RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 20/12/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FULVESTRANT SANDOZ 250 mg, solution injectable en seringue pré-remplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Une seringue pré-remplie contient 250 mg de fulvestrant dans 5 ml de solution.

Excipients à effet notoire :

· Ethanol (100 mg/ml)

· Alcool benzylique (100 mg/ml)

· Benzoate de benzyle (150 mg/ml)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable en seringue pré-remplie.

Solution limpide, incolore à jaune, visqueuse.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

FULVESTRANT SANDOZ est indiqué dans le traitement du cancer du sein, localement avancé ou métastasé, positif pour les récepteurs aux estrogènes, chez les femmes ménopausées, avec une récidive pendant ou après un traitement adjuvant par un anti-estrogène ou une progression de la maladie sous traitement par anti-estrogène.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Femmes adultes (y compris les personnes âgées)

La dose recommandée est de 500 mg une fois par mois, avec une dose supplémentaire de 500 mg deux semaines après la dose initiale.

Population spéciale

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patientes souffrant d’une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min). La tolérance et l’efficacité n’ont pas été évaluées chez les patientes souffrant d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) et, en conséquence, la prudence est recommandée chez ces patientes (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patientes atteintes d’une insuffisance hépatique légère à modérée. Cependant, comme l’exposition au fulvestrant peut être augmentée chez ces patientes, FULVESTRANT SANDOZ devra être utilisé avec précaution. Il n’y a pas de données chez les patientes atteintes d’insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de FULVESTRANT SANDOZ chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies.

Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 5.1 et 5.2, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Mode d’administration

FULVESTRANT SANDOZ doit être administré en deux injections consécutives de 5 ml par injection intra-musculaire lente dans le muscle fessier (1-2 minutes/injection), une dans chaque fesse.

Il convient de faire preuve de prudence lors de l’injection du fulvestrant au niveau du site dorso-fessier en raison de la proximité du nerf sciatique sous-jacent.

Pour des instructions détaillées sur l’administration, voir rubrique 6.6.

Pour des instructions sur le produit avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).

Insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

FULVESTRANT SANDOZ doit être utilisé avec prudence chez les patientes atteintes d’insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).

FULVESTRANT SANDOZ doit être utilisé avec prudence chez les patientes atteintes d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min).

En raison de la voie d’administration intra-musculaire, FULVESTRANT SANDOZ doit être administré avec prudence en cas d’antécédents d’affections hémorragiques, de thrombocytopénie ou chez les patientes traitées par des anticoagulants.

Des événements thromboemboliques sont fréquemment observés chez les patientes atteintes de cancer du sein à un stade avancé et ont été rapportés avec FULVESTRANT SANDOZ dans les études cliniques (voir rubrique 4.8). Ceci doit être pris en compte lorsque FULVESTRANT SANDOZ est prescrit à des patientes à risque.

Des événements liés au site d'injection comprenant sciatiques, névralgies, douleurs neuropathiques et neuropathies périphériques ont été rapportés lors de l’injection de fulvestrant. Des précautions doivent être prises lors de l'administration de fulvestrant au site d'injection dorso-fessier en raison de la proximité du nerf sciatique sous-jacent (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Il n’y a pas de données sur les effets à long terme du fulvestrant sur les os. Etant donné le mécanisme d’action du fulvestrant, il existe un risque potentiel d’ostéoporose.

Interférence avec des tests de dosage d’œstradiol par anticorps

En raison de la similarité structurale du fulvestrant et de l'œstradiol, le fulvestrant peut interférer avec des dosages d’œstradiol par anticorps et peut entraîner une fausse augmentation du taux d'œstradiol.

Population pédiatrique

FULVESTRANT SANDOZ est déconseillé pour l’utilisation chez les enfants et les adolescents car la tolérance et l’efficacité n’ont pas été établies dans ce groupe de patients (voir rubrique 5.1).

Excipients

Ce médicament contient 10% p/v d’éthanol (alcool), c’est-à-dire jusqu’à 1000 mg par dose, équivalent à 20 ml de bière ou 8 ml de vin par dose.

Dangereux en cas d’utilisation chez les personnes alcooliques.

A prendre en compte chez les femmes enceintes ou allaitantes, les enfants et les groupes à haut risque tels que les patients souffrant d’une insuffisance hépatique, d’une insuffisance rénale, ou d'épilepsie.

Ce médicament contient 100 mg d’alcool benzylique par ml. L’alcool benzylique peut provoquer des réactions de type anaphylactoïde.

Ne pas utiliser pendant plus d’une semaine chez les jeunes enfants (moins de 3 ans).

De grandes quantités d’alcool benzylique peuvent s’accumuler et entraîner une acidose métabolique.

Ce médicament contient 150 mg de benzoate de benzyle par ml. Il peut accroître le risque d’ictère (jaunissement de la peau et des yeux) chez les nouveau-nés (jusqu’à 4 semaines).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Une étude clinique d’interaction avec le midazolam (substrat du CYP3A4) a montré que le fulvestrant n’inhibe pas le CYP3A4. Des études cliniques d’interaction avec la rifampicine (inductrice du CYP3A4) et du kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4) n’ont révélé aucune modification cliniquement significative de la clairance du fulvestrant. Aucun ajustement de la dose n’est donc nécessaire chez les patientes recevant concomitamment du fulvestrant et des inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge d’avoir de procréer

Les patientes en âge de procréer doivent être informées sur l’utilisation d’une contraception efficace pendant le traitement.

Grossesse

FULVESTRANT SANDOZ est contre-indiqué lors de la grossesse (voir rubrique 4.3). Le fulvestrant traverse le placenta après une injection intra-musculaire unique chez la rate et la lapine. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur les fonctions de reproduction, y compris une augmentation de l’incidence des anomalies et des morts fœtales (voir rubrique 5.3). En cas de grossesse survenant lors du traitement par FULVESTRANT SANDOZ, la patiente devra être avertie du risque potentiel pour le fœtus et du risque potentiel de fausse couche.

Allaitement

L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par FULVESTRANT SANDOZ. Le fulvestrant est excrété dans le lait de rates qui allaitent. Il n’y a pas de données sur l’excrétion du fulvestrant dans le lait maternel humain.

Compte tenu du risque potentiel d’effets indésirables sévères du fulvestrant pour le nourrisson allaité, l’utilisation pendant l’allaitement est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Les effets de FULVESTRANT SANDOZ sur la fertilité dans l’espèce humaine n’ont pas été étudiés.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

FULVESTRANT SANDOZ n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, l’asthénie ayant été rapportée très fréquemment avec FULVESTRANT SANDOZ, la prudence s’impose pour les patientes présentant cet effet indésirable quand elles conduisent un véhicule ou utilisent des machines.

4.8. Effets indésirables

Cette rubrique fournit des informations basées sur tous les effets indésirables observés lors des études cliniques, des études postérieures à la mise sur le marché ou des déclarations spontanées.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont : réactions au site d’injection, asthénie, nausée, et augmentation des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT, phosphatases alcalines).

Les catégories de fréquence des effets indésirables ci-après ont été calculées sur la base du groupe traité par le fulvestrant 500 mg à partir des analyses de tolérance poolées des études CONFIRM (Etude D6997C00002), FINDER 1 (Etude D6997C00004), FINDER 2 (Etude D6697C00006), et NEWEST (Etude D6997C0003) qui ont comparé le fulvestrant 500 mg au fulvestrant 250 mg. Les fréquences dans le tableau suivant ont été établies à partir de tous les événements rapportés, indépendamment de l’évaluation de la causalité par l’investigateur.

Les effets indésirables listés ci-dessous sont classés par fréquence et par Classe de Système d’Organes (SOC). Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 Effets indésirables

^a Inclut des effets indésirables pour lesquels l’étendue exacte de la contribution du fulvestrant ne peut être évaluée en raison de la maladie sous-jacente.

^b Le terme réactions au site d’injection n’inclut pas les hémorragies au site d’injection et hématomes au site d’injection, sciatique, névralgie et neuropathie périphérique.

^c L’événement n’a pas été observé dans les études cliniques majeures (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). La fréquence a été calculée en utilisant la limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95 % pour l’estimation de la valeur. Elle est calculée à 3/560 (où 560 est le nombre de patients des études cliniques majeures), ce qui correspond à la catégorie de fréquence « peu fréquent ».

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

On ne dispose d’aucune expérience relative à un surdosage dans l’espèce humaine. Au cours des études chez l’animal, aucun effet autre que ceux liés directement ou indirectement à l’activité anti-estrogène n’a été mis en évidence à des doses plus élevées de fulvestrant (voir rubrique 5.3). En cas de surdosage, un traitement symptomatique est recommandé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Thérapie endocrine, Anti-estrogènes, code ATC : L02BA03

Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques

Le fulvestrant est un antagoniste compétitif des récepteurs aux estrogènes (RE) avec une affinité comparable à l’estradiol. Le fulvestrant bloque les actions trophiques des estrogènes sans posséder une quelconque activité agoniste partielle (de type estrogène). Son mécanisme d’action est associé à une diminution des taux d’expression de la protéine du récepteur aux estrogènes.

Des études cliniques menées chez des patientes ménopausées présentant un cancer primaire du sein ont montré que le fulvestrant diminuait significativement l’expression de la protéine RE dans les tumeurs RE positives par comparaison au placebo. Une diminution significative de l’expression des récepteurs à la progestérone a été également observée, en corrélation avec l’absence d’effet estrogénique intrinsèque. Il a été également montré que le fulvestrant 500 mg diminue l’expression de la protéine RE et la prolifération du marqueur Ki67, d’une manière plus importante que le fulvestrant 250 mg en traitement néo-adjuvant des tumeurs mammaires après la ménopause.

Tolérance et efficacité clinique dans le cancer du sein à un stade avancé

Une étude clinique de phase III a été réalisée chez 736 femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein à un stade avancé, dont la maladie a récidivé pendant ou après une hormonothérapie adjuvante ou dont la maladie a progressé suite à une hormonothérapie. L’étude a inclus 423 patientes dont la maladie a récidivé ou progressé sous traitement par anti-estrogène (sous-groupe AE) et 313 patientes dont la maladie a récidivé ou progressé sous traitement par inhibiteur de l’aromatase (sous-groupe IA).

Cette étude a comparé l’efficacité et la tolérance du fulvestrant 500 mg (n=362) au fulvestrant 250 mg (n=374). Le critère principal était la survie sans progression (SSP), les critères secondaires clés d’efficacité incluaient le taux de réponse objective (TRO%), le taux de bénéfice clinique (TBC) et la survie globale (SG). Les résultats d’efficacité de l’étude CONFIRM sont résumés dans le Tableau 2.

Tableau 2 Résumé des résultats du critère principal d’efficacité (SSP) et des critères secondaires clés d’efficacité de l’étude CONFIRM

^a Le fulvestrant est indiqué chez les patientes dont la maladie a récidivé ou progressé sous traitement par anti-estrogène. Les résultats du sous-groupe IA ne peuvent faire l’objet d’une conclusion.

^b La survie globale est présentée pour les analyses finales de survie à 75 % de maturité.

^c Valeur de p sans ajustements pour la multiplicité des tests entre les analyses initiales de la survie globale à 50 % de maturité et les analyses actualisées de survie à 75 % de maturité.

^d Le taux de RO a été calculé chez les patients qui étaient évaluables à l’inclusion (par exemple, ceux avec une maladie mesurable à l’inclusion : 240 patientes dans le groupe Fulvestrant 500 mg et 261 patientes dans le groupe Fulvestrant 250 mg).

^e Patientes dont la meilleure réponse objective est soit une réponse complète, soit une réponse partielle, soit une stabilité de la maladie ≥ 24 semaines

SSP : Survie sans progression ; TRO : Taux de réponse objective ; RO : Réponse objective ; TBC : Taux de bénéfice clinique ; BC : Bénéfice clinique ; SG : Survie globale; K-M : Kaplan-Meier; IC : Intervalle de confiance ; IA : Inhibiteur de l’Aromatase ; AE : Anti-Estrogène.

Deux études cliniques de Phase III ont été réalisées chez 851 femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein à un stade avancé, dont la maladie a récidivé pendant ou après une hormonothérapie adjuvante ou dont la maladie a progressé suite à une hormonothérapie. 77 % de la population de l’étude présentait un cancer du sein avec des récepteurs aux estrogènes positifs. Ces études ont comparé la tolérance et l’efficacité d’une administration mensuelle de fulvestrant 250 mg à celles de l’administration quotidienne d’1 mg d’anastrozole (inhibiteur de l’aromatase). Le fulvestrant à la dose mensuelle de 250 mg s’est montré dans son ensemble au moins aussi efficace que l’anastrozole en termes de survie sans progression, de réponse objective, et de temps jusqu’au décès. Aucune différence statistiquement significative n’a été observée sur ces critères entre les deux groupes. Le critère principal était la survie sans progression. L’analyse combinée des deux études montre que 83 % des patientes du groupe fulvestrant ont vu leur maladie progresser contre 85 % des patientes du groupe anastrozole. L’analyse combinée des deux études montrait que le hazard ratio du fulvestrant 250 mg par rapport à l’anastrozole pour la survie sans progression était de 0,95 (IC 95 % 0,82 à 1,10). Le taux de réponse objective était de 19,2 % dans le groupe fulvestrant 250 mg, de 16,5% dans le groupe anastrozole. Le délai médian jusqu’au décès a été de 27,4 mois pour les patientes traitées par le fulvestrant et de 27,6 mois pour les patientes traitées par l’anastrozole. Le hazard ratio du fulvestrant 250 mg par rapport à l’anastrozole pour le temps jusqu’au décès était de 1,01 (IC 95% 0,86 à 1,19).

Effets sur l’endomètre post-ménopausique

Les données pré-cliniques ne suggèrent pas un effet stimulant du fulvestrant sur l’endomètre post-ménopausique (voir rubrique 5.3). Une étude de 2 semaines réalisée chez des volontaires saines ménopausées traitées par 20 microgrammes/jour d’éthinylestradiol a montré qu’un pré-traitement par

Le fulvestrant 250 mg réduit significativement la stimulation de l’endomètre post-ménopausique comparé à un pré-traitement par placebo, évaluée par ultrasons de l’épaisseur de l’endomètre.

Un traitement néo-adjuvant jusqu’à 16 semaines chez des patientes ayant un cancer du sein traitées par le fulvestrant 500 mg ou le fulvestrant 250 mg n’a pas entraîné des modifications cliniquement significatives de l’épaisseur de l’endomètre, indiquant une absence d’effet agoniste. Il n’y a aucune preuve d’effets indésirables sur l’endomètre chez les patientes étudiées atteintes d’un cancer du sein. Aucune donnée n’est disponible sur la morphologie de l’endomètre.

Dans deux études de court terme (1 et 12 semaines) portant sur des patientes préménopausées souffrant de pathologies gynécologiques bénignes, aucune différence significative au niveau de l’épaisseur de l’endomètre (mesures par ultra-sons) n’a été observée entre les groupes fulvestrant et placebo.

Effets sur l’os

Il n’y a pas de données sur les effets à long terme du fulvestrant sur l’os. Un traitement néo-adjuvant jusqu’à 16 semaines chez des patientes ayant un cancer du sein traitées par le fulvestrant 500 mg ou le fulvestrant 250 mg n’a pas entraîné des modifications cliniquement significatives au niveau des marqueurs sériques du remodelage osseux.

Population pédiatrique

Le fulvestrant n’est pas indiqué pour une utilisation chez les enfants. L’Agence Européenne du Médicament a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le fulvestrant dans plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique ayant un cancer du sein (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Une étude en ouvert de Phase II a étudié la tolérance, l’efficacité et la pharmacocinétique du fulvestrant chez 30 filles agées de 1 à 8 ans présentant une puberté précoce progressive associée à un syndrome de McCune Albright (SMA). Les patientes pédiatriques ont reçu en intra-musculaire une dose mensuelle de 4 mg/kg de fulvestrant. Cette étude de 12 mois a évalué plusieurs critères du SMA et a montré une réduction de la fréquence des saignements vaginaux et un ralentissement du taux d’augmentation de l’âge osseux. Les concentrations minimales à l’état d’équilibre du fulvestrant chez l’enfant dans cette étude étaient alignées avec celles observées chez les adultes (voir rubrique 5.2).

Aucune nouvelle donnée concernant la tolérance n’a été rapportée au cours de cette étude à faible effectif, mais les données à 5 ans ne sont pas encore disponibles.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après injection intra-musculaire de fulvestrant à action prolongée, le fulvestrant est absorbé lentement et la concentration plasmatique maximale (C_max) est atteinte au bout de 5 jours environ. L’administration du fulvestrant 500 mg aboutit à des niveaux d’expositions proches de (ou équivalents à) l’état d’équilibre dans le premier mois de l’administration (moyenne [CV] : ASC 475 [33,4 %] ng.jours/ml, C_max 25,1 [35,1 %] ng/ml, C_min 16,3 [25,9 %] ng/ml, respectivement). A l’équilibre, les concentrations plasmatiques de fulvestrant se situent dans une fenêtre relativement étroite et présentent jusqu’à environ un facteur 3 entre les concentrations maximales et les concentrations minimales observées.

Après injection intra-musculaire, les concentrations plasmatiques augmentent proportionnellement à la dose injectée, pour des doses allant de 50 à 500 mg.

Distribution

La distribution du fulvestrant est rapide et importante. Le volume apparent de distribution élevé à l’équilibre (Vdss) d’environ 3 à 5 l/kg suggère une forte distribution extravasculaire. Le fulvestrant est fortement lié (99 %) aux protéines plasmatiques, principalement aux lipoprotéines de très basse densité (VLDL) de basse densité (LDL) et de haute densité (HDL).

Aucune étude d’interactions par compétition au niveau des sites de fixation protéique n’a été menée.

Le rôle éventuel des globulines se fixant aux hormones sexuelles (SHBG) n’a pas été déterminé.

Biotransformation

Le métabolisme du fulvestrant n’a pas été pleinement étudié mais il implique divers processus éventuels de biotransformation analogues à ceux des stéroïdes endogènes. Les métabolites identifiés (incluant les métabolites 17-cétone, sulfone, 3-sulfate, 3- et 17-glucuronide) présentent une activité inférieure ou similaire à celle du fulvestrant dans les modèles d’études de l’activité anti-estrogénique.

Les études réalisées avec des préparations de foie humain et des enzymes humaines recombinantes montrent que parmi les iso-enzymes du cytochrome P450, seul le CYP3A4 intervient dans l’oxydation du fulvestrant, alors que des mécanismes autres que la voie P450 semblent prédominants in vivo. Les données obtenues in vitro suggèrent que le fulvestrant n’inhibe pas les isoenzymes du cytochrome P450.

Elimination

Le fulvestrant est principalement éliminé sous forme métabolisée. L’élimination se fait principalement dans les fèces, moins de 1 % de la dose étant éliminé dans les urines. La clairance du fulvestrant est élevée, 11±1,7 ml/min/kg, suggérant un taux d’extraction hépatique élevé. La demi-vie terminale (t_1/2) après administration intra-musculaire dépend du taux d’absorption et a été estimée à 50 jours.

Populations spéciales

L’analyse de pharmacocinétique de population effectuée sur les données des études de Phase III n’a détecté aucune modification du profil pharmacocinétique du fulvestrant en fonction de l’âge (33 à 89 ans), du poids (40 à 127 kg) ou de la race des patientes.

Insuffisance rénale

Chez les patientes présentant une insuffisance rénale légère à modérée, aucune modification cliniquement significative des paramètres pharmacocinétiques du fulvestrant n’a été observée.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du fulvestrant a été évaluée en dose unique dans une étude clinique chez des femmes atteintes d’une insuffisance hépatique légère à modérée (scores de Child Pugh A et B). Une dose élevée d’une formulation injectable intra-musculaire, de courte durée d’action, a été utilisée.

L’ASC des femmes présentant une insuffisance hépatique a été jusqu’à environ 2,5 fois supérieure à celle des sujets sains. Chez les patientes recevant du fulvestrant, une augmentation de l’exposition de cette amplitude devrait être bien tolérée. Les patientes atteintes d’une insuffisance hépatique sévère (score de Child Pugh C) n’ont pas été étudiées.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique du fulvestrant a été évaluée dans une étude clinique chez 30 filles présentant une puberté précoce progressive associée à un syndrome de McCune Albright (voir rubrique 5.1). Les patientes pédiatriques étaient âgées de 1 à 8 ans et ont reçu en intra-musculaire une dose mensuelle de 4 mg/kg de fulvestrant. La moyenne géométrique (déviation standard) des concentrations minimales à l’état d’équilibre (Cmin,ss) et l’aire sous la courbe à l’état d’équilibre (ASCss) étaient respectivement de 4,2 (0,9) ng/ml et 3680 (1020) ng.h/ml. Bien que les données recueillies soient limitées, les concentrations minimales à l’état d’équilibre du fulvestrant chez les enfants étaient alignées avec celles observées chez les adultes.

5.3. Données de sécurité préclinique

La toxicité aiguë du fulvestrant est faible.

Le fulvestrant comme les autres formulations de fulvestrant a été bien toléré dans les espèces animales étudiées lors des études à doses multiples. Des réactions locales au site d’injection, incluant myosite et granulome ont été attribuées aux excipients, mais la sévérité de la myosite chez le lapin a été plus importante dans le groupe fulvestrant que dans le groupe contrôle (solution saline). Lors des études de toxicité par administration intra-musculaire réitérée menées chez le rat et le chien, la plupart des effets observés, particulièrement les effets sur les organes reproducteurs femelles mais aussi sur les organes hormono-sensibles des deux sexes, ont pu être attribués à l’activité anti-estrogénique du fulvestrant.

Une artérite au niveau de différents tissus a été observée chez plusieurs chiens après une administration chronique (12 mois).

Dans des études chez des chiens, après administration orale ou intraveineuse, des effets sur le système cardio-vasculaire ont été observés : léger allongement du segment S-T de l’électrocardiogramme (voie orale) et pause sinusale chez un chien (voie intraveineuse). Ces effets sont apparus pour des expositions supérieures à celles utilisées chez des patientes (C_max > 15 fois) et sont considérés comme peu significatifs en matière de sécurité d’emploi pour l’espèce humaine aux doses cliniques.

Le fulvestrant n’a montré aucun potentiel génotoxique.

Les effets constatés, à des doses similaires aux doses cliniques, sur la reproduction et sur le développement embryonnaire et foetal sont la conséquence de l’activité anti-estrogène du fulvestrant.

Chez les rats, une diminution réversible de la fertilité des femelles, une diminution de la survie embryonnaire, une dystocie et une augmentation de la fréquence des anomalies foetales y compris de la courbure du tarse ont été observées. Chez des lapines ayant reçu du fulvestrant, la gestation n’a pu être maintenue. Une augmentation du poids du placenta et des pertes post-implantatoires ont été observés.

Chez les lapines, il y a eu une augmentation de l’incidence des modifications foetales (bascule en arrière du bassin et de la vertèbre présacrée 27).

Une étude de cancérogénicité de deux ans chez les rats (administration intra-musculaire de fulvestrant) a mis en évidence une augmentation de la fréquence des tumeurs ovariennes bénignes des cellules de la granulosa chez les rats femelles pour des doses de 10 mg/rat/15 jours, et une augmentation des tumeurs des cellules testiculaires de Leydig chez les mâles. Lors d’une étude de cancérogénicité de deux ans chez la souris (administration orale quotidienne), il y a eu une augmentation de l’incidence des tumeurs du stroma et des cordons sexuels de l’ovaire (à la fois bénignes et malignes) à des doses de 150 et 500 mg/kg/jour. A la dose sans effet pour ces événements, les niveaux d’exposition systémique (ASC) étaient, chez les rats, approximativement 1,5 fois les niveaux d’exposition attendus chez la femme et 0,8 fois chez l’homme et, chez les souris, approximativement 0,8 fois les niveaux d’exposition attendus à la fois chez l’homme et chez la femme. L’induction de telles tumeurs est cohérente avec les modifications pharmacologiques endocriniennes des taux de gonadotropine provoquées par les anti-estrogènes chez des animaux en activité hormonale. De ce fait, ces résultats ne sont pas considérés comme significatifs dans le cadre de l’utilisation du fulvestrant chez des femmes ménopausées souffrant d’un cancer du sein au stade avancé.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Ethanol (96 %)

Alcool benzylique

Benzoate de benzyle (E210)

Huile de ricin

6.2. Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver et à transporter au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Conserver la seringue pré-remplie dans l’emballage d’origine pour protéger de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

FULVESTRANT SANDOZ 250 mg, solution injectable en seringue pré-remplie est prévue en une ou deux seringues à usage unique pré-remplies, constitué d'un cylindre en verre siliconé de type I équipé d’un système de fermeture garantissant l’inviolabilité, un piston en caoutchouc siliconé en bromobutyle, un caoutchouc protégeant l’embout en bromobutyle / isoprène synthétique, un piston poussoir en polystyrène, une butée arrière en polypropylène.

De plus à chaque seringue pré-remplie, une aiguille stérile est fournie.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Instructions pour l’administration Avertissement - Ne jamais stériliser à l’autoclave l’aiguille protégée avant l’utilisation. Pendant toute la durée de l’utilisation et de la procédure d’élimination de l’aiguille, les mains doivent toujours rester derrière l’aiguille.

Les seringues sont fabriquées avec des aiguilles protégées BD SafetyGlide^® ou Teruma SurGuard^®

Instruction pour les aiguilles protégée BD SafetyGlide^®

Pour chacune des deux seringues :

· retirez avec précaution l’aiguille et la seringue de la boite,

· retirez le capuchon de protection de la pointe de la seringue,

· retirez l’emballage extérieur de l’aiguille protégée (BD SafetyGlide). Fixez l’aiguille protégée sur la connexion Luer-Lock,

· fixez par rotation l’aiguille sur la connexion Luer. Tournez fermement jusqu’à fixation,

NOTE : Tenez la seringue écartée de vous-même et d’autrui pour enclencher la protection.

Ecoutez le clic et vérifiez visuellement que l’aiguille a bien été complètement recouverte.

Instruction pour les aiguilles protégée Terumo SurGuarde^®

Pour chacune des deux seringues :

· retirez avec précaution l’aiguille et la seringue de la boite,

· retirez le capuchon de protection de la pointe de la seringue,

· serrez la seringue à l’aiguille en utilisant une technique aseptique. Saisissez la base de l’aiguille, pas la gaine, et tournez la seringue dans le sens des aiguille d’une montre,

· déplacez le système de protection loin de l’aiguille et vers la pointe de la seringue suivant l’angle indiqué. Ensuite retirez le capuchon de l’aiguille,

· en tenant la seringue avec l'aiguille pointée vers le haut, poussez doucement le piston jusqu'à ce que le médicament soit au sommet de la seringue. Il ne faut pas d'air dans le cylindre,

· administrez lentement par voie intra-musculaire (1-2 minutes / injection) dans la fesse,

· après avoir terminé l’injection, retirez l’aiguille de la peau et utilisez une technique à une main pour activer le mécanisme de sécurité en utilisant l’une des trois méthodes :

L’activation est vérifiée par un signal sonore et/ou tactile « clic » et peut-être confirmée visuellement. Si vous n’êtes pas sûr que la protection soit correctement activée, répétez cette étape.

Elimination

Les seringues pré-remplies sont exclusivement à usage unique.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49, AVENUE GEORGES POMPIDOU

92593 LEVALLOIS-PERRET CEDEX

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 432 6 4 : Boîte de 1 seringue en verre siliconé (type I) préremplie de 5 ml avec 1 aiguille protégée.

· 34009 300 432 7 1 : Boîte de 2 seringues en verre siliconé (type I) préremplies de 5 ml avec 2 aiguilles protégées

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.