Résumé des Caractéristiques du Produit

Fosfomycine.............................................................................................................................. 4 g

Elles sont limitées aux infections sévères dues aux germes définis en pharmacodynamie comme sensibles.

Il est indispensable d'utiliser la fosfomycine en association pour éviter au maximum la sélection de mutants résistants (résistance acquise, de nature chromosomique). Les associations avec les pénicillines, les céphalosporines, les aminosides, la colistine, la vancomycine sont souvent synergiques et jamais antagonistes.

La fosfomycine peut être utilisée dans les méningites à staphylocoques méti-R en association avec un autre antibiotique administré par voie générale ou locale.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

100 à 200 mg/kg/24 h, soit 8 à 12 g par 24 heures (voire 16 g lors d'infections très sévères) en plusieurs perfusions de 4 g d'une durée de 4 heures, l'intervalle entre les perfusions étant déterminé en fonction de la dose quotidienne.

· En cas d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine supérieure ou égale à 60 ml/min), la posologie et le rythme des perfusions n'ont pas à être modifiés.

· Si la clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml/min, la posologie doit être adaptée comme suit : conserver la dose unitaire de 4 g par perfusion de 4 heures, mais modifier l'intervalle entre les perfusions.

Perfusion IV. Reconstituer le contenu du flacon dans 15 ml d'eau pour préparations injectables.

La reconstitution de la fosfomycine dans l'eau est une réaction exothermique conduisant à un léger échauffement du flacon.

Les perfusions lentes, dans un volume de 200 ml au moins, seront préférées aux injections dans la tubulure, car elles permettent d'obtenir et de maintenir, pendant 24 heures, des taux sériques supérieurs aux CMI des souches sensibles.

La solution de fosfomycine est stable pendant 24 h dans les solutions de chlorure de sodium à 0,9 % et de glucose à 5 %.

· hypersensibilité à la fosfomycine et/ou à l'un des autres composants du médicament.

· Lors des traitements prolongés par des doses élevées, il est recommandé de surveiller la kaliémie notamment chez les insuffisants cardiaques digitalisés (possibilité d'hypokaliémie).

· Chez l'insuffisant rénal, adapter la posologie en fonction de l'insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

· Le symptôme de colite associé à la prise d’antibiotiques peut être la survenue de diarrhée sévère et persistante pendant ou après un traitement antibiotique. La forme la plus grave est une colite pseudomembraneuse (voir rubrique 4.8.)

· En cas de colite pseudomembraneuse des mesures appropriées doivent être entreprises immédiatement. Dans une telle situation, l’utilisation d'agents qui inhibent le péristaltisme est contre-indiqué.

· Des réactions d'hypersensibilité, qui peuvent inclure la réaction anaphylactique et le choc anaphylactique, peuvent survenir durant le traitement par la fosfomycine et peuvent mettre en danger la vie du patient (voir rubrique 4.8.). La fosfomycine ne doit jamais être ré-administrée si une telle réaction se produit. Un traitement médical adéquat est nécessaire

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées: il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines

En raison du bénéfice thérapeutique attendu, l'utilisation de la fosfomycine peut être envisagée si besoin quel que soit le terme de la grossesse.

En effet, les données cliniques, bien qu'en nombre limité, et les données animales sont rassurantes.

La fosfomycine s'élimine par petites quantités dans le lait maternel; par mesure de prudence et en l'absence d'étude précise chez le nouveau-né, l'allaitement est déconseillé pendant la période du traitement.

· Des cas de neutropénies ou d'agranulocytoses transitoires ont été décrits.

· Des réactions cutanées à type d'urticaire, éruptions érythémateuses et exceptionnellement bulleuses ont été signalées.

· La teneur élevée en sodium de la fosfomycine peut éventuellement entraîner des troubles hydroélectrolytiques qui se manifestent par des œdèmes ou des troubles de la vigilance.

· Très rare : hypersensibilité y compris réactions anaphylactiques et choc anaphylactique (voir la rubrique 4.4.)

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

Catégories	Fréquence de résistance acquise en France (> 10 %) (valeurs extrêmes)
ESPÈCES SENSIBLES
Aérobies à Gram positif
Enterococcus faecalis	20 - 40 %
Streptococcus pneumoniae
Staphylococcus méti-S
Staphylococcus méti-R *	2 - 40 %
Aérobies à Gram négatif
Citrobacter
Enterobacter	10 - 30 %
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella	16 - 30 %
Neisseria meningitidis
Pasteurella
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris	10 - 20 %
Providencia stuartii	10 - 40 %
Pseudomonas aeruginosa	30 - 70 %
Salmonella
Serratia	15 - 40 %
Shigella
Anaérobies
Fusobacterium
Catégories
ESPÈCES RÉSISTANTES
Aérobies à Gram positif
Corynebacterium
Enterococcus faecium
Erysipelothrix
Listeria monocytogenes
Staphylococcus saprophyticus
Streptococcus
Aérobies à Gram négatif
Acinetobacter
Burkholderia cepacia
Morganella morganii
Stenotrophomonas maltophilia
Vibrio cholerae
Anaérobies
Bacteroides
Clostridium
Prevotella
Autres
Chlamydia
Mycoplasma

* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

· Une perfusion continue pendant 4 heures d'une dose unique de 4 g donne des concentrations plasmatiques maximum (concentration à l'arrêt de la perfusion) de 123 ± 16 µg/ ml. La concentration décroît ensuite pour atteindre 24 ± 7 µg/ ml à la 8e heure et 8 ± 2 µg/ ml à la 12e heure.

· La demi-vie d'élimination est de l'ordre de 2 ± 0,2 h après perfusion intraveineuse.

· Le taux de fixation de la fosfomycine aux protéines circulantes a été déterminé par la méthode d'ultrafiltration. La liaison aux protéines est inférieure à 10 %.

Molécule de petite taille (PM = 138) diffusant très bien, la fosfomycine est retrouvée dans les différents tissus et humeurs à des taux généralement compris entre 20 et 50 % des taux sériques:

· dans le LCR: environ 20 % du taux sérique, le taux moyen dans le LCR étant plus élevé au cours de la phase active des méningites;

La fosfomycine passe également: dans le liquide amniotique; dans les lochies; dans la lymphe; dans l'humeur aqueuse; dans les sécrétions bronchiques; dans les collections purulentes (plèvre, sinus); dans l'os et les séquestres osseux (surtout si ceux-ci conservent un certain degré de vascularisation); dans la bile.

La fosfomycine est excrétée par voie urinaire sous forme active principalement par filtration glomérulaire sans sécrétion ni résorption tubulaire et avec une clairance rénale similaire à celle de la clairance de la créatinine (100 à 120 ml/min).

La fosfomycine est éliminée dans les urines à plus de 85 %, en 12 heures - une petite partie de l'antibiotique se retrouve dans les fèces (0,075 %). Les concentrations urinaires sont élevées. Lors d'une perfusion de 4 g de fosfomycine en 4 heures, elles atteignent 3000 mg/l au cours de la perfusion, 3800 mg/l entre la 4e et la 8e heure et 1600 mg/l entre la 8e et la 12e heure.

Après ouverture/reconstitution/dilution : le produit doit être utilisé immédiatement.

Clairance de la créatine (ml/min) 40-60	Période libre entre deux perfusions (heures) 12
30 – 40	24
20 – 30	36
10 – 20	48
5 – 10	75