RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 19/12/2017
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
MILLEPERTUIS (Hypericum perforatum L.) (extrait sec quantifié de la sommité fleurie de)..................... 300 mg
Quantifié à :
0,30 à 0,90 mg d’hypéricines totales, exprimées en hypéricine
au minimum 18 mg de flavonoïdes, exprimés en rutine
au maximum 18 mg d’hyperforine
Solvant d’extraction : méthanol : 80 % V/V
Rapport drogue/extrait : 3-7 :1
Pour une gélule
Excipient à effet notoire : lactose
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
4.1. Indications thérapeutiques
Médicament à base de plantes pour le traitement à court terme des symptômes dépressifs légers.
ELUSANES MILLEPERTUIS est indiqué chez les adultes.
4.2. Posologie et mode d'administration
Adultes
1 à 2 gélules, 1 à 3 fois par jour.
Population pédiatrique
L’utilisation de ce médicament est déconseillée chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans (voir rubrique 4.4).
Mode d’administration
Voie orale. Les gélules sont à avaler avec un grand verre d’eau.
Durée de traitement
La durée du traitement maximale est de 6 semaines. Les premiers effets surviennent dans les 4 premières semaines de traitement. Si les symptômes persistent pendant l’utilisation de ce médicament, un avis médical est nécessaire.
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1
En association avec :
· les anticonvulsivants métabolisés,
· itraconazole, isavuconazole, voriconazole,
· les contraceptifs estroprogestatifs et progestatifs,
· les immunosuppresseurs,
· les médicaments utilisés dans le traitement des infections par le virus du VIH ou de l’hépatite C (les inhibiteurs de protéases et autres)
· les inhibiteurs des tyrosine kinases
· les antivitamines K
· Autres substances :
o La digoxine
o la théophylline (et, par extrapolation, aminophylline)
o le verapamil
o le lurasidone
o le voxilaprevir
o buspirone
o méthadone
o le vismodegib
Ne doit pas être pris avec d’autres antidépresseurs.
(Voir. rubrique 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions)
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Un avis médical est nécessaire :
· avant de débuter le traitement pour les patients en cours de traitement par d'autres médicaments,
· en cas de persistance ou d'aggravation des symptômes cliniques ou en cas d'apparition d'idées suicidaires.
Durant le traitement, les expositions prolongées aux radiations UV doivent être évitées (risque de photosensiblisation).
Par ailleurs, bien que les extraits de millepertuis soient utilisés depuis de nombreuses années, il n'existe aucune étude clinique ayant inclus des patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale. Par conséquent, ELUSANES MILLEPERTUIS doit être utilisé avec prudence chez ces patients et uniquement sous contrôle médical.
Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
L'utilisation de millepertuis est déconseillée pendant la grossesse quel qu'en soit le terme et chez la femme en âge de procréer n'utilisant pas de mesure contraceptive (voir rubrique 4.6).
Population pédiatrique
En l’absence de données suffisantes dans cette population, l’utilisation chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans est déconseillée.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Le millepertuis est un inducteur enzymatique puissant, dont l’association à certains médicaments, notamment essentiels, peut être à l’origine d’une perte d’efficacité. Il existe un décalage tant à l’initiation du traitement qu’à son arrêt. En effet, cet effet apparait plusieurs jours après la prise des deux médicaments. L’activité enzymatique revient à un niveau normal sous environ une semaine après l’arrêt du millepertuis.
Les patients qui prennent des médicaments, avec ou sans ordonnance, doivent consulter un médecin ou un pharmacien avant de prendre du millepertuis.
Les interactions concernent en particulier les médicaments ou les groupes de médicaments suivants :
Médicaments à l’origine d’un syndrome sérotoninergique
Ces médicaments sont essentiellement représentés par
· - le linézolide
· - le bleu de méthylène
· - le millepertuis
· - la péthidine et le tramadol
· - la plupart des antidépresseurs
· - la classe des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine,
· - certains tricycliques (clomipramine, amitriptyline, imipramine, trimipramine)
· - les mixtes (venlafaxine, milnacipran, sibutramine)
· - avec indications d’autres que la dépression : atomoxétine, duloxétine, oxitriptan)
· - les IMAO, essentiellement non sélectifs, voire les IMAO-A sélectifs
Le syndrome sérotoninergique se manifeste par l'apparition (éventuellement brutale) simultanée ou séquentielle, d'un ensemble de symptômes pouvant nécessiter l'hospitalisation, voire exceptionnellement entraîner le décès.
Ces symptômes peuvent être d'ordre :
· - digestifs (diarrhée),
· - neuropsychiques (agitation, confusion, hypomanie),
· - moteurs (myoclonies, tremblements, hyperréflexie, rigidité, hyperactivité),
· - végétatifs (variations tensionnelles, tachycardie, frissons, hyperthermie, sueurs, éventuellement coma).
Le strict respect des doses préconisées constitue un facteur essentiel dans la prévention de l'apparition de ce syndrome.
Associations contre-indiquées
(voir rubrique 4.3)
+ Anticonvulsivants métabolisés (éthosuximide, felbamate, fosphénytoïne, lamotrigine, perampanel, phénobarbital, phénytoïne, primidone, retigabine, tiagabine, topiramate, acide valproïque, valpromide, oxcarbazépine, zonisamide)
Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité de l’anticonvulsivant.
+ Antimycosiques (isavuconazole, itraconazole, voriconazole)
Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité de ces médicaments.
+ Antivitamines K (acénocoumarol, fluindione, warfarine)
Diminution des concentrations plasmatiques de l’antivitamine K, en raison de l’effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baisse d’efficacité voire d’annulation de l’effet dont les conséquences peuvent être éventuellement graves (événement thrombotique).
En cas d’association fortuite, ne pas interrompre brutalement la prise de millepertuis mais contrôler l’INR avant puis après l’arrêt du millepertuis.
+ Buspirone
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de la buspirone par augmentation de son métabolisme par le millepertuis
+ Contraceptifs :
+ Estroprogestatifs (dienogest, estradiol, éthinylestradiol)
+ Progestatifs (cyproterone, desogestrel, dienogest, drospirenone etonogestrel, levonorgestrel, medroxyprogestérone, nomogestrel , norgestrmine, noréthistérone,norgestimate)
Diminution des concentrations plasmatiques du contraceptif hormonal, en raison de l’effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baisse d’efficacité voire d’annulation de l’effet dont les conséquences peuvent être graves (survenue d’une grossesse).
+ Digoxine
Diminution de la digoxinémie, en raison de l’effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baisse d’efficacité voire d’annulation de l’effet dont les conséquences peuvent être graves (décompensation d’une insuffisance cardiaque).
En cas d’association fortuite, ne pas interrompre brutalement la prise de millepertuis mais contrôler les concentrations plasmatiques (ou l’efficacité) de la digoxine avant puis après l’arrêt du millepertuis.
+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus, everolimus, sirolimus)
Diminution des concentrations sanguines de l’immunosuppresseur, en raison de l’effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baisse d’efficacité voire d’annulation de l’effet dont les conséquences peuvent être graves (rejet de greffe).
+ Inhibiteurs de protéases indiqués dans le traitement d’infections par le VIH (exemple : atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir)
+ Autres médicaments indiqués dans le traitement d’infections par le VIH (exemple : cobicistat, dolutégravir, maraviroc, efavirenz, nevirapine, rilpivirine. Voir la section 4.3.)
Diminution des concentrations plasmatiques de ces médicaments, en raison de l'effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baisse d'efficacité voire d'annulation de l'effet de l'inhibiteur de protéases dont les conséquences peuvent être éventuellement graves (baisse de l'efficacité antirétrovirale).
En cas d'association fortuite, ne pas interrompre brutalement la prise de millepertuis mais contrôler les concentrations plasmatiques (ou l'efficacité) de l'inhibiteur de protéases avant puis après l'arrêt du millepertuis.
+ Médicaments antinéoplasiques:
+ Inhibiteurs des tyrosine kinases métabolisés (axitinib, bosutinib, cabozantinib, céritinib, cobimétinib, crizotinib, dabrafénib, dasatinib, erlotinib, gefitinib, ibrutinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, osimertinib, palbociclib, pazopanib, ponatinib, ruxolitinib, sorafenib, sunitinib, vandétanib)
+ Vinca alcaloïdes
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de ces substances par augmentation de leur métabolisme par le millepertuis.
+ Irinotécan
Diminution des concentrations plasmatiques du métabolite actif de l'irinotécan avec risque d'échec du traitement cytotoxique.
+ Methadone
Risque de diminution des concentrations plasmatiques avec réduction de l’efficacité de methadone par augmentation de son métabolisme par le millepertuis
+ Vismodégib
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de vimaraviroc, smodégib
+ Lurasidone
Diminution des concentrations plasmatiques de la lurasidone par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur.
+ Théophylline (et, par extrapolation, l’aminophylline)
Diminution des concentrations plasmatiques de la théophylline, en raison de l'effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baisse d'efficacité voire d'annulation de l'effet de la théophylline, dont les conséquences peuvent être éventuellement graves (survenue d'un trouble ventilatoire obstructif).
En cas d'association fortuite, ne pas interrompre brutalement la prise de millepertuis mais contrôler les concentrations plasmatiques (ou l'efficacité) du médicament associé avant puis après l'arrêt du millepertuis.
+ Ticagrelor
Risque de diminution importante des concentrations plasmatiques de ticagrelor par augmentation de son métabolisme hépatique par le millepertuis, avec diminution de son effet thérapeutique.
+ Verapamil
Réduction importante des concentrations de vérapamil, avec risque de perte de son effet thérapeutique.
Risque de diminution importante des concentrations plasmatiques de voxilaprevir par augmentation de son métabolisme hépatique par le millepertuis, avec diminution de son effet thérapeutique.
Associations déconseillées
+ Bédaquiline
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de bédaquiline par augmentation de son métabolisme par l’inducteur.
+ Carbamazépine
Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de la carbamazépine.
+ Clozapine
Risque d’inefficacité du traitement antipsychotique (diminution des concentrations plasmatiques de clozapine par augmentation de son métabolisme hépatique).
+ Dronédarone
Diminution importante des concentrations de dronédarone par augmentation de son métabolisme, sans modification notable du métabolite actif.
+ Ivabradine
Risque de diminution de l'efficacité de l'ivabradine, par augmentation de son métabolisme par le millepertuis.
+ Lomitapide
Risque de diminution des concentrations plasmatiques du lomitapide.
+ Macitentan
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de macitentan par augmentation de son métabolisme par le millepertuis.
+ Maraviroc
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de maraviroc pouvant conduire à une perte de la réponse virologique.
+ Nintédanib
Diminution des concentrations plasmatiques de nintédanib par augmentation de son métabolisme par le millepertuis.
+ Quétiapine
Diminution très importante des concentrations plasmatiques de quétiapine par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur, avec risque d’inefficacité.
+ Régorafénib
Diminution des concentrations plasmatiques de régorafénib par augmentation de son métabolisme par le millepertuis.
+ Siméprévir
Diminution des concentrations plasmatiques de siméprévir par augmentation de son métabolisme par le millepertuis.
+ Simvastatine
Diminution de l’efficacité de l’hypocholestérolémiant par augmentation de son métabolisme hépatique par le millepertuis.
+ Télithromycine
Diminution des concentrations plasmatiques de la télithromycine, avec risque d'échec du traitement anti-infectieux, par augmentation du métabolisme hépatique de la télithromycine par le millepertuis.
+ Ulipristal
Risque de diminution de l'effet de l'ulipristal, par augmentation de son métabolisme hépatique par le millepertuis.
Préférer une alternative thérapeutique peu ou pas métabolisée.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ IMAO irréversible (iproniazide)
Risque d’apparition d’un syndrome sérotoninergique. Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d’association.
+ IMAO-réversibles A (y compris bleu de méthylène, oxazolidinones, moclobemide, toloxatone)
Risque d’apparition d’un syndrome sérotoninergique. Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d’association.
+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (citalopram, dapoxétine, escitalopram, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertraline)
Risque d’apparition d’un syndrome sérotoninergique. Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d’association
+ Propafénone
Diminution des concentrations plasmatiques de la propafénone par augmentation de son métabolisme hépatique par le millepertuis.
Associations à prendre en compte
+ Autres médicaments à l’origine d’un syndrome sérotoninergique
Risque d’apparition ou de majoration d’un syndrome sérotoninergique en cas d’association de ces médicaments.
+ Antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protons (dexlansoprazole, ésomeprazole, lansoprazole, oméprazole, pantoprazole, rabéprazole)
Risque d’inefficacité du traitement antisécrétoire par augmentation de son métabolisme par le millepertuis.
+ Midazolam
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de midazolam par le millepertuis
+ Taxanes (docétaxel, paclitaxel)
Risque de diminutions des concentrations plasmatiques du cytotoxique par augmentation de son métabolisme par le millepertuis avec un risque de moindre efficacité.
En cas de chirurgie programmée, de possibles interactions avec les anesthésiques locaux ou généraux doivent être recherchées. Si besoin, le médicament à base de millepertuis sera interrompu.
En cas de traitement concomitant avec d’autres médicaments ayant une action photosensibilisante, un renforcement des effets phototoxiques est potentiellement possible (voir 4.8).
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Compte-tenu des données disponibles, l’utilisation du millepertuis est déconseillée au cours de la grossesse quel qu'en soit le terme et chez la femme susceptible de devenir enceinte n'utilisant pas de mesure contraceptive. En effet, les données cliniques et animales sont insuffisantes ou ne permettent pas de conclure.
Certains composants du millepertuis sont susceptibles de diminuer l’efficacité des contraceptifs hormonaux par induction enzymatique hépatique (Voir rubrique 4.4).
Allaitement
L'allaitement est déconseillé pendant le traitement.
Fertilité
Aucune donnée sur la fertilité n’est disponible.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
Des troubles gastro-intestinaux, des réactions cutanées allergiques, de la fatigue et une agitation peuvent apparaître. La fréquence n’est pas connue.
Chez les personnes à la peau claire, des réactions de photosensibilisation (rougeurs ressemblant à des coups de soleil) sont possibles lorsque la prise de millepertuis est suivie d’une exposition intense au soleil. Le traitement doit être interrompu si de tels symptômes se manifestent.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.
Après ingestion de doses massives, les patients ne doivent pas s’exposer au soleil ou à des sources UV pendant 1 à 2 semaines.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : autres antidépresseurs, code ATC : N06AX.
Mécanisme d’action
Les extraits secs de millepertuis inhibent la capture des neurotransmetteurs noradrénaline, sérotonine et dopamine par les synaptosomes. Le traitement chronique entraine une diminution de la régulation des récepteurs β-adrénergiques ; il modifie le comportement des animaux dans plusieurs modèles expérimentaux antidépresseurs. (tels que le test de la nage forcée) de manière équivalente à celui observé avec les antidépresseurs synthétiques.
Les naphtodianthrones (tels qu’hypéricine et pseudohypéricine), les dérivés du phloroglucinol (hyperforine) et les flavonoides contribuent à cette activité.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
L’absorption de l’hypéricine est retardée et commence environ 2 heures après la prise du médicament.
La demi-vie d’élimination de l’hypéricine est d’environ 20 heures, le temps de résidence est de 30 heures.
La concentration maximum d’hyperforine est atteinte au bout de 3 à 4 heures après la prise du médicament, aucune accumulation n’a été détectée.
L’hyperforine et la méquilianine peuvent traverser la barrière hémato-encéphalique.
L’hyperforine induit l’activité enzymatique du cytochrome P450 (isoenzymes 3A4, 2C9, 2C19) et des glycoprotéines P de façon dose dépendante via l’activation du système PXR. Par conséquent, l’élimination des autres médicaments peut être accélérée conduisant à une diminution des concentrations plasmatiques de ces médicaments.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les études de toxicité aiguë et à doses répétées n’ont pas mis en évidence d’effet toxique.
Les résultats faiblement positifs d’un extrait éthanolique dans le test de Ames (Salmonella typhimurium TA 98 et TA 100, avec et sans activation métabolique) peuvent être attribués à la présence de quercétine et ne sont pas pertinents pour la tolérance chez l’homme.
L’étude de mutagénèse conduite in vitro avec l’extrait sec méthanolique de millepertuis de la spécialité ELUSANES MILLEPERTUIS a montré des effets positifs pouvant être attribués à la présence de quercétine.
Aucun signe de mutagénicité n’a été détecté aussi bien dans les tests in vitro que dans les tests in vivo.
Les résultats des études de toxicité de la reproduction publiées dans la littérature ne suffisent pas à garantir I'innocuité sur les fonctions de la reproduction.
Les études sur le potentiel cancérogène n’ont pas été réalisées.
Phototoxicité :
L'augmentation d'une sensibilité cutanée à l‘exposition au rayonnement UV a été observée après l‘administration per os d'une dose journalière de 1800 mg d'un extrait pendant 15 jours et la durée d'exposition minimale pour obtenir la pigmentation a été significativement réduite. Dans la posologie recommandée aucun signe de phototoxicité n'a été rapporté.
Croscarmellose sodique, Stéarate de magnésium, Silice colloïdale hydrophobe
Adjuvants de l’extrait : silice colloïdale anhydre et lactose monohydraté
Enveloppe de la gélule : hypromellose, dioxyde de titane (E171).
2 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à température ne dépassant pas 25 °C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon de 30 ou 60 gélules en polyéthylène haute densité blanc, bouchon en polypropylène blanc.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
45 PLACE ABEL GANCE
92100 BOULOGNE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 301 233 9 3 : 30 gélules en flacon (PEHD)/PP).
· 34009 301 234 1 6 : 60 gélules en flacon (PEHD)/PP).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
<Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}>
<Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}>
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
<{JJ mois AAAA}>
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Médicament non soumis à prescription médicale.