Résumé des Caractéristiques du Produit

Héparine sodique............................................................................................................... 25 000 UI

o des thromboses veineuses profondes constituées et de l'embolie pulmonaire, à la phase aiguë,

o de l'infarctus du myocarde avec ou sans onde Q et de l'angor instable, à la phase aiguë,

· prévention des accidents thromboemboliques artériels en cas de cardiopathie emboligène, de thérapeutique endovasculaire et de chirurgie vasculaire artérielle,

· prévention de la coagulation dans les circuits de circulation extra-corporelle et d'épuration extra rénale.

La concentration de cette héparine est de 5,000 UI/ml. Toutes les héparines n'étant pas à la même concentration, les prescriptions doivent être rédigées en U.I.

En prévention des accidents thromboemboliques artériels en cas de cardiopathie emboligène.

l'héparine doit être administrée en injection continue avec une seringue électrique.

On peut administrer auparavant un bolus de 50 Ul / kg par voie intraveineuse directe pour atteindre dès le début du traitement une héparinémie efficace.

La dose d'héparine sera ensuite adaptée en fonction des résultats du contrôle biologique.

· coagulopathies : la dose administrée est généralement inférieure en raison du risque hémorragique.

Elle doit être au minimum quotidienne. Le premier prélèvement doit avoir lieu 6 heures après le début du traitement. Un prélèvement doit être effectué 4 à 6 heures après chaque modification de dose.

· le temps de céphaline activé (TCA) qui doit se situer entre 1 fois et demie et trois fois le témoin selon la sensibilité du réactif utilisé (à définir par le laboratoire),

· l'activité anti-Xa (héparinémie), qui est un test spécifique. Elle doit se situer entre 0,2 et 0,6 Ul/ml. Ce test sera préféré quand II existe des anomalies du TCA préexistantes, chez les malades de réanimation et en cas de syndrome inflammatoire marqué.

Chaque fois que cela est possible, les AVK seront introduites entre le premier et le troisième jour de traitement, de façon à ce que la durée totale de l'héparinothérapie n'excède pas 7 à 10 jours.

En raison du temps de latence précédant le plein effet de l'antivitamine K utilisé, l'héparine ne sera interrompue que lorsque l'INR sera 2 jours consécutifs dans la zone thérapeutique souhaitable. Celle-ci est variable selon la pathologie traitée.

Pendant cette période, la surveillance du TCA sera particulièrement attentive pour éviter un risque d'hémorragie.

b) Prévention des accidents thromboemboliques artériels en cas de thérapeutique endovasculaire et de chirurgie vasculaire artérielle.

Prévention de la coagulation dans les circuits de circulation extra-corporelle et d'épuration extra rénale.

Dans ces situations, la posologie et la surveillance biologique seront déterminées en fonction de chaque situation clinique.

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.;

· Thrombocytopénie induite par l'héparine d'origine immune (type II) et antécédents de thrombocytopénie induite par l'héparine d'origine immune (type II) (voir rubrique 4.4) ;

· Saignement actif cliniquement significatif et situations à haut risque hémorragique, incluant : AVC hémorragique récent, ulcère gastroduodénal, présence de néoplasie maligne à haut risque de saignement, chirurgie ophtalmique, cérébrale ou rachidienne récente, varices œsophagiennes connues ou suspectées, malformations artérioveineuses, anévrismes vasculaires ou anomalies vasculaires intracérébrales ou intrarachidiennes majeures (voir rubrique 4.4).

Chez les patients sous héparine à doses curatives plutôt que préventives, l'anesthésie loco-régionale est contre-indiquée en cas d'intervention chirurgicale programmée. Par ailleurs, chez les patients recevant des doses curatives d'héparine, la pose d'un cathéter péridural est contre-indiquée. Le retrait ou la manipulation d'un cathéter péridural doit être envisagé(e) uniquement si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques encourus (voir rubrique 4.4).

En raison de la présence d’alcool benzylique (conservateur), ce médicament est contre-indiqué chez les prématurés et les nouveau-nés à terme.

L’héparine sodique doit être utilisée avec prudence dans les situations à risque hémorragique élevé telles que :

· utilisation concomitante de médicaments affectant l’hémostase (voir rubrique 4.5)

L'association de substances médicamenteuses agissant sur la fonction plaquettaire ou la coagulation doit être évitée ou très soigneusement surveillée (voir rubrique 4.5).

Chez les patients subissant une anesthésie péridurale ou spinale ou une ponction lombaire, l'utilisation à dose prophylactique de l'héparine pourrait être, très rarement, associée à un hématome épidural ou spinal entraînant une paralysie prolongée, voire permanente. Le risque est accru si l'on utilise concomitamment un cathéter péridural ou spinal pour l'anesthésie et des médicaments agissant sur l'hémostase tels que : Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS), inhibiteurs des fonctions plaquettaires ou anticoagulants, et en cas de ponctions traumatiques ou répétées.

Les caractéristiques lors du choix de l'intervalle à respecter entre la dernière administration d'héparine à doses prophylactiques (≤ 15 000 UI/jour) et la pose ou le retrait d'un cathéter péridural ou spinal, les caractéristiques du produit et le profil du patient doivent être pris en compte. La pose ou le retrait d'un cathéter péridural ou spinal ne doit pas être autorisé(e) moins de 4 à 6 heures après la dernière administration d'héparine, et la dose suivante ne doit pas être administrée moins d'1 heure après le geste. Avec les doses curatives (> 15 000 UI/jour), la pose ou le retrait d'un cathéter péridural ou spinal ne doit pas être autorisé(e) moins de 4 à 6 heures après la dernière injection intraveineuse d'héparine. La nouvelle administration doit être retardée jusqu'à ce que le geste chirurgical soit terminé ou pendant au moins 1 heure après le geste.

Si un praticien décide d'administrer des anticoagulants dans le cadre d'une anesthésie péridurale ou spinale, une extrême vigilance et une surveillance étroite devront être exercées pour détecter tout signe de troubles neurologiques tels que : douleur dorsale, déficit sensitif ou moteur (engourdissement ou faiblesse des membres inférieurs) et troubles intestinaux ou vésicaux. Le personnel infirmier doit avoir été formé à la détection de tels signes. Il est impératif d'expliquer au patient qu'il doit immédiatement informer un membre du personnel infirmier ou un médecin s'il ressent ce type de phénomènes. Si des signes évoquent la présence d'un hématome épidural ou spinal, il est impératif de poser de toute urgence le diagnostic et d'initier le traitement pouvant inclure une décompression médullaire.

En raison du risque d'hématome, l'héparine ne doit pas être administrée par voie intramusculaire. Toujours en raison du risque d'hématome, les injections intramusculaires concomitantes doivent également être évitées.

En raison du risque de thrombocytopénie induite par l'héparine d'origine immune (type II), la numération plaquettaire doit être réalisée avant l'initiation du traitement, puis à intervalles réguliers par la suite. Si un patient développe une thrombocytopénie induite par l'héparine d'origine immune (type II), l'administration d'Héparine sodique LEO doit être arrêtée et un traitement anticoagulant non héparinique doit être instauré (voir rubriques 4.3 et 4.8). La numération plaquettaire redevient généralement normale dans un délai de 2 à 4 semaines après l'arrêt.

L'héparine de bas poids moléculaire ne doit pas être utilisée pour remplacer l'héparine en cas de thrombocytopénie induite par l'héparine (type II).

Les produits à base d'héparine peuvent inhiber la sécrétion d'aldostérone par les glandes surrénales, et entraîner une hyperkaliémie (voir rubrique 4.8). Parmi les facteurs de risques, on trouve : le diabète, l'insuffisance rénale chronique, l'acidose métabolique pré-existante, l'augmentation du taux de potassium plasmatique avant traitement, l'administration concomitante de médicaments susceptibles d'augmenter le taux de potassium plasmatique, et l'utilisation de l'héparine au long cours (voir rubrique 4.5).

Chez les patients à risque, les taux de potassium doivent être mesurés avant la mise sous Héparine sodique LEO, puis surveillés régulièrement par la suite. L'hyperkaliémie liée à l'héparine est généralement réversible après l'arrêt du traitement ; cependant, d'autres approches peuvent être envisagées si le traitement à base d'héparine est considéré comme vital (p. ex. : baisse des apports en potassium, arrêt d'autres médicaments susceptibles d'avoir des répercussions sur l'équilibre potassique).

Ce médicament contient du « Parahydroxybenzoate » et peut provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées) ; exceptionnellement, réactions immédiates avec urticaire et bronchospasmes.

Ce médicament contient 10 mg/ml d’alcool benzylique. Il peut provoquer des réactions toxiques et des réactions de type anaphylactoïde chez les nourrissons et les enfants jusqu’à 3 ans.

Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol (23 mg) par flacon de 5 ml, c’est à dire « sans sodium ».

+ Acide acétylsalicylique en tant qu'analgésique et antipyrétique (et, par extrapolation, autres salicylés) (voie générale)

Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastroduodénale par l’acide acétylsalicylique).

Utiliser un autre anti-inflammatoire ou un autre antalgique ou antipyrétique non salicylé.

Augmentation du risque hémorragique (inhibition des fonctions plaquettaires et agression de la muqueuse gastroduodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique et biologique étroite.

Augmentation du risque hémorragique (inhibition des fonctions plaquettaires par le dextran 40).

Ajuster la posologie de l'héparine de façon à ne pas dépasser une hypocoagulabilité supérieure à 1,5 fois le témoin, pendant l'association et après l'arrêt du dextran 40.

+ Acide acétylsalicylique à doses antiaggrégantes (de 50 mg à 375 mg par jour), autres antiagrégants plaquettaires (ticlopidine, clopidogrel, antagonistes du récepteur GPII b/llla plaquettaire, dipyridamole)

Lors du relais de l'héparine par l'antivitamine K, renforcer la surveillance clinique.

+ Corticoïdes (gluco-) (sauf hydrocortisone employée comme traitement substitutif dans la maladie d'Addison) (voie générale et dans certains cas voies locales : intramusculaire, intra-articulaire, cutanée et lavement rectal).

Aggravation par l'héparine du risque hémorragique propre à la corticothérapie (muqueuse digestive, fragilité vasculaire), à fortes doses ou en traitement prolongé supérieur à 10 jours.

Toute femme enceinte mise sous anticoagulants doit être suivie par un spécialiste.

Aucune malformation ni foetotoxicité de l'héparine n'ont été décrites chez l'animal, ni à ce jour dans l'espèce humaine.

Il convient de faire particulièrement attention aux risques d'hémorragies, surtout au moment de l'accouchement et en cas d'anesthésie épidurale (voir rubriques 4.3 et 4.4).

En raison du risque d'hématome spinal, les doses curatives d'héparine sont contre-indiquées chez les patients subissant une anesthésie neuraxiale (voir rubrique 4.3). C'est pourquoi, chez les femmes enceintes, l'anesthésie épidurale soit toujours être reportée de 4 à 6 heures après l'administration IV de la dernière dose curative d'héparine, et de 8 à 12 heures après l'administration S/C de la dernière dose curative d'héparine. Cependant, des doses prophylactiques peuvent être utilisées si un délai minimum de 4 à 6 heures peut être respecté entre la dernière administration d'héparine et la pose de l'aiguille ou du cathéter (voir rubrique 4.4).

L'Héparine LEO contient de l'alcool benzylique. Ce conservateur peut franchir le placenta.

Aucune étude clinique n'a été menée concernant les effets de l'héparine sur la fertilité.

L'estimation de la fréquence des effets indésirables repose sur une analyse groupée de données issues d'études cliniques et de déclarations spontanées.

Les effets indésirables les plus fréquemment signalés sont les hémorragies et l'érythème.

Les hémorragies peuvent survenir dans n'importe quel organe et présenter divers degrés de gravité (voir rubrique 4.4). Des complications peuvent se produire, surtout quand de fortes doses sont administrées. Bien que les hémorragies majeures soient peu fréquentes, des cas ayant abouti au décès ou à un handicap permanent ont été signalés.

La thrombocytopénie induite par l'héparine d'origine immune (type II) est peu fréquente mais elle constitue un effet indésirable connu en lien avec le traitement par héparine. La thrombocytopénie induite par l'héparine d'origine immune (type II) se manifeste le plus souvent dans un délai de 5 à 14 jours après administration de la première dose. En outre, un déclenchement rapide a été décrit chez des patients ayant déjà été exposés à l'héparine. La thrombocytopénie induite par l'héparine d'origine immune (type II) peut être associée à une thrombose artérielle ou veineuse. L'administration d'héparine doit être arrêtée en cas de thrombocytopénie induite par l'héparine d'origine immune (type II) (voir rubrique 4.4).

Dans de rares cas, l'héparine peut entraîner une hyperkaliémie due à l'hypoaldostéronisme. Parmi les patients à risque figurent les diabétiques et les insuffisants rénaux (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables sont classés par Système Organe Classe (SOC) selon le système MedDRA, en commençant par le plus fréquent. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Affections hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquentes (≥ 1/1 000 et < 1/100)	Thrombocytopénie, y compris la thrombocytopénie induite par l'héparine d'origine non-immune (type I)
Affections du système immunitaire
Peu fréquentes (≥ 1/1 000 et < 1/100)	Réaction anaphylactique Thrombocytopénie induite par l'héparine (type II) Hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquents (≥ 1/1 000 et < 1/100)	Hyperkaliémie
Affections vasculaires
Fréquents (≥ 1/100 et < 1/10)	Hémorragies Hématomes
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquentes (≥ 1/100 et < 1/10)	Érythème
Peu fréquentes (≥ 1/1 000 et < 1/100)	Nécrose cutanée Éruption cutanée (rash)* Urticaire Prurit *Divers types de rashs ont été signalés : érythémateux, généralisés, maculaires, maculo-papulaires, papulaires et prurigineux
Troubles musculo-squelettiques et systémiques
Peu fréquents (≥ 1/1 000 et < 1/100)	Ostéoporose (en lien avec un traitement au long cours)
Affections des organes de reproductions et du sein
Peu fréquentes (≥ 1/1 000 et < 1/100)	Priapisme
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Peu fréquents (≥ 1/1 000 et < 1/100)	Réaction au site d'injection
Investigations
Fréquentes (≥ 1/100 et < 1/10)	Élévation des transaminases
Peu fréquentes (≥ 1/1 000 et < 1/100)	Temps de thromboplastine partielle activée prolongé au-delà de la fourchette thérapeutique

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

Le surdosage accidentel après administration de doses massives d'héparine peut entraîner des complications hémorragiques. Le risque hémorragique est proportionnel au niveau d'hypocoagulabilité et à l'intégrité vasculaire de chaque malade.

Il existe un antidote : le sulfate de protamine, qui neutralise l'héparine en formant un complexe inactif avec l'héparine.

Ce médicament est une héparine non fractionnée, anticoagulant d'action immédiate.

La fixation de l'héparine sur l'antithrombine (anciennement antithrombine III) augmente considérablement (x 1000) l'activation naturelle de l'inhibiteur vis à vis de la thrombine, du facteur Xa et de tous les facteurs activés de la coagulation. Il en résulte une activité anticoagulante puissante qui dépend de la concentration d'héparine, de la concentration de l'antithrombine et de celles des facteurs de la coagulation. Le terme d'héparinémie est utilisé pour la mesure de l'activité de l'héparine qui résulte de ces interactions complexes.

La demi-vie plasmatique de l'héparine est dose-dépendante et de l'ordre de 60 à 120 min chez le sujet normal.

Ces différents paramètres de neutralisation, d'élimination, d'association aux cofacteurs varient d'un sujet à l'autre et chez un même sujet d'un moment à l'autre.