration d’une hypotension, notamment orthostatique.

+ Orlistat

Risque d’échec thérapeutique en cas de traitement concomitant par orlistat.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Le maintien d’un bon équilibre psychique maternel est souhaitable tout au long de la grossesse. Si une prise en charge médicamenteuse est nécessaire pour assurer cet équilibre, elle doit être instituée ou poursuivie à dose efficace tout au long de la grossesse et si possible en monothérapie.

A ce jour, si les données sont très limitées pour la trimipramine, elles semblent exclure un risque malformatif particulier des antidépresseurs imipraminiques. Chez les nouveau-nés de mères traitées en fin de grossesse par un antidépresseur imipraminique, des signes d’imprégnation (notamment atropiniques) et/ou de sevrage ont parfois été décrits :

· Troubles neurologiques dans la première semaine de vie (hypotonie, hyperexcitabilité, trémulations, voire exceptionnellement convulsions) ;

· Troubles respiratoires (polypnée, accès de cyanose, voire exceptionnellement détresse respiratoire) ;

· Troubles digestifs (difficulté de mise en route de l’alimentation, retard à l’émission du méconium et distension abdominale).

Tous ces signes apparaissent dans les premiers jours de vie et sont le plus souvent de courte durée et peu sévères.

Compte tenu de ces données, il est préférable d’éviter d’utiliser la trimipramine au cours de la grossesse quel qu’en soit le terme. Toutefois un traitement ne doit pas être arrêté brutalement afin d’éviter un risque de sevrage pour la mère. S’il s’avère indispensable d’instaurer ou de maintenir un traitement par trimipramine au cours de la grossesse, tenir compte, pour la surveillance du nouveau-né, des effets précédemment décrits.

Allaitement

Le passage dans le lait maternel est mal connu mais probablement faible ; néanmoins, par mesure de précaution, l'allaitement est à éviter pendant la durée du traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Ce médicament peut affaiblir les facultés mentales et physiques nécessaires à l’exécution de certaines tâches dangereuses, telles que la manipulation d’appareils ou la conduite de véhicules à moteur.

4.8. Effets indésirables

Ils découlent pour la plupart des propriétés pharmacologiques des antidépresseurs imipraminiques.

Liés aux effets périphériques de la molécule :

Ils sont habituellement bénins et cèdent le plus souvent à la poursuite du traitement ou à une réduction de la posologie.

· Effet anticholinergique (par ordre de fréquence décroissante) : sécheresse de la bouche, constipation, troubles de l'accommodation, tachycardie, sueurs, troubles de la miction et éventuellement rétention urinaire ;

· Effet adrénolytique : hypotension orthostatique, impuissance.

Liés aux effets centraux :

· Fréquemment observée : somnolence ou sédation (effet antihistaminique), plus marquée en début de traitement ;

· Beaucoup plus rares : tremblements, crises convulsives sur terrain prédisposé, états confusionnels transitoires.

Liés à la nature même de la maladie dépressive :

· Levée de l'inhibition psychomotrice, avec risque suicidaire ;

· Inversion de l'humeur avec apparition d'épisodes maniaques ;

· Réactivation d'un délire chez les sujets psychotiques.

Des cas d’idées et de comportements suicidaires ont été rapportés durant le traitement par SURMONTIL 100 mg, comprimé pelliculé sécable ou peu après son arrêt (voir rubrique 4.4).

Les antidépresseurs imipraminiques peuvent également entraîner :

· Prise de poids,

· Troubles de la conduction ou du rythme (avec des doses élevées), allongement de l’intervalle QT, torsades de pointes,

· Troubles endocriniens : hypertrophie mammaire, galactorrhée,

· Bouffées de chaleur,

· Réactions cutanées allergiques,

· Dysarthrie,

· Hépatites cytolytiques ou cholestatiques exceptionnelles,

· Troubles hématologiques : hyperéosinophilie, leucopénie, agranulocytose, thrombopénie,

· Syncope,

· Troubles métaboliques et nutritionnels : Hyperglycémie. Des études épidémiologiques ont identifié un risque accru de diabète sucré chez les patients dépressifs traités par des antidépresseurs tricycliques (voir rubrique 4.4).

Certains de ces effets indésirables peuvent être prévenus ou combattus par des thérapeutiques adjuvantes ou correctrices, voire une réduction de la posologie.

Des études épidémiologiques, réalisées principalement chez des patients âgés de 50 ans et plus, montrent un risque accru de fractures osseuses chez les patients recevant des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou des antidépresseurs tricycliques. Le mécanisme conduisant à ce risque est inconnu.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage volontaire ou accidentel, on observe des manifestations cardiovasculaires sévères (essentiellement troubles de la conduction conditionnant la gravité de l'intoxication), ainsi qu'un renforcement des symptômes anticholinergiques, éventuellement un état confusionnel ou un coma (parfois retardé). Il y a lieu, dans ce cas, de faire hospitaliser immédiatement le malade dans un service spécialisé et de faire évacuer le produit ingéré.

Un surdosage peut être fatal.

La prise en charge doit comporter un traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales, notamment cardiaques et respiratoires pendant au moins cinq jours.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : ANTIDEPRESSEUR / INHIBITEUR NON SELECTIF DE LA RECAPTURE DE LA MONOAMINE (N : système nerveux) - code ATC : N06AA06

Les effets biochimiques, vraisemblablement à l'origine de l'effet thérapeutique, reposent sur une diminution du recaptage présynaptique de la noradrénaline, dont la transmission synaptique est facilitée.

L'effet sédatif est en rapport avec la composante histaminergique de la molécule.

Par ailleurs, celle-ci exerce un effet anticholinergique central et périphérique, à l'origine d'effets indésirables.

Les propriétés adrénolytiques peuvent provoquer une hypotension orthostatique.

L'amélioration portant spécifiquement sur l'humeur est souvent retardée par rapport aux améliorations symptomatiques telles que le ralentissement idéomoteur, l'insomnie ou l'anxiété. Cette notion doit être prise en compte avant l'interruption d'un traitement pour raison d'inefficacité, ainsi que dans l'ajustement des doses efficaces.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

En raison d'un effet de premier passage hépatique important, la biodisponibilité de la trimipramine est réduite après administration par voie orale par rapport à l'administration parentérale.

Distribution

La trimipramine passe la barrière hématoencéphalique ainsi que dans le placenta et le lait maternel.

La liaison aux protéines plasmatiques est importante (95 %).

La demi-vie d'élimination plasmatique de la trimipramine est de 24 heures environ.

Métabolisme

Le foie joue un rôle majeur dans le processus de métabolisation des antidépresseurs imipraminiques : captation (effet de premier passage), puis biotransformation intense, ce qui explique :

· La forte valeur de la clairance plasmatique, rapportée au débit sanguin hépatique (1,5 l/min).

· Le faible pourcentage de composés actifs retrouvés au niveau urinaire.

Le métabolite principal de la trimipramine est la desméthylimipramine, composé actif.

Populations à risque

· Sujet âgé : le métabolisme hépatique diminue et donc la clairance totale, avec augmentation des concentrations à l'équilibre, de la fraction libre et des demi-vies. Il importe alors de diminuer les doses, au moins dans un premier temps.