RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 21/11/2017
Gemcitabine medac 38 mg/mL solution à diluer pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Un mL de Gemcitabine medac 38 mg/mL solution à diluer pour perfusion contient du chlorhydrate de gemcitabine équivalent à 38 mg de gemcitabine.
La composition quantitative de chaque présentation est indiquée dans le tableau ci-dessous :
|
Présentation |
Dosage |
Quantité de gemcitabine (sous forme de chlorhydrate) |
Volume de solution |
|
200 mg/5,3 mL |
38 mg/mL |
200 mg |
5,3 mL |
|
1 g/26,3 mL |
38 mg/mL |
1 g |
26,3 mL |
|
2 mg/52,6 mL |
38 mg/mL |
2 g |
52,6 mL |
Excipient à effet notoire :
Chaque flacon de 200 mg de gemcitabine contient 460 mg (20 mmol) de sodium.
Chaque flacon de 1 000 mg de gemcitabine contient 2 300 mg (100 mmol) de sodium.
Chaque flacon de 2 000 mg de gemcitabine contient 4 600 mg (200 mmol) de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution à diluer pour perfusion.
Solution limpide, incolore à jaunâtre.
4.1. Indications thérapeutiques
La gemcitabine est indiquée dans le traitement de l’adénocarcinome du pancréas localement avancé ou métastatique.
La gemcitabine en association avec le cisplatine est indiquée dans le traitement de première ligne du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique. Un traitement par la gemcitabine en monothérapie peut être envisagé chez les patients âgés ou chez les patients ayant un score de performance de 2.
La gemcitabine en association avec le carboplatine est indiquée dans le traitement du cancer épithélial de l’ovaire localement avancé ou métastatique chez les patientes présentant une rechute de la maladie après une période sans récidive d’au moins 6 mois suivant un traitement de première ligne à base de platine.
La gemcitabine en association avec le paclitaxel est indiquée dans le traitement du cancer du sein non résécable, localement récidivant ou métastatique chez les patientes présentant une rechute de la maladie après une chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante. La chimiothérapie antérieure doit avoir comporté une anthracycline, sauf en cas de contre indication clinique.
4.2. Posologie et mode d'administration
Posologie
Cancer de la vessie
Traitement en association
La dose recommandée de gemcitabine est de 1 000 mg/m², administrée en perfusion de 30 minutes. La dose doit être administrée les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours, en association avec le cisplatine. Le cisplatine est administré à la dose recommandée de 70 mg/m² le jour 1 après la gemcitabine ou le jour 2 de chaque cycle de 28 jours. Ce cycle de 4 semaines est ensuite répété. La dose peut être réduite lors de chaque cycle ou au cours d’un cycle en fonction du grade de toxicité présentée par le patient.
Cancer du pancréas
La dose recommandée de gemcitabine est de 1 000 mg/m², administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes. L’administration doit être répétée une fois par semaine pendant une durée allant jusqu’à 7 semaines, suivies d’une fenêtre thérapeutique d’une semaine. Lors des cycles suivants, les injections doivent être administrées une fois par semaine pendant trois semaines consécutives toutes les quatre semaines. La dose peut être réduite lors de chaque cycle ou au cours d’un cycle en fonction du grade de toxicité présentée par le patient.
Cancer bronchique non à petites cellules
En monothérapie
La dose recommandée de gemcitabine est de 1 000 mg/m², administrée en perfusion de 30 minutes. L’administration doit être répétée une fois par semaine pendant trois semaines, suivies d’une fenêtre thérapeutique d’une semaine. Ce cycle de 4 semaines est ensuite répété. La dose peut être réduite lors de chaque cycle ou au cours d’un cycle en fonction du grade de toxicité présentée par le patient.
En association
La dose recommandée de gemcitabine est de 1 250 mg/m² administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes les jours 1 et 8 du cycle de traitement (21 jours). La dose peut être réduite lors de chaque cycle ou au cours d’un cycle en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.
Le cisplatine a été utilisé à des doses allant de 75 à 100 mg/m² toutes les trois semaines.
Cancer du sein
En association
En cas d’association de gemcitabine et de paclitaxel, il est recommandé d’administrer le paclitaxel (175 mg/m²) le jour 1 en perfusion intraveineuse d’environ 3 heures, suivie de la gemcitabine (1 250 mg/m²) administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes les jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. La dose peut être réduite lors de chaque cycle ou au cours d’un cycle en fonction du grade de toxicité présentée par la patiente. Les patientes doivent avoir un taux de polynucléaires neutrophiles (PNN) d’au moins 1 500 (x 106/L) avant l’instauration du traitement en association par gemcitabine et paclitaxel.
Cancer de l’ovaire
En association
La dose recommandée de gemcitabine en association avec le carboplatine est de 1 000 mg/m² administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes les jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. Après la gemcitabine, le carboplatine doit être administré le jour 1 à une dose permettant d’obtenir une aire sous la courbe (ASC) cible de 4,0 mg/mL x min. La dose peut être réduite lors de chaque cycle ou au cours d’un cycle en fonction du grade de toxicité présentée par la patiente.
Surveillance des toxicités et modification de la dose en raison d’une toxicité
Modification de la dose en cas de toxicité non hématologique
Un examen clinique et un contrôle des fonctions hépatique et rénale doivent être réalisés régulièrement pour détecter une toxicité non hématologique. La dose peut être réduite lors de chaque cycle ou au cours d’un cycle en fonction du grade de toxicité présentée par le patient. En général, en cas de toxicité non hématologique sévère (grade 3 ou 4), à l’exception des nausées et vomissements, le traitement par la gemcitabine doit être suspendu ou la dose réduite en fonction du jugement du médecin traitant. Le traitement doit être suspendu jusqu’à la résolution de la toxicité selon l’avis du médecin.
Pour l’ajustement de la posologie du cisplatine, du carboplatine et du paclitaxel administrés en association, se reporter aux Résumés des Caractéristiques du Produit correspondants.
Modification de la dose en cas de toxicité hématologique
Début d’un cycle
Dans toutes les indications, les taux de plaquettes et de PNN doivent être contrôlés avant chaque administration. Les patients doivent avoir un taux de PNN d’au moins 1 500 (x 106/L) et un taux de plaquettes de 100 000 (x 106/L) avant le début d’un cycle.
En cours de cycle
Au cours d’un cycle, les modifications des doses de gemcitabine doivent être effectuées conformément aux tableaux ci‑dessous :
|
Modifications en cours de cycle de la dose de gemcitabine administrée en monothérapie ou en association avec le cisplatine dans le traitement du cancer de la vessie, du CBNPC et du cancer du pancréas |
||
|
Taux de PNN (x 106/L) |
Taux de plaquettes (x 106/L) |
Pourcentage de la dose standard de Gemcitabine medac (%) |
|
> 1 000 et |
> 100 000 |
100 |
|
500 à 1 000 ou |
50 000 à 100 000 |
75 |
|
< 500 ou |
< 50 000 |
Ne pas administrer la dose* |
* Le traitement suspendu ne doit pas être réinstauré au cours d’un cycle avant que le taux de PNN atteigne au moins 500 (x 106/L) et le taux de plaquettes 50 000 (x 106/L).
|
Modifications en cours de cycle de la dose de gemcitabine administrée en association avec le paclitaxel dans le traitement du cancer du sein |
||
|
Taux de PNN (x 106/L) |
Taux de plaquettes (x 106/L) |
Pourcentage de la dose standard de Gemcitabine medac (%) |
|
≥ 1 200 et |
> 75 000 |
100 |
|
1 000 à < 1 200 ou |
50 000 à 75 000 |
75 |
|
700 à < 1 000 et |
≥ 50 000 |
50 |
|
< 700 ou |
< 50 000 |
Ne pas administrer la dose* |
* Le traitement suspendu ne doit pas être réinstauré au cours d’un cycle. Le traitement doit être repris le jour 1 du cycle suivant une fois que le taux de PNN a atteint au moins 1 500 (x 106/L) et le taux de plaquettes 100 000 (x 106/L).
|
Modifications en cours de cycle de la dose de gemcitabine administrée en association avec le carboplatine dans le traitement du cancer de l’ovaire |
||
|
Taux de PNN (x 106/L) |
Taux de plaquettes (x 106/L) |
Pourcentage de la dose standard de Gemcitabine medac (%) |
|
>1 500 et |
≥ 100 000 |
100 |
|
1 000 à 1 500 ou |
75 000 à 100 000 |
50 |
|
< 1 000 ou |
< 75 000 |
Ne pas administrer la dose* |
* Le traitement suspendu ne doit pas être réinstauré au cours d’un cycle. Le traitement doit être repris le jour 1 du cycle suivant une fois que le taux de PNN a atteint au moins 1 500 (x 106/L) et le taux de plaquettes 100 000 (x 106/L).
Modifications de la dose en raison d’une toxicité hématologique lors des cycles suivants, dans toutes les indications
La dose de gemcitabine doit être réduite à 75 % de la dose initiale du premier cycle en cas des toxicités hématologiques suivantes :
· PNN < 500 x 106/L pendant plus de 5 jours ;
· PNN < 100 x 106/L pendant plus de 3 jours ;
· neutropénie fébrile ;
· plaquettes < 25 000 x 106/L ;
· report d’un cycle de plus d’une semaine en raison d’une toxicité.
Mode d’administration
La gemcitabine est bien tolérée pendant la perfusion et peut être administrée en ambulatoire. En cas d’extravasation, la perfusion doit généralement être arrêtée immédiatement et reprise dans une autre veine. Le patient doit être surveillé attentivement après l’administration.
Populations particulières
Insuffisance hépatique ou rénale
La gemcitabine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale, car les données des études cliniques sont insuffisantes pour permettre de faire des recommandations posologiques claires pour ces populations de patients (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Sujets âgés (plus de 65 ans)
La gemcitabine a été bien tolérée chez les patients âgés de plus de 65 ans. Il n’existe pas de données indiquant que des ajustements de la posologie autres que ceux déjà recommandés pour l’ensemble des patients sont nécessaires chez les sujets âgés (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La gemcitabine a été évaluée dans des études de phases I et II limitées menées chez des enfants présentant différents types de cancers. Ces études n’ont pas permis d’obtenir des données suffisantes pour établir l’efficacité et la sécurité de la gemcitabine chez les enfants. Par conséquent, l’utilisation de gemcitabine chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’est pas recommandée.
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Allaitement (voir rubrique 4.6).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Il a été observé que l’allongement de la durée de perfusion et l’augmentation de la fréquence d’administration majorent la toxicité.
Toxicité hématologique
La gemcitabine peut provoquer une myélosuppression se manifestant par une leucopénie, une thrombopénie et une anémie.
Chez les patients recevant la gemcitabine, les taux de plaquettes, de leucocytes et de PNN doivent être contrôlés avant chaque administration. Une suspension du traitement ou une modification de la dose doit être envisagée si une myélosuppression induite par le médicament est détectée (voir rubrique 4.2). Cependant, la myélosuppression est de courte durée, ne nécessite généralement pas de réduction de la dose et impose rarement l’arrêt du traitement.
La numération sanguine peut continuer à se détériorer après l’arrêt de l’administration de gemcitabine. Le traitement doit être instauré avec précaution chez les patients présentant une insuffisance médullaire. Comme avec les autres traitements cytotoxiques, le risque de myélosuppression cumulative doit être pris en compte lorsque la gemcitabine est administrée avec un autre agent de chimiothérapie.
Insuffisance hépatique et rénale
La gemcitabine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale, car les données des études cliniques sont insuffisantes pour permettre de faire des recommandations posologiques claires pour ces populations de patients (voir rubrique 4.2).
L’administration de gemcitabine chez des patients présentant des métastases hépatiques ou ayant des antécédents d’hépatite, d’alcoolisme ou de cirrhose peut entraîner une exacerbation de l’insuffisance hépatique sous‑jacente.
Un bilan biologique des fonctions hépatique et rénale (incluant les sérologies virales) doit être réalisé régulièrement.
Radiothérapie concomitante
Radiothérapie concomitante (administrée simultanément ou à intervalle de ≤ 7 jours) : une toxicité a été rapportée (voir rubrique 4.5 pour les informations et recommandations posologiques).
Vaccins à virus vivant
Le vaccin contre la fièvre jaune et les autres vaccins vivants atténués ne sont pas recommandés chez les patients traités par la gemcitabine (voir rubrique 4.5).
Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible
Des cas de syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) susceptible d’entraîner des séquelles sévères ont été rapportés chez des patients recevant la gemcitabine en monothérapie ou en association avec d’autres agents de chimiothérapie. Une hypertension aiguë et une activité épileptogène ont été observées chez la majorité des patients traités par la gemcitabine présentant un SEPR, mais d’autres symptômes tels que céphalées, léthargie, confusion et cécité peuvent également être présents. Le diagnostic est confirmé de façon optimale par imagerie par résonnance magnétique (IRM). Le SEPR a été généralement réversible avec des mesures de soutien appropriées. En cas d’apparition d’un SEPR pendant le traitement, l’administration de gemcitabine doit être arrêtée définitivement et des mesures de soutien, incluant le contrôle tensionnel et un traitement antiépileptique, doivent être mises en place.
Affections cardiovasculaires
En raison du risque de troubles cardiaques et/ou vasculaires avec la gemcitabine, des précautions particulières s’imposent chez les patients ayant des antécédents d’événements cardiovasculaires.
Syndrome de fuite capillaire
Un syndrome de fuite capillaire a été rapporté chez des patients recevant la gemcitabine en monothérapie ou en association avec d’autres agents de chimiothérapie (voir rubrique 4.8). Le syndrome peut généralement être traité s’il est diagnostiqué précocement et pris en charge de façon approprié, mais des cas fatals ont été rapportés. Il implique une hyperperméabilité capillaire systémique dans laquelle le liquide et les protéines passent de l’espace intravasculaire dans l’interstitium. Les signes cliniques sont un œdème généralisé, une prise de poids, une hypoalbuminémie, une hypotension sévère, une insuffisance rénale aiguë et un œdème pulmonaire. En cas de développement d’un syndrome de fuite capillaire pendant le traitement, l’administration de gemcitabine doit être arrêtée et des mesures de soutien doivent être mises en place. Le syndrome de fuite capillaire peut survenir au cours des cycles ultérieurs et a été associé au syndrome de détresse respiratoire de l’adulte dans la littérature.
Affections pulmonaires
Des effets pulmonaires parfois sévères (tels qu’œdème pulmonaire, pneumopathie interstitielle ou syndrome de détresse respiratoire de l’adulte [SDRA]) ont été rapportés lors du traitement par la gemcitabine. L’étiologie de ces effets n’est pas connue. En cas d’apparition de tels effets, l’arrêt du traitement par la gemcitabine doit être envisagé. La mise en place précoce de mesures de soutien peut contribuer à améliorer l’état du patient.
Affections rénales
Syndrome hémolytique et urémique
Des signes cliniques compatibles avec un syndrome hémolytique et urémique (SHU) ont été rapportés rarement chez des patients recevant la gemcitabine (voir rubrique 4.8). Le SHU est une affection engageant le pronostic vital. Le traitement par la gemcitabine doit être arrêté dès les premiers signes d’anémie hémolytique microangiopathique, tels que diminution rapide du taux d’hémoglobine accompagnée de thrombopénie, élévation de la bilirubinémie, de la créatininémie, de l’azote uréique sanguin ou de la LDH. L’insuffisance rénale peut ne pas être réversible avec l’arrêt du traitement et nécessiter la mise sous dialyse.
Fertilité
Dans les études de fertilité, la gemcitabine a provoqué une hypospermatogenèse chez les souris mâles (voir rubrique 5.3). Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités par la gemcitabine de ne pas procréer pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après le traitement et de se faire conseiller sur la cryoconservation du sperme avant le traitement en raison de la possibilité de stérilité due au traitement par la gemcitabine (voir rubrique 4.6).
Sodium
Chaque flacon de 200 mg de gemcitabine contient 460 mg (20 mmol) de sodium.
Chaque flacon de 1 000 mg de gemcitabine contient 2 300 mg (100 mmol) de sodium.
Chaque flacon de 2 000 mg de gemcitabine contient 4 600 mg (200 mmol) de sodium.
A prendre en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée (voir rubrique 5.2).
Radiothérapie
Concomitante (administrée simultanément ou à intervalle de ≤ 7 jours) ‑ La toxicité associée à ce traitement multimodal dépend de nombreux facteurs différents, dont la dose et la fréquence d’administration de gemcitabine, la dose de rayons, la technique de planification de la radiothérapie, le tissu cible et le volume cible. Des études précliniques et cliniques ont montré que la gemcitabine exerce une activité radiosensibilisante. Dans une étude unique au cours de laquelle la gemcitabine était administrée à la dose de 1 000 mg/m² pendant une durée allant jusqu’à 6 semaines consécutives simultanément à une radiothérapie thoracique chez des patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules, une toxicité significative sous forme de mucite sévère, et susceptible d’engager le pronostic vital, notamment d’œsophagite, et une pneumopathie ont été observées en particulier chez les patients ayant reçu des volumes importants de radiothérapie (volumes de traitement médians de 4 795 cm³). Les études menées ultérieurement semblent indiquer qu’il est possible d’administrer la gemcitabine à plus faibles doses simultanément à une radiothérapie, avec une toxicité prévisible ; par exemple, une étude de phase II dans le cancer bronchique non à petites cellules, au cours de laquelle des doses de radiothérapie thoracique de 66 Gy étaient administrées de façon concomitante avec la gemcitabine (600 mg/m², quatre fois) et le cisplatine (80 mg/m², deux fois) pendant six semaines. Le schéma optimal pour l’administration sûre de la gemcitabine avec des doses thérapeutiques de rayons n’a pas encore été établi dans tous les types de cancers.
Non concomitante (administrée à intervalles de plus de 7 jours) – L’analyse des données n’indique pas d’augmentation de la toxicité lorsque la gemcitabine est administrée plus de 7 jours avant ou après la radiothérapie, autre que la dermite de rappel. Les données semblent indiquer que le traitement par la gemcitabine peut être débuté après la résolution des effets aigus de la radiothérapie ou au moins une semaine après l’irradiation.
Des lésions radio‑induites au niveau des tissus cibles (par exemple œsophagite, colite et pneumopathie inflammatoire) ont été rapportées lors de l’utilisation concomitante ou non de gemcitabine.
Autres
Le vaccin contre la fièvre jaune et les autres vaccins vivants atténués ne sont pas recommandés en raison du risque d’infection systémique potentiellement fatale, en particulier chez les patients immunodéprimés.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes sur l’utilisation de la gemcitabine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Sur la base des résultats des études chez l’animal et du mécanisme d’action de la gemcitabine, ce médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue. Les patientes doivent être informées qu’elles doivent éviter une grossesse pendant le traitement par la gemcitabine et qu’elles doivent avertir immédiatement leur médecin traitant en cas de survenue d’une grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si la gemcitabine est excrétée dans le lait maternel et des effets indésirables sur le nourrisson allaité ne peuvent être exclus. L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec la gemcitabine.
Fertilité
Dans les études de fertilité, la gemcitabine a provoqué une hypospermatogenèse chez les souris mâles (voir rubrique 5.3). Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités par la gemcitabine de ne pas procréer pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après le traitement et de se faire conseiller sur la cryoconservation du sperme avant le traitement en raison de la possibilité de stérilité due au traitement par la gemcitabine.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets indésirables de la gemcitabine les plus fréquemment rapportés sont : nausées avec ou sans vomissements, augmentations des transaminases hépatiques (ASAT/ALAT) et de la phosphatase alcaline, rapportées chez environ 60 % des patients ; protéinurie et hématurie, rapportées chez environ 50 % des patients ; dyspnée, rapportée chez 10 à 40 % des patients (incidence plus élevée chez les patients atteints d’un cancer bronchique) ; des réactions cutanées allergiques surviennent chez environ 25 % des patients et sont accompagnées de prurit chez 10 % des patients.
La fréquence et la sévérité des effets indésirables dépendent de la dose, du débit de perfusion et de l’intervalle entre les administrations (voir rubrique 4.4). Les effets indésirables dose‑limitants sont des diminutions des taux de plaquettes, de leucocytes et de PNN (voir rubrique 4.2).
Données des études cliniques
Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000).
La liste ci‑dessous des effets indésirables et leur fréquence est basée sur les données des études cliniques. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Infections et infestations
Fréquent : infections.
Peu fréquent : sepsis.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent : leucopénie (neutropénie de grade 3 = 19,3 % ; grade 4 = 6 %), la myélosuppression est généralement légère à modérée et concerne principalement le taux de PNN (voir rubrique 4.2), thrombopénie, anémie.
Fréquent : neutropénie fébrile.
Peu fréquent : microangiopathie thrombotique.
Très rare : thrombocytose.
Affections du système immunitaire
Très rare : réaction anaphylactoïde.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent : anorexie.
Affections du système nerveux
Fréquent : céphalées, insomnie, somnolence.
Peu fréquent : accident vasculaire cérébral.
Très rare : syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (voir rubrique 4.4).
Affections cardiaques
Peu fréquent : arythmies, essentiellement de type supraventriculaire, insuffisance cardiaque.
Rare : infarctus du myocarde.
Affections vasculaires
Rare : signes cliniques de vascularite périphérique et de gangrène, hypotension.
Très rare : syndrome de fuite capillaire (voir rubrique 4.4).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent : dyspnée, généralement légère et disparaissant rapidement sans traitement.
Fréquent : toux, rhinite.
Peu fréquent : pneumopathie interstitielle (voir rubrique 4.4), bronchospasme, généralement léger et transitoire, mais pouvant nécessiter un traitement par voie parentérale.
Rare : œdème pulmonaire, syndrome de détresse respiratoire de l’adulte (voir rubrique 4.4).
Affections gastro‑intestinales
Très fréquent : vomissements, nausées.
Fréquent : diarrhée, stomatite et ulcération buccale, constipation.
Très rare : colite ischémique.
Affections hépatobiliaires
Très fréquent : élévation des transaminases hépatiques (ASAT et ALAT) et de la phosphatase alcaline.
Fréquent : augmentation de la bilirubine.
Peu fréquent : hépatotoxicité grave, y compris insuffisance hépatique et décès.
Rare : augmentation des gamma‑glutamyl transférases (GGT).
Affections de la peau et du tissu sous‑cutané
Très fréquent : éruption cutanée allergique fréquemment accompagnée de prurit, alopécie.
Fréquent : prurit, hypersudation.
Rare : réactions cutanées sévères, incluant desquamation et éruptions bulleuses, ulcération, formation de vésicules et d’ulcérations, formations de squames.
Très rare : nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens‑Johnson.
Affections musculo‑squelettiques et systémiques
Fréquent : dorsalgies, myalgies.
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquent : hématurie, protéinurie légère.
Peu fréquent : insuffisance rénale (voir rubrique 4.4), syndrome hémolytique et urémique (voir rubrique 4.4).
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquent : syndrome pseudo‑grippal ; les symptômes les plus fréquents sont : fièvre, céphalées, frissons, myalgies, asthénie et anorexie. Une toux, une rhinite, une sensation de malaise, des sueurs et des difficultés pour dormir ont également été rapportées.
Œdème/œdème périphérique, y compris œdème du visage. L’œdème est généralement réversible après l’arrêt du traitement.
Fréquent : fièvre, asthénie, frissons.
Rare : réactions au site d’injection, principalement légères.
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Rare : radiotoxicité (voir rubrique 4.5), dermatite de rappel.
En association dans le cancer du sein
La fréquence des toxicités hématologiques de grades 3 et 4, en particulier de neutropénie, augmente lorsque la gemcitabine est administrée en association avec le paclitaxel. Cependant, l’augmentation de ces effets indésirables n’est pas associée à une incidence accrue d’infections ou d’événements hémorragiques. Une fatigue et une neutropénie fébrile surviennent plus fréquemment lorsque la gemcitabine est administrée en association avec le paclitaxel. La fatigue qui n’est pas associée à une anémie disparaît généralement après le premier cycle.
|
Effets indésirables de grades 3 et 4 Paclitaxel versus gemcitabine plus paclitaxel
|
||||
|
|
Nombre de patientes (%) |
|||
|
Bras paclitaxel |
Bras gemcitabine plus paclitaxel |
|||
|
Grade 3 |
Grade 4 |
Grade 3 |
Grade 4 |
|
|
Biologiques |
|
|
|
|
|
Anémie |
5 (1,9) |
1 (0,4) |
15 (5,7) |
3 (1,1) |
|
Thrombopénie |
0 |
0 |
14 (5,3) |
1 (0,4) |
|
Neutropénie |
11 (4,2) |
17 (6,6)* |
82 (31,3) |
45 (17,2)* |
|
Non biologiques |
|
|
|
|
|
Neutropénie fébrile |
3 (1,2) |
0 |
12 (4,6) |
1 (0,4) |
|
Fatigue |
3 (1,2) |
1 (0,4) |
15 (5,7) |
2 (0,8) |
|
Diarrhée |
5 (1,9) |
0 |
8 (3,1) |
0 |
|
Neuropathie motrice |
2 (0,8) |
0 |
6 (2,3) |
1 (0,4) |
|
Neuropathie sensitive |
9 (3,5) |
0 |
14 (5,3) |
1 (0,4) |
* Une neutropénie de grade 4 durant plus de 7 jours a été rapportée chez 12,6 % des patientes du bras de traitement en association et 5,0 % des patientes du bras paclitaxel.
En association dans le cancer de la vessie
|
Effets indésirables de grades 3 et 4 MVAC versus gemcitabine plus cisplatine
|
||||
|
|
Nombre de patients (%) |
|||
|
Bras MVAC (méthotrexate, vinblastine, doxorubicine et cisplatine) |
Bras gemcitabine plus cisplatine (N = 200) |
|||
|
Grade 3 |
Grade 4 |
Grade 3 |
Grade 4 |
|
|
Biologiques |
|
|
|
|
|
Anémie |
30 (16) |
4 (2) |
47 (24) |
7 (4) |
|
Thrombopénie |
15 (8) |
25 (13) |
57 (29) |
57 (29) |
|
Non biologiques |
|
|
|
|
|
Nausées et vomissements |
37 (19) |
3 (2) |
44 (22) |
0 (0) |
|
Diarrhée |
15 (8) |
1 (1) |
6 (3) |
0 (0) |
|
Infection |
19 (10) |
10 (5) |
4 (2) |
1 (1) |
|
Stomatite |
34 (18) |
8 (4) |
2 (1) |
0 (0) |
En association dans le cancer de l’ovaire
|
Effets indésirables de grades 3 et 4 Carboplatine versus gemcitabine plus carboplatine |
||||
|
|
Nombre de patientes (%) |
|||
|
Bras carboplatine (N = 174) |
Bras gemcitabine plus carboplatine (N = 175) |
|||
|
Grade 3 |
Grade 4 |
Grade 3 |
Grade 4 |
|
|
Biologique |
|
|
|
|
|
Anémie |
10 (5,7) |
4 (2,3) |
39 (22,3) |
9 (5,1) |
|
Neutropénie |
19 (10,9) |
2 (1,1) |
73 (41,7) |
50 (28,6) |
|
Thrombopénie |
18 (10,3) |
2 (1,1) |
53 (30,3) |
8 (4,6) |
|
Leucopénie |
11 (6,3) |
1 (0,6) |
84 (48,0) |
9 (5,1) |
|
Non biologiques |
|
|
|
|
|
Hémorragie |
0 (0,0) |
0 (0,0) |
3 (1,8) |
(0,0) |
|
Neutropénie fébrile |
0 (0,0) |
0 (0,0) |
2 (1,1) |
(0,0) |
|
Infection sans neutropénie |
0 (0) |
0 (0,0) |
(0,0) |
1 (0,6) |
La neuropathie sensitive était également plus fréquente dans le bras de traitement en association que dans le bras carboplatine en monothérapie.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : analogues de la pyrimidine, code ATC : L01BC05.
Activité cytotoxique en cultures cellulaires
La gemcitabine exerce des effets cytotoxiques significatifs contre différents types de cellules tumorales murines et humaines en culture. Son action est spécifique à la phase et la gemcitabine entraîne principalement la mort des cellules en cours de synthèse de l’ADN (phase S) et dans certains cas, inhibe la transition des cellules au point de restriction G1/S. In vitro, l’effet cytotoxique de la gemcitabine est à la fois temps‑ et concentration‑dépendant.
Activité antitumorale dans les modèles précliniques
Dans les modèles tumoraux chez l’animal, l’activité antitumorale de la gemcitabine dépend du schéma d’administration. Lorsque la gemcitabine est administrée chaque jour, il est observé une mortalité élevée chez les animaux, mais une activité antitumorale minimale. Cependant, en cas d’administration tous les trois ou quatre jours, la gemcitabine peut être administrée à des doses non létales exerçant une activité antitumorale substantielle contre de nombreux types de tumeurs murines.
Mécanisme d’action
Métabolisme cellulaire et mécanisme d’action : la gemcitabine (dFdC), qui est un antimétabolite pyrimidinique, est métabolisée dans la cellule par des nucléoside kinases pour former les nucléosides diphosphate (dFdCDP) et triphosphate (dFdCTP) actifs. L’effet cytotoxique de la gemcitabine est dû à l’inhibition de la synthèse d’ADN par les deux mécanismes d’action du dFdCDP et du dFdCTP. En premier lieu, le dFdCDP inhibe la ribonucléotide réductase, qui est uniquement responsable de la catalyse des réactions qui produisent les désoxynucléosides triphosphates (dCTP) pour la synthèse de l’ADN. L’inhibition de cette enzyme par le dFdCDP entraîne une diminution des concentrations de désoxynucléosides en général et du dCTP en particulier. En second lieu, le dFdCTP entre en compétition avec le dCTP pour l’incorporation dans l’ADN (auto‑potentialisation).
De même, une faible quantité de gemcitabine peut également être incorporée dans l’ARN. Par conséquent, la diminution de la concentration intracellulaire de dCTP potentialise l’incorporation du dFdCTP dans l’ARN. L’ADN polymérase epsilon est incapable d’éliminer la gemcitabine et de réparer les brins d’ADN en croissance. Une fois la gemcitabine incorporée dans l’ADN, un nucléotide supplémentaire est ajouté aux brins d’ADN en croissance. Après cet ajout, il se produit essentiellement une inhibition complète de la suite de la synthèse d’ADN (terminaison de chaîne masquée). Après incorporation dans l’ADN, la gemcitabine semble induire le processus de mort cellulaire programmée appelé apoptose.
Données cliniques
Cancer de la vessie
Une étude de phase III randomisée menée chez 405 patients présentant un carcinome urothélial avancé ou métastatique n’a pas montré de différence entre les deux bras de traitement, gemcitabine/cisplatine versus méthotrexate/vinblastine/adriamycine/cisplatine (MVAC) en termes de survie médiane (12,8 et 14,8 mois respectivement, p = 0,547), de délai de progression (7,4 et 7,6 mois respectivement, p = 0,842) et de taux de réponse (49,4 % et 45,7 % respectivement, p = 0,512). Cependant, le profil de toxicité de l’association de gemcitabine et cisplatine était meilleur que celui du protocole MVAC.
Cancer du pancréas
Dans une étude de phase III randomisée menée chez 126 patients présentant un cancer du pancréas avancé ou métastatique, le taux de réponse en termes de bénéfice clinique a été significativement plus élevé avec la gemcitabine qu’avec le 5‑fluorouracile (23,8 % et 4,8 % respectivement, p = 0,0022). De plus, il a été observé un allongement statistiquement significatif du délai de progression de 0,9 à 2,3 mois (p < 0,0002, test du log‑rank) et un allongement statistiquement significatif de la survie médiane de 4,4 à 5,7 mois (p < 0,0024, test du log‑rank) chez les patients traités par la gemcitabine par rapport à ceux recevant le 5‑fluorouracile.
Cancer bronchique non à petites cellules
Dans une étude de phase III randomisée menée chez 522 patients présentant un CBNPC non résécable localement avancé ou métastatique, le taux de réponse a été significativement plus élevé avec la gemcitabine en association avec le cisplatine qu’avec le cisplatine en monothérapie (31,0 % et 12,0 % respectivement, p < 0,0001). Il a été observé un allongement statistiquement significatif du délai de progression de 3,7 mois à 5,6 mois (p < 0,0012, test du log‑rank) et de la survie médiane de 7,6 mois à 9,1 mois (p < 0,004, test du log‑rank) chez les patients traités par la gemcitabine/cisplatine par rapport aux patients traités par le cisplatine.
Dans une autre étude de phase III randomisée menée chez 135 patients présentant un CBNPC de stade IIIB ou IV, l’association de gemcitabine et cisplatine a induit un taux de réponse significativement plus élevé que l’association de cisplatine et étoposide (40,6 % et 21,2 % respectivement, p = 0,025). Il a été observé un allongement statistiquement significatif du délai de progression de 4,3 mois à 6,9 mois (p = 0,014) chez les patients traités par la gemcitabine plus cisplatine par rapport aux patients traités par l’étoposide plus cisplatine.
Dans les deux études, la tolérance a été comparable dans les deux bras de traitement.
Cancer de l’ovaire
Dans une étude de phase III randomisée, 356 patientes présentant un cancer épithélial de l’ovaire avancé ayant rechuté au moins six mois après la fin d’une chimiothérapie à base de platine ont été randomisées pour recevoir la gemcitabine plus carboplatine (GCb) ou le carboplatine (Cb). Il a été observé un allongement statistiquement significatif du délai de progression de la maladie de 5,8 mois à 8,6 mois (p = 0,0038, test du log‑rank) chez les patientes traitées par l’association GCb par rapport aux patientes traitées par le Cb. Les différences du taux de réponse (47,2 % dans le bras GCb versus 30,9 % dans le bras Cb ; p = 0,0016) et de la survie médiane (18 mois dans le bras GCb versus 17,3 mois dans le bras Cb ; p = 0,73) étaient en faveur du bras GCb.
Cancer du sein
Dans une étude de phase III randomisée menée chez 529 patientes présentant un cancer du sein non résécable localement récidivant ou métastatique en rechute après une chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante, la gemcitabine en association avec le paclitaxel a induit un allongement statistiquement significatif du délai jusqu’à la progression de la maladie documentée, de 3,98 mois à 6,14 mois (p = 0,0002, test du log‑rank) chez les patientes traitées par la gemcitabine plus paclitaxel par rapport à celles traitées par le paclitaxel. Après 377 décès, la survie globale était de 18,6 mois chez les patientes traitées par la gemcitabine plus paclitaxel versus 15,8 mois chez celles traitées par le paclitaxel (p = 0,0489, test du log‑rank ; HR = 0,82) et le taux de réponse global était respectivement de 41,4 % et 26,2 % (p = 0,0002).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La concentration plasmatique maximale (atteinte dans les 5 minutes suivant la fin de la perfusion) était de 3,2 à 45,5 µg/mL. Après administration d’une dose de 1 000 mg/m²/30 minutes, la concentration plasmatique de la molécule mère est supérieure à 5 µg/mL pendant environ 30 minutes après la fin de la perfusion, et supérieure à 0,4 µg/mL pendant une heure de plus.
Distribution
Le volume de distribution du compartiment central était de 12,4 L/m² chez les femmes et de 17,5 L/m² chez les hommes (variabilité interindividuelle de 91,9 %). Le volume de distribution du compartiment périphérique était de 47,4 L/m² et n’était pas influencé par le sexe.
La liaison aux protéines plasmatiques a été considérée comme négligeable.
Demi‑vie : elle était de l’ordre de 42 à 94 minutes en fonction de l’âge et du sexe. Avec le schéma posologique recommandé, l’élimination de la gemcitabine devrait être virtuellement complète dans les 5 à 11 heures suivant le début de la perfusion. La gemcitabine ne s’accumule pas lorsqu’elle est administrée une fois par semaine.
Biotransformation
La gemcitabine est rapidement métabolisée par la cytidine désaminase dans le foie, les reins, le sang et d’autres tissus. Le métabolisme intracellulaire de la gemcitabine produit les dérivés monophosphate, diphosphate et triphosphate de gemcitabine (dFdCMP, dFdCDP et dFdCTP), parmi lesquels le dFdCDP et le dFdCTP sont considérés comme actifs. Ces métabolites intracellulaires n’ont pas été détectés dans le plasma ou l’urine. Le principal métabolite, le 2’‑désoxy‑2’, 2’‑difluorouridine (dFdU), n’est pas actif et est retrouvé dans le plasma et l’urine.
Élimination
La clairance systémique était de 29,2 L/h/m² à 92,2 L/h/m² en fonction du sexe et de l’âge (variabilité intra‑individuelle de 52,2 %). Chez les femmes, la clairance est environ 25 % inférieure aux valeurs observées chez les hommes. Bien qu’elle soit rapide, la clairance semble diminuer avec l’âge chez les hommes et chez les femmes. Pour la dose de gemcitabine recommandée de 1 000 mg/m² administrée en perfusion de 30 minutes, des valeurs de clairance plus faibles chez les femmes et les hommes ne devraient pas nécessiter de diminution de la dose.
Excrétion urinaire : moins de 10 % sont excrétés sous forme inchangée.
La clairance rénale était de 2 à 7 L/h/m².
Pendant la semaine suivant l’administration, 92 à 98 % de la dose de gemcitabine administrée sont récupérés : 99 % dans les urines, principalement sous forme de dFdU, et 1 % dans les fèces.
Cinétique du dFdCTP
Ce métabolite peut être présent dans les cellules mononuclées du sang périphérique et les informations ci‑dessous concernent ces cellules. Les concentrations intracellulaires augmentent de façon proportionnelle à la dose de gemcitabine dans l’éventail de doses de 35 à 350 mg/m²/30 minutes, ce qui entraîne des concentrations à l’état d’équilibre de 0,4 à 5 µg/mL. Aux concentrations plasmatiques de gemcitabine supérieures à 5 µg/mL, les concentrations de dFdCTP n’augmentent pas, ce qui semble indiquer que la formation est saturable dans ces cellules.
Demi‑vie d’élimination terminale : 0,7 à 12 heures.
Cinétique du dFdU
Concentrations plasmatiques maximales (3 à 15 minutes après la fin d’une perfusion de 30 minutes, 1 000 mg/m²) : 28 à 52 µg/mL. Concentration résiduelle après administration une fois par semaine : 0,07 à 1,12 µg/mL, sans accumulation apparente. Courbe triphasique de la concentration plasmatique versus temps, demi‑vie moyenne de la phase terminale : 65 heures (intervalle : 33 à 84 heures).
Formation de dFdU à partir de la molécule mère : 91 à 98 %.
Volume de distribution du compartiment central moyen : 18 L/m² (intervalle : 11 à 22 L/m²).
Volume de distribution à l’état d’équilibre (Vss) moyen : 150 L/m² (intervalle : 96 à 228 L/m²).
Distribution tissulaire : étendue.
Clairance apparente moyenne : 2,5 L/h/m² (intervalle : 1 à 4 L/h/m²).
Elimination en totalité par voie urinaire.
Traitement par gemcitabine et paclitaxel en association
La pharmacocinétique de la gemcitabine ou du paclitaxel n’est pas modifiée lorsqu’ils sont administrés en association.
Traitement par gemcitabine et carboplatine en association
La pharmacocinétique de la gemcitabine n’est pas modifiée lorsqu’elle est administrée avec le carboplatine.
Insuffisance rénale
L’insuffisance rénale légère à modérée (DFG de 30 à 80 mL/min) n’a pas d’effet uniforme et significatif sur la pharmacocinétique de la gemcitabine.
5.3. Données de sécurité préclinique
La gemcitabine a été mutagène dans un test de mutation in vitro et dans un essai des micronoyaux sur cellules de moelle osseuse in vivo. Il n’a pas été réalisé d’études à long terme chez l’animal pour évaluer le potentiel cancérogène.
Dans les études de fertilité, la gemcitabine a provoqué une hypospermatogenèse réversible chez les souris mâles. Il n’a pas été mis en évidence d’effet sur la fertilité femelle.
L’évaluation des études chez l’animal a montré une toxicité sur la reproduction, par exemple des anomalies congénitales et d’autres effets sur le développement embryonnaire ou fœtal, l’évolution de la gestation ou le développement péri et postnatal.
Dihydrogénophosphate de sodium dihydraté
Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)
Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH)
Polyéthylène glycol 400
Eau pour préparations injectables
1 an.
Après dilution :
Après dilution dans une solution de glucose à 5 % (50 mg/mL), la stabilité physico‑chimique a été démontrée pendant 15 jours à 20 °C ± 5 °C à l’abri de la lumière.
Après dilution dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL), la stabilité physico‑chimique a été démontrée pendant 98 jours à 20 °C ± 5 °C à l’abri de la lumière.
Les dilutions dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL) et dans une solution de glucose à 5 % (50 mg/mL) respectivement ont été testées pour deux concentrations de gemcitabine, 10,0 mg/mL et 1,0 mg/mL.
D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.
Dans le cas contraire, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
Ce médicament est à usage unique ; toute solution non utilisée doit être éliminée conformément à la réglementation en vigueur.
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacons en verre transparent de type I de 6 mL, 25 mL ou 50 mL fermés par un bouchon en caoutchouc.
Présentations : boîte de 1 ou 5 flacons à usage unique contenant 200 mg, 1 000 mg ou 2 000 mg de gemcitabine.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Dilution :
La compatibilité de ce médicament n’a été démontrée qu’avec les solutions de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL) ou de glucose à 5 % (50 mg/mL). Par conséquent, seuls ces solvants doivent être utilisés pour la dilution.
La stabilité après d’autres dilutions dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL) et dans une solution de glucose à 5 % (50 mg/mL) respectivement a été testée pour deux concentrations de gemcitabine, 10,0 mg/mL et 1,0 mg/mL.
La compatibilité avec d’autres substances actives n’a pas été étudiée. Par conséquent, il n’est pas recommandé de mélanger ce médicament avec d’autres substances actives.
Lorsque la solution et le récipient le permettent, les médicaments à usage parentéral doivent être examinés avant l’administration pour vérifier l’absence de particules et de coloration anormale.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Recommandations pour la manipulation en toute sécurité des médicaments cytotoxiques :
Les recommandations locales pour la préparation et la manipulation sûres des médicaments cytotoxiques doivent être suivies. Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler les préparations de médicaments cytotoxiques. La préparation des solutions injectables d’agents cytotoxiques doit être réalisée dans une zone dédiée par du personnel spécialisé et formé ayant une connaissance des médicaments utilisés.
Le plan de travail doit être couvert d’une feuille de papier absorbant doublé de plastique jetable. Porter des lunettes de protection, des gants jetables, un masque de protection et une blouse jetable. Des précautions doivent être prises pour éviter tout contact accidentel du médicament avec les yeux. En cas de contact accidentel, rincer immédiatement l’œil avec une quantité abondante d’eau.
Les seringues et les sets de perfusion doivent être assemblés soigneusement pour éviter une fuite (l’utilisation de raccords Luer‑Lock est recommandée). Il est recommandé d’utiliser des aiguilles de gros calibre pour minimiser la pression et la formation possibles d’aérosols. Cette dernière peut également être réduite en utilisant une aiguille de prise d’air.
Tout déversement ou écoulement doit être nettoyé en portant des gants de protection. Les excréta et vomissements doivent être manipulés avec précaution.
Elimination :
Des précautions appropriées doivent être prises pour éliminer les accessoires utilisés pour préparer ce médicament. Le produit non utilisé ou les matériels contaminés doivent être placés dans un sac pour déchets dangereux. Les objets pointus ou coupants (aiguilles, seringues, flacons, etc.) doivent être placés dans un conteneur rigide adapté. Le personnel impliqué dans la collecte et l’élimination de ces déchets doit être informé du risque encouru. Les déchets doivent être détruits par incinération.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
MEDAC GESELLSCHAFT FÜR KLINISCHE SPEZIALPRÄPARATE MBH
THEATERSTR. 6
22880 WEDEL
ALLEMAGNE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· CIP 34009 550 419 3 1 : 1 flacon en verre de 6 ml (200 mg de gemcitabine. Boîte de 1
· CIP 34009 550 419 5 5 : 1 flacon en verre de 6 ml (200 mg de gemcitabine). Boîte de 5.
· CIP 34009 550 419 6 2 : 1 flacon en verre de 25 ml (1000 mg de gemcitabine). Boîte de 1.
· CIP 34009 550 419 7 9 : 1 flacon en verre de 25 ml (1000 mg de gemcitabine). Boîte de 5.
· CIP 34009 550 419 8 6 : 1 flacon en verre de 50 ml (2000 mg de gemcitabine). Boîte de 1.
· CIP 34009 550 419 9 3 : 1 flacon en verre de 50 ml (2000 mg de gemcitabine). Boîte de 5
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I