Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 25/10/2017

NOVATREX 2,5 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Méthotrexate......................................................................................................................... 2,5 mg

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Psoriasis de l'adulte :

o psoriasis en grandes plaques, étendu et résistant aux thérapeutiques classiques (puvathérapie, rétinoïdes),

o érythrodermie psoriasique,

o psoriasis pustuleux généralisé.

Compte-tenu des incertitudes sur la tolérance à long terme, l'utilisation avant l'âge de 50 ans doit être soigneusement pesée.

· Polyarthrite rhumatoïde active.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

L’attention des patients doit être attirée sur le respect de la dose prescrite et sur le danger d’une prise quotidienne. Aussi, il est recommandé de préciser sur l’ordonnance le jour de la semaine où NOVATREX doit être administré (voir rubrique 4.4).

1/ Dermatologie :

7,5 à 25 mg par semaine, soit 3 à 10 comprimés par semaine, en une prise unique.

2/ Rhumatologie :

7,5 à 25 mg par semaine, soit 3 à 10 comprimés par semaine, en une prise unique.

Quelle que soit l'indication, l'institution du traitement et ses ajustements doivent être effectués de façon progressive par paliers de 2,5 à 5 mg par semaine durant 4 à 6 semaines, sans dépasser 25 mg par semaine.

Supplémentation en acide folique :

Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de psoriasis, une supplémentation en acide folique ou en acide folinique pourrait réduire la toxicité du méthotrexate telle que les symptômes gastro-intestinaux, une stomatite, une alopécie, et une augmentation des enzymes hépatiques.

Une supplémentation en acide folique, à une dose ≥ 5 mg/semaine, est recommandée lors d’un traitement par méthotrexate (même à faible dose).

Quel que soit le schéma d’administration de l’acide folique choisi, l’acide folique ne doit pas être pris le jour de l’administration hebdomadaire de méthotrexate.

Avant la supplémentation en acide folique, il est recommandé de contrôler les taux en vitamine B12, en particulier chez les adultes âgés de plus de 50 ans, puisque l’administration d’acide folique peut masquer une déficience en vitamine B12.

Mode d’administration

Voie orale

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :

· insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.4),

· atteinte hépatique sévère, insuffisance hépatocellulaire (voir rubrique 4.4),

· insuffisance respiratoire chronique,

· grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6),

· en association avec les vaccins vivants atténués, le probénécide, le triméthoprime (seul ou associé au sulfaméthoxazole), la phénylbutazone, l’acide acétylsalicylique utilisé à doses antalgiques, antipyrétiques ou anti-inflammatoires lorsque le méthotrexate est utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine (voir rubrique 4.5),

· syndrome d’immunodéficience acquise,

· hypersensibilité au méthotrexate ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

L’attention des patients doit être attirée sur le rythme hebdomadaire de l’administration du méthotrexate (voir rubrique 4.2). Il existe un risque d’une toxicité potentiellement fatale du fait de la prise de méthotrexate quotidienne (voir rubrique 4.9) au lieu d’hebdomadaire, en particulier chez les patients âgés. Il est recommandé de préciser sur l’ordonnance le jour de la semaine où NOVATREX doit être administré, afin d’éviter toute confusion pouvant entrainer un surdosage accidentel.

Les patients doivent être informés des bénéfices et des risques potentiels liés à l’utilisation du méthotrexate (y compris des signes et des symptômes précoces de toxicité), de la nécessité de consulter rapidement leur médecin en cas d’apparition de ces signes ou symptômes et de la nécessité d’une surveillance étroite, incluant des analyses biologiques périodiques pour contrôler la toxicité du médicament.

Chez les patients fumeurs et/ou atteints de certaines affections broncho-pulmonaires, en particulier dilatation des bronches ou fibrose, il est conseillé d’évaluer la fonction respiratoire avant l’instauration du traitement. Dans tous les cas, une radiographie pulmonaire doit être pratiquée avant de débuter le traitement par méthotrexate.

Une pathologie pulmonaire induite par le méthotrexate, incluant la pneumonie interstitielle aiguë ou chronique, peut survenir tout au long du traitement et même à de faibles doses. Celle-ci n’est pas toujours complètement réversible. Les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde courent le risque de développer un poumon rhumatoïde, souvent associé à une pneumopathie interstitielle. Le méthotrexate peut exacerber cette pathologie pulmonaire sous-jacente. L’apparition de symptômes évocateurs (toux sèche, dyspnée, fièvre) doit donner lieu à des investigations appropriées et, si nécessaire, à l’arrêt du traitement.

En raison de ses propriétés immunodépressives, le méthotrexate peut favoriser la survenue de complications infectieuses incluant des infections opportunistes potentiellement fatales, dont des pneumopathies à Pneumocystis carinii. Il importe donc :

· de rechercher un foyer infectieux et, le cas échéant, de l’éradiquer avant la mise en route du traitement,

· d’assurer une surveillance régulière, la survenue d’une infection étant possible tout au long du traitement.

Le méthotrexate doit être utilisé avec une très grande précaution en cas d’ulcérations digestives évolutives. La survenue d’une stomatite sévère ou d’ulcérations digestives impose l’arrêt du traitement.

Ce médicament est tératogène

Il importe de vérifier l'absence de grossesse avant l’administration de méthotrexate (voir rubrique 4.6).

Des cas de dépressions médullaires sévères inattendues (certaines d’issue fatale), d’aplasies médullaires et une toxicité gastro-intestinale ont été rapportées lors de l’administration concomitante de méthotrexate et d’AINS (voir rubrique 4.5).

Des cas de fibroses hépatiques et de cirrhoses ont été rapportés lors de l’utilisation prolongée de faibles doses de méthotrexate. Ces complications peuvent ou non être associées à des symptômes cliniques ou des anomalies des tests hépatiques.

Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B ou d’aggravation d’infection par le virus de l’hépatite C ont été rapportés, parfois d’évolution fatale. Certains cas étant apparus après l’arrêt du méthotrexate.

Chez les patients ayant des antécédents d’hépatite B ou C, des taux élevés d’anticorps, d’antigènes et une PCR positive (présence d’ADN viral) doivent faire retarder la mise en route du traitement.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Le méthotrexate est déconseillée en association avec la phénytoïne (fosphénytoïne), les pénicillines, l’acitrétine, la ciprofloxacine.

Le méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine est déconseillé avec le kétoprofène, avec les autres AINS (sauf phénylbutazone, voir en « contre-indication »), les antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protons (voir rubrique 4.5).

Précautions d'emploi

Le traitement par méthotrexate nécessite une surveillance étroite des patients. La fréquence et la sévérité des effets indésirables peuvent dépendre de la dose ou de la fréquence d’administration ; les effets indésirables peuvent cependant survenir à toutes les posologies et tout au long du traitement.

La plupart de ces effets sont réversibles s’ils sont détectés précocement et lorsqu’ils surviennent, la dose doit être réduite ou le traitement arrêté.

La réintroduction éventuelle du méthotrexate doit être effectuée avec précaution, seulement en cas de nécessité après évaluation soigneuse du bénéfice attendu et avec une surveillance particulière du risque de récidive de la toxicité.

Une surveillance biologique régulière est nécessaire

· pour l'état hématologique (NFS, plaquettes) : surveillance tous les 15 jours pendant les 3 premiers mois puis mensuelle ;

· pour l'état rénal (urée, créatinine), pour l'état hépatique (albumine, transaminases, bilirubine) : surveillance mensuelle.

Chez les patients recevant de faibles doses de méthotrexate, des lymphomes malins peuvent survenir. Après l’arrêt du méthotrexate, ces lymphomes peuvent régresser spontanément et donc ne pas nécessiter de traitement cytotoxique. Dans le cas contraire, un traitement cytotoxique approprié doit être instauré.

Supplémentation en acide folique

Une carence en folates peut augmenter la toxicité du méthotrexate.

Une supplémentation en acide folique à une dose ≥ 5 mg/semaine, est recommandée lors d’un traitement par méthotrexate (même à faible dose). Quel que soit le schéma d’administration de l’acide folique choisi, l’acide folique ne doit pas être pris le jour de l’administration hebdomadaire de méthotrexate.

Toxicité gastro-intestinale

En cas de vomissements, de diarrhées ou de stomatites entraînant une déshydratation, le méthotrexate doit être arrêté jusqu’à complet rétablissement.

Toxicité hématologique

Le méthotrexate peut induire une cytopénie isolée (anémie, neutropénie ou thrombopénie), voire une pancytopénie ou une aplasie médullaire. Le méthotrexate doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant un dysfonctionnement hématopoïétique préexistant (voir rubrique 4.5). Des séquelles cliniques, telles qu’une fièvre, des infections et une hémorragie dans diverses localisations sont susceptibles de se produire. Le méthotrexate doit être immédiatement arrêté en cas de modification significative de la numération formule sanguine.

Toxicité hépatique

Le méthotrexate peut induire des hépatites aiguës, parfois précoces, et une fibrose, voire une cirrhose lors de son utilisation prolongée (généralement > 2 ans). La cirrhose s’observe plus volontiers dans le psoriasis que dans la polyarthrite rhumatoïde.

Parmi les facteurs prédisposant à la cirrhose, on note la dose cumulée totale de méthotrexate (en règle générale > 1,5 g), la prise d’alcool, l’obésité, le diabète et un âge avancé. Une hépatite chronique de type B ou C pourrait également potentialiser ce risque (à rechercher de principe avant de débuter le traitement).

Bien que la cirrhose puisse se développer en l’absence de perturbation des tests hépatiques, la persistance d’anomalies des tests hépatiques (transaminases notamment) ou l’apparition d’une hypo-albuminémie (< 33g/L), doit remettre en question la poursuite du traitement par le méthotrexate. La décision devra prendre en compte le rapport bénéfice/risque individuel, en s’aidant si nécessaire d’une ponction-biopsie du foie (PBF).

Une augmentation ponctuelle des transaminases supérieure à 2 fois la limite supérieure de la normale est fréquente et justifie une adaptation posologique.

Etats infectieux et immunologiques

Le méthotrexate doit être utilisé avec une très grande précaution en cas d’infection en cours. Le méthotrexate est contre-indiqué dans les syndromes d’immonudéficience acquise. Dans les autres cas de déficit immunitaire, le rapport bénéfice/risque du méthotrexate doit être soigneusement évalué avant l’administration.

Des infections opportunistes potentiellement fatales, dont des pneumonies à Pneumocystis carinii, peuvent survenir. L’éventualité d’une pneumonie à Pneumocystis carinii doit être évoquée chez un patient présentant des symptômes pulmonaires.

Vaccination

La vaccination par des vaccins vivants est contre-indiquée. Des cas de disséminations après utilisation de vaccins vivants atténués (rubéole, variole) ont été rapportés.

Neurologie

Des cas de leucoencéphalopathie décrits après plusieurs années de traitement, parfois fatals, ont aussi été rapportés chez des patients ayant reçu du méthotrextae par voie orale.

En cas d’apparition de symptômes évocateurs d’une leucoencéphalopathie, il est impératif de suspendre le traitement, et de pratiquer des examens complémentaires (IRM en particulier).

Toxicité pulmonaire

Des signes pulmonaires tels qu’une toux, pouvant être sèche, de la fièvre, une douleur thoracique, une dyspnée, une hypoxie, un infiltrat sur une radiographie du thorax ou une pneumopathie non spécifique survenant pendant le traitement par méthotrexate, peuvent être le signe d’une affection potentiellement dangereuse nécessitant une hospitalisation. Ce type de symptomatologie doit faire l’objet d’investigations appropriées et si nécessaire d’une interruption du traitement. Une atteinte pulmonaire peut survenir à toutes les posologies. Une pathologie infectieuse pulmonaire doit être éliminée.

Toxicité rénale

Le traitement par méthotrexate doit être entrepris avec la plus grande précaution et à des doses réduites chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale, car cette affection ralentit l’élimination du méthotrexate.

L’utilisation concomitante d’inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et d'une forte dose de méthotrexate doit, si possible, être évitée et la prudence est de mise chez les patients présentant une atteinte de la fonction rénale.

Toxicité cutanée

Des réactions cutanées sévères dont certaines d’issue fatale ont été rapportées dans les jours ayant suivi l’administration du méthotrexate.

Surveillance clinique et biologique

Les patients sous méthotrexate doivent être régulièrement surveillés afin de détecter rapidement l’apparition d’effets indésirables.

Avant la mise en route du traitement, les examens suivants doivent être effectués : numération formule sanguine et plaquettaire, dosage des enzymes hépatiques, dépistage d’une infection par le virus de l’hépatite B ou C, évaluation de la fonction rénale et radiographie du thorax.

Une évaluation régulière de la fonction rénale est recommandée en raison de la néphrotoxicité potentielle du méthotrexate et de la nécessité d’ajuster la posologie, voire d’arrêter le traitement par méthotrexate, en cas de dégradation de la fonction rénale, qu’elle soit liée ou non au méthotrexate.

Tests de la fonction pulmonaire

Les tests de la fonction pulmonaire peuvent être utiles si une maladie pulmonaire (par ex. une pneumopathie interstitielle) est suspectée, notamment avant la mise en route du traitement.

Dosage du méthotrexate

Le dosage du taux sérique de méthotrexate peut diminuer significativement la toxicité et la mortalité, car il permet d’adapter la posologie du méthotrexate et de mettre en place des mesures correctrices.

Les patients présentant les affections suivantes sont prédisposés à des taux de méthotrexate élevés ou prolongés et devraient bénéficier d’un contrôle régulier de leur taux : épanchement pleural, ascite, obstruction gastro-intestinale, traitement antérieur par cisplatine, déshydratation, acidurie, troubles de la fonction rénale.

Certains patients peuvent présenter une clairance du méthotrexate diminuée en l’absence de ces affections. Il est important d’identifier ces patients dans les 48 heures, car la toxicité du méthotrexate peut ne pas être réversible si un traitement adéquat par acide folinique n’est pas entrepris dans les 42 à 48 heures.

La surveillance des concentrations de méthotrexate varie d’un établissement à l’autre. Elle devrait inclure le dosage du méthotrexate à 24, 48 ou 72 heures et une évaluation de la vitesse de diminution des concentrations de méthotrexate (afin de déterminer la durée du traitement par acide folinique).

Utilisation gériatrique

Chez les personnes âgées, du fait de l’altération potentielle des fonctions hépatique et rénale et de la baisse des réserves en folates, des doses relativement faibles doivent être administrées et ces patients doivent être étroitement surveillés pour déceler des signes précoces de toxicité du produit.

Des cas de toxicité fatale ont été rapportés suite à une prise de méthotrexate quotidienne au lieu d’hebdomadaire, en particulier chez les patients âgés ou chez des patients atteints de troubles cognitifs ou visuels.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

INTERACTIONS COMMUNES A TOUS LES NEPHROTOXIQUES

L'utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propre augmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association est nécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale.

Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits de contraste iodés, les aminosides, les organoplatines, le méthotrexate à fortes doses, certains antiviraux (tels les "ciclovirs" ou le foscarnet), la pentamidine, la ciclosporine ou le tacrolimus.

INTERACTIONS COMMUNES A TOUS LES CYTOTOXIQUES

Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)

+ Vaccins vivants atténués (BCG, rotavirus, virus de la fievre jaune, virus des oreillons, virus rougeoleux, virus rubeoleux, virus varicelle-zona, virus vivant atténué de la grippe): risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle, et jusqu'à au moins six mois après l’arrêt de la chimiothérapie.

Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)

+ Phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Associations faisant l’objet de précaution d’emploi

+ Antivitamine K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroit, possible interaction entre les antivitamines K et la chimiothérapie. Contrôle plus fréquent de l’INR.

Associations à prendre en compte

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, tacrolimus, sirolimus, temsirolimus)

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

INTERACTIONS SPECIFIQUES AU METHOTREXATE

Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)

+ Probénécide

Augmentation de la toxicité du méthotrexate : inhibition de la sécrétion tubulaire rénale du méthotrexate par le probénécide.

+ Triméthoprime

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de son excrétion rénale ainsi qu’inhibition de la dihydrofolate réductase).

+ Acide acétylsalicylique utilisé à doses antalgiques, antipyrétiques ou anti-inflammatoires : méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine

Majoration de la toxicité, notamment hématologique du méthotrexate (diminution de sa clairance rénale par l’acide acétylsalicylique).

+ Phénylbutazone toutes formes y compris locales

Quelle que soit la dose de méthotrexate. Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)

+ Kétoprofène : avec le méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires). Respecter un intervalle d’au moins 12 heures entre l’arrêt ou le début d’un traitement par kétoprofène et la prise de méthotrexate.

+ Autres AINS : avec le méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

+ Pénicillines

Augmentation des effets et de la toxicité hématologique du méthotrexate : inhibition de la sécrétion tubulaire rénale du méthotrexate par les pénicillines.

+ Ciprofloxacine

Augmentation de la toxicité du méthotrexate par inhibition de sa sécrétion tubulaire rénale par la ciprofloxacine.

+ Antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protons : avec le méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine

Risque d’augmentation de la toxicité du méthotrexate par diminution de son élimination.

+ Acitrétine

Risque de majoration de l’hépatotoxicité du méthotrexate. Si l’association est jugée nécessaire, renforcer la surveillance du bilan hépatique.

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi

+ Sulfamides antibactériens

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate.

Dosage des concentrations plasmatiques de méthotrexate. Adaptation posologique si nécessaire pendant l'association et après son arrêt.

+ Acide acétylsalicylique utilisé à des doses antiagrégantes plaquettaires : avec méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine :

Majoration de la toxicité, notamment hématologique du méthotrexate (diminution de sa clairance rénale par l’acide acétylsalicylique). Contrôle hebdomadaire de l’hémogramme durant les premières semaines de l’association. Surveillance accrue en cas d’altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.

+ Acide acétylsalicylique utilisé à des doses antalgiques, antipyrétiques ou anti-inflammatoires : méthotrexate utilisé à des doses inférieures ou égales à 20 mg/semaine :

+ AINS (autres qu’acide acétylsalicylique): méthotrexate utilisé à faibles doses inférieures ou égales à 20 mg/semaine

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association.

Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.

+ Ciclosporine

Augmentation de la toxicité du méthotrexate et de la ciclosporine avec augmentation de la créatininémie : diminution réciproque des clairances des deux médicaments.

Dosage des concentrations sanguines de ciclosporine et de méthotrexate. Adaptation posologique si nécessaire pendant l'association et après son arrêt.

Associations à prendre en compte

+ Antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protons : avec le méthotrexate utilisé à des doses inférieures à 20 mg/semaine :

Risque d’augmentation de la toxicité du méthotrexate par diminution de son élimination.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Fertilité

Des troubles de la fertilité, une oligospermie et des troubles menstruels ont été rapportés chez l’humain durant le traitement par méthotrexate et pendant une courte période à l’arrêt de celui-ci.

Grossesse

Les études effectuées chez l’animal, sur plusieurs espèces, ont mis en évidence un effet tératogène et mutagène.

En clinique, quelques cas ponctuels de malformation ont été décrits.

Compte tenu de ces éléments, ce médicament est contre-indiqué en cas de grossesse.

Il convient d’éviter toute conception si l’un des deux partenaires est traité.

Une contraception fiable doit être instaurée ou maintenue, et elle devra être poursuivie 3 mois après l’arrêt du traitement chez les femmes et 5 mois chez les hommes.

Allaitement

L’allaitement est contre-indiqué en raison du passage du méthotrexate dans le lait maternel.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Certains effets mentionnés dans la rubrique « effets indésirables » tels que somnolence et fatigue peuvent affecter l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

L’incidence et la sévérité des effets indésirables aigus sont généralement liées à la dose et à la fréquence d’administration.

Parmi les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, figurent des stomatites ulcéreuses, des leucopénies, des nausées et des douleurs abdominales. Des malaises, une fatigue excessive, des frissons et de la fièvre, des étourdissements et une diminution de la résistance aux infections, sont d’autres effets indésirables fréquemment signalés. Les ulcérations de la muqueuse buccale sont généralement les signes les plus précoces de toxicité.

Les autres effets ou événements indésirables rapportés avec le méthotrexate sont listés ci-après par système organe. Les catégories de fréquence sont définies de la façon suivante : très fréquent (³ 1/10), fréquent (³ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (³ 1/1 000 à < 1/100), rare (³ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1. Tableau des effets indésirables
Classe de système d’organe	Effet indésirable

Infections et infestations
Rare	Sepsis
Fréquence indéterminée	Infections (incluant septicémie fatale) ; pneumonie ; pneumonie à Pneumocystis carinii ; nocardiose ; histoplasmose ; cryptococcose ; zona ; hépatite à H. simplex ; H. simplex disséminé ; infection à cytomégalovirus (incluant la pneumonie à cytomégalovirus) ; réactivation d’hépatite B ; aggravation d’hépatite C
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Peu fréquent	Lymphome (incluant lymphome réversible)
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent	Macrocytose
Peu fréquent	Insuffisance médullaire ; anémie ; thrombopénie
Très rare	Aplasie médullaire
Fréquence indéterminée	Agranulocytose ; pancytopénie ; leucopénie ; neutropénie ; adénopathies et syndromes lymphoprolifératifs (parfois réversibles) ; éosinophilie ; anémie mégaloblastique
Affections du système immunitaire
Peu fréquent	Réactions anaphylactoïdes
Affections psychiatriques
Rare	Troubles de l’humeur ; troubles cognitifs transitoires
Affections du système nerveux
Très fréquent	Vertige
Peu fréquent	Leucoencéphalopathie; céphalées
Rare	Somnolence
Fréquence indéterminée	Pression du LCR augmentée ; neurotoxicité ; arachnoïdite ; paraplégie ; stupeur ; ataxie ; démence ; sensation vertigineuse
Affections oculaires
Rare	Vision floue ; troubles visuels graves, troubles visuels généralement associés à des signes de neurotoxicité
Très rare	Perte de la vue transitoire ; conjonctivite
Affections cardiaques
Rare	Hypotension
Affections vasculaires
Rare	Evénements thromboemboliques (incluant thrombose cérébrale, thrombose artérielle, embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde, thrombophlébite, thrombose de la veine rétinienne)
Très rare	Vascularite
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent	Pneumopathie interstitielle (certaines d’issue fatale)
Rare	Fibrose pulmonaire
Fréquence indéterminée	Alvéolite ; dyspnée ; douleur thoracique ; hypoxie ; toux
Affections gastro-intestinales
Fréquent	Douleurs abdominales
Peu fréquent	Anorexie, diminution de l’appétit ; vomissements ; diarrhée ; stomatite
Rare	Ulcération et saignements gastro-intestinaux ; méléna ; entérite ; gingivite
Très rare	Hématémèse
Fréquence indéterminée	Perforation intestinale ; péritonite non infectieuse ; glossite ; nausées
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent	Augmentation des enzymes hépatiques
Rare	Fibrose chronique et cirrhose ; hépatite aiguë
Fréquence indéterminée	Insuffisance hépatique
Affections de la peau et du tissus sous-cutané
Peu fréquent	Syndrome de Lyell ; syndrome de Stevens-Johnson ; alopécie
Rare	Erythème polymorphe ; rash érythémateux ; érosion douloureuse des plaques psoriasiques ; photosensibilité ; ulcération cutanée ; urticaire ; acné ; ecchymoses ; modification de la pigmentation ; prurit, nodulose
Très rare	Furonculose ; télangiectasies
Fréquence indéterminée	Syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (DRESS); dermatite ; pétéchies
Affections musculo-squelettiques, systémiques
Rare	Arthralgie/myalgie
Fréquence indéterminée	Ostéonécrose
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent	Insuffisance rénale ; néphropathie
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquence indéterminée	Trouble urogénital
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Rare	Nodule
Très rare	Mort subite
Fréquence indéterminée	Fièvre ; frissons ; malaise ; fatigue

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Des cas de surdosage par voie orale peuvent survenir lors d’une prise accidentelle quotidienne au lieu d’une prise hebdomadaire (prise unique ou fractionnée : voir rubrique 4.2). Dans certains cas, ces surdosages sont asymptomatiques. Les symptômes fréquemment rapportés suite à un surdosage par voie orale incluent ceux rapportés aux doses carcinologiques, en particulier des réactions hématologiques et gastro-intestinales comme, par exemple, une leucopénie, une thrombocytopénie, une anémie, une pancytopénie par aplasie médullaire, une mucite, une stomatite et/ou des ulcérations buccales, des nausées, des vomissements, des ulcérations et/ou un saignement gastro-intestinaux.

Des décès par surdosage ont été rapportés : ils sont le plus souvent liés à une septicémie ou un choc septique, une insuffisance rénale ou une aplasie médullaire.

Traitement recommandé

Au vu du caractère du surdosage, le patient peut être au besoin pris en charge par une unité de soins intensifs appropriée. La prise en charge d’un surdosage en méthotrexate consiste en l’administration le plus tôt possible de folinate de calcium (et non d’acide folique). En effet, l’efficacité du folinate de calcium est d’autant plus importante que cette molécule est administrée rapidement. La posologie sera adaptée en fonction des taux plasmatiques de méthotrexate et ceux-ci détermineront la durée optimale du traitement par folinate de calcium.

En fonction des taux plasmatiques de méthotrexate, une hyperhydratation alcaline peut être nécessaire afin de limiter la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux, en milieu acide. Un contrôle du pH urinaire devra alors être effectué afin de le maintenir > 7.

L’hémodialyse standard et la dialyse péritonéale n’ont pas montré d’efficacité dans l’élimination du méthotrexate. Cependant, l’hémodialyse à haut débit et l’hémoperfusion ont montré une efficacité sur la clairance du méthotrexate.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasique, Code ATC : L01BA01

Le méthotrexate appartient au groupe des antifolates. Il agit comme antimétabolite.

Le principal mode d'action du méthotrexate est d'être un inhibiteur compétitif de l'enzyme dihydrofolate réductase, qui permet de réduire l'acide dihydrofolique en différents acides tétrahydrofoliques.

Cette étape est nécessaire pour la synthèse de l'ADN.

Le méthotrexate est également un inhibiteur de la thymidilate synthétase.

Le méthotrexate (acide 4-amino-10-méthylfolique) est un antimétabolite et un analogue de l’acide folique. Il pénètre dans les cellules via un système de transport actif pour folates réduits. Le méthotrexate inhibe la dihydrofolate-réductase. Les dihydrofolates doivent être réduits en tétrahydrofolates par cette enzyme pour pouvoir être utilisés comme vecteurs des groupes monocarbonés dans la biosynthèse de nucléotides puriques et de thymidylates. Par conséquent, le méthotrexate inhibe la synthèse et la réparation de l’ADN ainsi que la réplication cellulaire. L’affinité de la dihydrofolate-réductase pour le méthotrexate est beaucoup plus grande que son affinité pour l’acide folique ou l’acide dihydrofolique ce qui explique pourquoi même de grandes quantités d’acide folique ne contrent pas les effets du méthotrexate. Le médicament semble également provoquer une augmentation de la désoxyadénosine triphosphate intracellulaire, qui inhiberait la réduction des ribonucléotides et la polynucléotide ligase, une enzyme impliquée dans la synthèse et la réparation de l’ADN.

Les tissus à prolifération active comme les cellules malignes, la moelle osseuse, les cellules fœtales, la muqueuse buccale et intestinale, la spermatogonie et les cellules vésicales sont en général plus sensibles aux effets du méthotrexate. La prolifération des cellules étant accrue, le méthotrexate pourrait être en mesure de freiner la croissance des tissus malins sans atteinte irréversible des tissus normaux.

Dans le psoriasis, la vitesse de production des cellules épithéliales de la peau est nettement supérieure à celle de la peau normale. Cette différence de vitesse de prolifération constitue la base de l’emploi du méthotrexate pour contrôler le processus psoriasique.

Dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, le mécanisme d’action précis du méthotrexate est inconnu. Il est administré en monothérapie en traitement de fond antirhumatismal ou en association à d’autres traitements.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Chez l’adulte, l’absorption du médicament administré par voie orale semble dépendre de la dose. Les concentrations sériques maximales sont atteintes en moyenne 2 heures après administration orale, avec un large intervalle de 1 à 5 heures . Une variabilité de l’absorption du méthotrexate a été décelée chez les sujets recevant un traitement par voie orale, du fait de la dénudation épithéliale induite par le médicament, des modifications de la motilité et des altérations de la flore intestinale. Les concentrations sériques maximales pouvant être atteintes après administration orale sont légèrement inférieures à celles observées après injection intramusculaire du médicament.

Distribution

Le méthotrexate est largement distribué dans les tissus corporels, les concentrations les plus élevées se trouvant dans les reins, la vésicule biliaire, la rate, le foie et la peau.

Le méthotrexate diffuse dans les érythrocytes et le liquide synovial.

Le méthotrexate administré par voie orale ne traverse pas la barrière hématocéphalo-rachidienne aux doses thérapeutiques.

De faibles quantités ont été décelées dans la salive et le lait maternel.

Le médicament traverse la barrière placentaire.

Métabolisme

Le métabolisme représente 10 à 40 % de la dose administrée. Il semble exister un cycle entérohépatique.

A faibles doses, le méthotrexate ne semble pas subir de métabolisme significatif. Après administration de doses élevées, le méthotrexate subit un métabolisme hépatique et intracellulaire et il est transformé en polyglutamates qui peuvent être reconvertis en méthotrexate par des enzymes hydrolases. Ces polyglutamates sont des inhibiteurs de la dihydrofolate-réductase et de la thymidylate-synthétase. De faibles quantités de polyglutamates peuvent demeurer dans les tissus pendant de longues périodes. La rétention et l’action prolongée de ces métabolites actifs varient selon les cellules, tissus et tumeurs. Une petite quantité du médicament peut être métabolisée en 7-hydroxyméthotrexate aux doses habituellement prescrites. Le métabolite 7-OH méthotrexate n'a pas été retrouvé aux faibles doses administrées. La solubilité du 7-hydroxyméthotrexate dans l’eau est 3 à 5 fois moindre que celle de la molécule mère. Le méthotrexate est partiellement métabolisé par la flore intestinale après une administration par voie orale.

La demi-vie terminale enregistrée pour le méthotrexate est d’environ trois à dix heures chez les patients traités par le méthotrexate pour un psoriasis ou une polyarthrite rhumatoïde.

Elimination

L’excrétion rénale constitue la principale voie d’élimination et dépend de la dose et de la voie d’administration.

L’excrétion rénale se fait par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Une élimination non linéaire due à la saturation de la réabsorption tubulaire rénale a été observée chez des patients atteints de psoriasis, à des doses comprises entre 7,5 et 30 mg. Une insuffisance rénale ainsi que l’utilisation concomitante de médicaments tels que des acides organiques faibles qui subissent également une sécrétion tubulaire, peuvent augmenter considérablement les concentrations sériques de méthotrexate. Il a été fait état d’une excellente corrélation entre la clairance du méthotrexate et la clairance de la créatinine endogène.

La clairance totale du méthotrexate est en moyenne de 12 l/h, mais les vitesses de la clairance varient grandement et diminuent généralement aux doses élevées. Le retard de clairance du médicament a été identifié comme l’un des principaux facteurs responsables de la toxicité du méthotrexate. Certains ont émis l’hypothèse que la toxicité du méthotrexate pour les tissus normaux dépendait davantage de la durée de l’exposition au médicament que de la concentration maximale atteinte. Lorsque l’élimination du médicament est plus longue chez un patient en raison d’une fonction rénale altérée, d’un épanchement dans un troisième secteur ou pour d’autres causes, les concentrations sériques de méthotrexate peuvent demeurer élevées pendant de longues périodes.

Effets de l’alimentation

La biodisponibilité du méthotrexate administré par voie orale n’est pas réduite par la prise d’aliments et il peut être administré à tout moment, sans tenir compte des repas.

5.3. Données de sécurité préclinique

Pouvoir mutagène

La DL₅₀ du composé était de 180 mg/kg par voie orale chez le rat. La tolérance du méthotrexate augmentait avec l’âge chez la souris. Les principales cibles après une dose unique étaient le système hémolymphopoïétique et le tractus gastro-intestinal (GI).

Les effets toxiques après administration répétée de méthotrexate ont été évalués chez des souris et des rats. Les principales cibles du méthotrexate chez les animaux susmentionnés étaient le système hémolymphopoïétique, le tractus GI, les poumons, le foie, les reins, les testicules et la peau. La tolérance de doses chroniques de méthotrexate augmentait avec l’âge chez la souris.

Il a été démontré que le méthotrexate provoque des altérations chromosomiques, sur des cellules somatiques animales et des cellules de moelle osseuse humaine, bien que leur signification clinique reste incertaine. On devra définir la balance bénéfice/risque vis-à-vis de ce risque potentiel avant d’utiliser le méthotrexate en association avec d’autres médicaments, en particulier chez l’enfant et le jeune adulte.

Cancérogenèse

On a fait état, chez l’animal, d’un pouvoir cancérigène de certains anti-métabolites qui peut-être associé à une augmentation du risque de développement de carcinomes secondaires chez l’homme. Les études de cancérogénèse réalisées avec le méthotrexate, chez l’animal, n’ont pas permis de tirer des conclusions. Bien que des données montrent que le méthotrexate provoque des altérations chromosomiques dans les cellules somatiques animales et les cellules de la moelle osseuse humaines, la signification clinique demeure incertaine.

Pouvoir tératogène

Selon la littérature, le méthotrexate peut causer des morts fœtales et/ou des anomalies congénitales. Pour ces raisons, il est contre-indiqué pendant la grossesse. On devra estimer les bénéfices de sa prescription vis-à-vis de ces risques chez la femme en âge de procréer.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs prégélatinisé, stéarate de magnésium, hydroxyde de sodium.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Flacon :

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Plaquettes :

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.