Résumé des Caractéristiques du Produit

Acide mycophénolique.................................................................................................... 180,00 mg

sous forme de mycophénolate sodique........................................................................... 192,40 mg

Comprimé gastro-résistant biconvexe, à bord biseauté, rond (diamètre de 10,80 ± 0.2 mm), de couleur vert lime, avec "M1" imprimé en noir sur une face.

La dose recommandée est de 720 mg deux fois par jour (dose quotidienne de 1440 mg). Cette dose de mycophénolate sodique correspond, en équivalent d’acide mycophénolique (MPA), à la dose de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g) de mycophénolate mofétil.

Pour toute information complémentaire concernant la correspondance des doses thérapeutiques du mycophénolate sodique et du mycophénolate mofétil, voir rubriques 4.4 et 5.2.

Chez les patients de novo, le traitement par ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD doit être débuté dans les 72 heures suivant la transplantation.

ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD peut être pris au cours ou en dehors des repas. Les patients peuvent choisir l’une ou l’autre option, mais une fois ce choix effectué, les patients doivent s’y conformer (voir rubrique 5.2).

Afin de préserver l’intégrité de l’enrobage gastro-résistant, les comprimés de ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD ne doivent pas être écrasés.

Dans les situations où il serait nécessaire d’écraser les comprimés de ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD, éviter l’inhalation de la poudre ou le contact direct de la poudre avec la peau ou les muqueuses.

Les données disponibles à ce jour sont insuffisantes pour établir la tolérance et l'efficacité ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD chez les enfants et les adolescents. Des données de pharmacocinétique limitées sont disponibles chez les enfants transplantés rénaux (voir rubrique 5.2).

Chez les patients présentant un retard de reprise de fonction du greffon rénal après la transplantation, aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire < 25 ml/min/1,73 m²) doivent faire l'objet d'une surveillance attentive et la dose journalière de ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD ne doit pas dépasser 1440 mg chez ces patients.

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les transplantés rénaux présentant une insuffisance hépatique sévère.

Le rejet de greffe rénale n'entraîne aucune modification de la pharmacocinétique de l'acide mycophénolique (MPA) ; la modification de la dose ou l'interruption du traitement par ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD n'est donc pas nécessaire.

Étant donné que l'acide mycophénolique a démontré des effets tératogènes chez les rats et les lapins, ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD ne doit pas être écrasé.

ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas une méthode de contraception hautement efficace (voir rubrique 4.6).

ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD ne doit pas être utilisé chez femmes en âge de procréer en l’absence de test de grossesse négatif à l’initiation du traitement, afin d’éviter toute utilisation involontaire pendant la grossesse (voir rubrique 4.6).

ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée afin de prévenir un rejet de greffe (voir rubrique 4.6).

Pour toute information concernant l’utilisation au cours de la grossesse, l’allaitement et la contraception, voir rubrique 4.6.

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs produits en association, y compris ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD, sont exposés à un risque accru de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir rubrique 4.8). Le risque semble davantage lié à l'intensité et à la durée de l'immunosuppression qu'à l'utilisation d'un produit donné. Dans le cadre des recommandations générales visant à minimiser le risque de cancer de la peau, l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être minimisée par le port de vêtements protecteurs et l'utilisation d'une crème solaire à indice de protection élevé.

Les patients traités par des immunosuppresseurs, dont ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD, présentent un risque accru d’infections opportunistes (bactérienne, fongique, virale et protozoaire), d’infections mortelles et de sepsis (voir rubrique 4.8). La néphropathie associée au virus BK et la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC figurent parmi les infections opportunistes. Ces infections sont souvent liées au degré d’immunosuppression élevé et peuvent conduire à des affections graves ou fatales que les médecins doivent prendre en compte dans le diagnostic différentiel des patients immunodéprimés présentant une altération de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques.

Des cas d’hypogammaglobulinémie associés à des infections récurrentes ont été rapportés chez les patients recevant du mycophénolate sodique en association avec d'autres immunosuppresseurs. Dans certains cas, le changement de l’acide mycophénolique vers un autre agent immunosuppresseur a entraîné un retour à la normale des niveaux d'IgG sériques. Il convient de mesurer les immunoglobulines sériques des patients traités par du mycophénolate sodique qui développent des infections récurrentes. En cas d’hypogammaglobulinémie persistante et cliniquement pertinente, les mesures cliniques appropriées doivent être envisagées en tenant compte des effets cytostatiques puissants qu’a l'acide mycophénolique sur les lymphocytes T et B.

Des cas de bronchectasie ont été rapportés chez les patients recevant de l’acide mycophénolique, en association avec d’autres immunosuppresseurs. Dans certains de ces cas, le changement de l’acide mycophénolique vers un autre agent immunosuppresseur, a résulté en une amélioration des symptômes respiratoires. Le risque de bronchectasie peut être lié à l’hypogammaglobulinémie ou à un effet direct sur les poumons. Des cas isolés de maladie pulmonaire interstitielle ont également été rapportés (voir chapitre 4.8). Il est recommandé aux patients présentant des syndromes pulmonaires persistants tels qu’une toux ou une dyspnée de mener des examens complémentaires afin d’identifier toute potentielle maladie pulmonaire interstitielle sous jacente.

Des cas de réactivation d’hépatite B (VHB) ou d’hépatite C (VHC) ont été rapportés chez des patients traités par immunosuppresseurs, dont les dérivés de l’acide mycophénolique (MPA) ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD et le mycophénolate mofetil (MMF). Chez les patients infectés, une surveillance des signes cliniques et biologiques d’une réactivation du VHB ou VHC est recommandée.

Des cas d’érythroblastopénie ont été rapportés chez des patients traités par des dérivés du MPA (dont le mycophénolate mofétil et le mycophénolate sodique) en association avec d’autres traitements immunosuppresseurs. Le mécanisme par lequel les dérivés du MPA induisent une érythroblastopénie n’est pas connu. L’érythroblastopénie peut se résoudre après diminution de la posologie ou arrêt du traitement. Toute modification du traitement par ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD doit être uniquement entreprise sous étroite surveillance chez les transplantés afin de limiter le risque de rejet du greffon (voir rubrique 4.8).

Chez les patients traités par ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD, il convient de surveiller l'apparition d'affections hématologiques (comme par exemple une neutropénie ou une anémie ; voir rubrique 4.8), qui peut être liée au traitement par le MPA lui-même, aux traitements concomitants, à des infections virales ou à une quelconque association de ces facteurs. Les patients traités par ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD doivent bénéficier d'une numération de la formule sanguine chaque semaine pendant le premier mois de traitement, deux fois par mois au cours des deuxièmes et troisième mois et une fois par mois pendant le reste de la première année. En cas de survenue d'affections hématologiques (comme par exemple une neutropénie avec un nombre absolu de neutrophiles < 1,5 x 10³/µl ou une anémie), il peut être approprié d'interrompre ou d'arrêter le traitement par ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD.

Les patients traités par ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement le médecin pour toute infection, toute ecchymose inexpliquée, tout saignement ou toute autre manifestation de myélosuppression.

Les patients doivent être informés qu'au cours du traitement par le MPA, les vaccinations peuvent être moins efficaces et qu'il convient d'éviter l'utilisation de vaccins vivants atténués (voir rubrique 4.5).

La vaccination antigrippale peut être bénéfique. Les prescripteurs doivent se référer aux directives nationales relatives à la vaccination contre la grippe.

Comme les dérivés du MPA ont été associés à une incidence accrue d'événements indésirables de nature digestive, y compris de rares cas d'ulcération, de perforation ou d'hémorragie digestive, ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD doit être administré avec prudence chez les patients qui présentent une pathologie digestive active sévère.

Il est recommandé de ne pas administrer ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD en même temps que l'azathioprine, car une telle association n’a pas été étudiée.

En raison de leurs profils pharmacocinétiques différents, le mycophénolate sodique et le mycophénolate mofétil ne peuvent pas être interchangés ou substitués indistinctement.

ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD a été administré en association avec la ciclosporine et les corticoïdes.

L’expérience de l’utilisation de ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD en association avec des traitements d’induction tels que les globulines anti-lymphocytes T ou le basiliximab est limitée. L'efficacité et la sécurité d'emploi de ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD en association avec d'autres agents immunosuppresseurs (par exemple le tacrolimus) n'ont pas été étudiées.

L’administration concomitante de ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD et des médicaments qui interfèrent avec le cycle entérohépatique, comme la cholestyramine ou le charbon activé, peut entraîner une sous-exposition au MPA et un risque de diminution de l’efficacité.

ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD est un inhibiteur de l'IMPDH (inosine monophosphate déshydrogénase). Il doit donc être évité chez les patients qui présentent un déficit congénital rare en hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl-transférase (HGPRT), tel que le syndrome de Lesch-Nyhan ou de Kelley-Seegmiller.

Le traitement par ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD ne doit pas être instauré avant de disposer d'un test de grossesse négatif. Une contraception efficace doit être utilisée avant le début du traitement par ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD, pendant le traitement, ainsi qu’au cours des 6 semaines suivant son arrêt (voir rubrique 4.6).

Chaque comprimé d’ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD 180mg, comprimé gastro résistant contient 0,61 mmol (13,9 mg) de sodium. Ceci doit être pris en considération chez les patients suivant un régime hyposodé.

Par rapport à des individus plus jeunes, les patients âgés peuvent avoir un risque augmenté de survenue d’événements indésirables tels que certaines infections (incluant la maladie à cytomégalovirus avec invasion tissulaire) et de possibles hémorragies gastro-intestinales et œdèmes pulmonaires (voir rubrique 4.8).

Le mycophénolate est un tératogène majeur chez l’Homme. Des avortements spontanés (taux de 45- 49%) et des malformations congénitales (taux estimé de 23-27%) ont été rapportés après exposition au mycophénolate mofétil (MMF) pendant la grossesse. C’est pourquoi, ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD est contre-indiqué pendant la grossesse sauf en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée afin de prévenir un rejet de greffe. Les patients hommes et femmes en âge de procréer doivent être avertis des risques et suivre les recommandations fournies en rubrique 4.6 (par exemple les méthodes de contraception, les tests de grossesse) avant, pendant et après le traitement avec ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD. Les médecins doivent s’assurer que les patients hommes et femmes prenant du mycophénolate comprennent les risques de malformations pour l’enfant à naître, la nécessité d’une contraception efficace et la nécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de suspicion de grossesse.

Etant donné le potentiel génotoxique et tératogène de ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD, les femmes en âge de procréer doivent utiliser simultanément deux méthodes contraceptives efficaces avant le début du traitement, pendant le traitement, ainsi que six semaines après l’arrêt du traitement par ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD ; à moins que l’abstinence ne soit la méthode de contraception choisie (voir rubrique 4.5).

Il est recommandé aux hommes sexuellement actifs d’utiliser des préservatifs pendant le traitement et durant au moins 90 jours après l’arrêt du traitement. L’utilisation de préservatifs s’applique à tous les hommes, y compris après une vasectomie en raison du risque de passage dans le liquide séminal. De plus, il est recommandé aux partenaires féminines de ces patients, d’utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant le traitement et durant les 90 jours qui suivent la dernière prise de ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD par le partenaire masculin.

Afin d’aider les patients à éviter une exposition fœtale à l’acide mycophénolique et afin de fournir des informations supplémentaires de sécurité importantes, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché fournira aux professionnels de santé un matériel éducationnel, visant à renforcer les mises en garde relatives à la tératogénicité de l’acide mycophénolique, proposant des conseils pour la mise en place d’une contraception préalable au traitement et fournissant des explications sur les tests de grossesse nécessaires. Des informations complètes sur le risque de tératogénicité et sur les mesures de prévention de la grossesse doivent être données par le prescripteur aux femmes en âge de procréer et, le cas échéant, aux hommes.

Les patients ne doivent pas faire de don du sang pendant le traitement et sur une période d’au moins 6 semaines après l’arrêt de l’acide mycophénolique. Les hommes ne doivent pas faire de don de sperme pendant le traitement ainsi que sur une période d’au moins 90 jours après l’arrêt de l’acide mycophénolique.

Les interactions suivantes entre l’acide mycophénolique et d’autres médicaments ont été rapportées :

Les effets potentiels de l’administration concomitante de l’ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD et d’aciclovir ou de ganciclovir sur la moelle osseuse n’ont pas été étudiés. Cependant, une augmentation des concentrations plasmatiques du glucuronide de l'acide mycophénolique (MPAG) et d’aciclovir/ganciclovir, résultant vraisemblablement d’une compétition au niveau de la sécrétion tubulaire rénale, est possible lors de l’administration concomitante de ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD et de ces médicaments.

Chez les patients présentant une fonction rénale normale, les modifications de la pharmacocinétique du MPAG ne devraient pas avoir de conséquences cliniquement significatives. Par contre, en cas d’insuffisance rénale une augmentation significative des concentrations de MPAG et d’aciclovir/ganciclovir est possible ; les recommandations posologiques pour l’aciclovir et le ganciclovir doivent être respectées et les patients doivent faire l’objet d’une surveillance attentive.

Lors de l’administration simultanée de ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD et d’une dose unique d’antiacides contenant de l'hydroxyde de magnésium et de l'hydroxyde d'aluminium, une diminution de 37% de l’ASC et une diminution de 25% de la C_max du MPA ont été observées. Les antiacides à base d’hydroxyde de magnésium et d’hydroxyde d’aluminium peuvent être administrés de façon intermittente pour le traitement de dyspepsies occasionnelles. En revanche, une utilisation journalière chronique est à éviter en raison du risque de diminution de l’exposition à l’acide mycophénolique et du risque de réduction de l’efficacité de ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD.

Aucune modification de la pharmacocinétique du MPA n’a été observée chez le volontaire sain après l’administration de pantoprazole à une dose de 40 mg deux fois par jour au cours des quatre jours précédents l’administration de ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD. Aucune donnée n’est disponible pour des doses élevées d’autres inhibiteurs de la pompe à protons.

Les études réalisées avec le mycophénolate mofétil et les contraceptifs oraux n’ont pas montré d’interaction. Compte tenu du profil métabolique du MPA, aucune interaction n’est à attendre entre ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD et les contraceptifs oraux.

Il convient d'être prudent en cas d'administration concomitante de ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD et de médicaments pouvant fixer les acides biliaires, comme la cholestyramine ou le charbon activé, car l’exposition au MPA et l'efficacité de ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD pourraient être diminuées.

Chez des transplantés rénaux stables, ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD à l’état d’équilibre ne modifie pas la pharmacocinétique de la ciclosporine. Lors de son administration concomitante avec le mycophénolate mofétil, la ciclosporine est connue pour diminuer l’exposition au MPA. Lors de sa co-administration avec ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD, la ciclosporine diminue également les concentrations de MPA (d’environ 20%, par extrapolation à partir de données obtenues avec le mycophénolate mofétil), sans que l’on sache dans quelle proportion exacte, aucune étude d’interaction n’ayant été conduite. Cependant, les études d’efficacité ayant été réalisées en utilisant ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD en association à la ciclosporine, cette interaction ne modifie pas la posologie recommandée de ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD.

En l’absence de ciclosporine ou lors d’une interruption ou du relais de la ciclosporine par un autre immunosuppresseur, la dose de ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD devra être réévaluée en fonction de la nature de la combinaison immunosuppressive.

La pharmacocinétique de ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD à l’état d’équilibre a été étudiée au cours d’un essai croisé, réalisé chez des patients transplantés rénaux stables traités par Néoral et par tacrolimus.

Une augmentation de 19% (IC 90% : - 3, + 47) de l’AUC moyenne du MPA, ainsi qu’une diminution d’environ 30% (IC 90% : 16, 42) de l’AUC moyenne du MPAG ont été observées lorsque ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD était administré en association avec tacrolimus comparativement à l’association avec Néoral.

Parallèlement, la variabilité intra-patient des valeurs d’AUC du MPA a été doublée lors du passage de Néoral à tacrolimus. Les praticiens doivent prendre en compte cette augmentation à la fois de l’AUC du MPA et de la variabilité, et les ajustements de posologie de ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD devront être déterminés sur la base des éléments cliniques. Les patients devront faire l’objet d’une surveillance attentive lors de la conversion d’un anti-calcineurine à l’autre.

Il convient de ne pas administrer de vaccins vivants aux patients immunodéprimés. La réponse anticorps aux autres vaccins peut être diminuée.

Un traitement par ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD ne doit pas être instauré avant de disposer d'un test de grossesse négatif.

ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de méthodes contraceptives hautement efficaces.

Etant donné le potentiel génotoxique et tératogène de l’ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD, les femmes en âge de procréer doivent utiliser simultanément plusieurs méthodes de contraception avant le début du traitement par ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD, pendant le traitement, et pendant les 6 semaines qui suivent la dernière prise de ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD ; à moins que l’abstinence ne soit la méthode de contraception choisie (voir rubrique 4.5).

Il est recommandé aux hommes sexuellement actifs d’utiliser des préservatifs pendant le traitement et pendant les 13 semaines qui suivent la dernière prise de ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD. L’utilisation de préservatifs s’applique à tous les hommes, y compris après une vasectomie en raison du risque de passage dans le liquide séminal. De plus, il est recommandé aux partenaires féminines de ces patients d’utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant les 13 semaines qui suivent la dernière prise de l’ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD.

L’utilisation de l’ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD n’est pas recommandée au cours de la grossesse et doit être réservée aux cas où il n’existe pas d’alternative thérapeutique.

Le traitement ne doit pas être initié en l’absence de test de grossesse négatif afin d’éviter une utilisation involontaire pendant la grossesse.

Les patients et les patientes en âge de procréer doivent être avertis d’une augmentation du risque de fausse couche et de malformations congénitales en début de traitement et doivent être informés et conseillés sur la prévention et la planification d’une grossesse.

Avant de débuter un traitement par ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD, les femmes en âge de procréer doivent disposer d’un test de grossesse négatif afin d’éviter une exposition involontaire de l’embryon à l’acide mycophénolique. Deux tests de grossesse sanguin ou urinaire avec une sensibilité d’au moins 25 mUI/mL sont recommandés ; le deuxième test doit être réalisé dans les 8 à 10 jours après le premier et immédiatement avant de débuter l’acide mycophénolique. Des tests de grossesse doivent être répétés si cela est jugé cliniquement pertinent (par exemple après une mauvaise observance de la contraception). Les résultats de tous les tests de grossesse doivent être discutés avec la patiente. Les patientes doivent être averties de la nécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de grossesse.

L’acide mycophénolique est un tératogène majeur chez l’Homme, qui augmente le risque d’avortements spontanés et de malformations congénitales en cas d’exposition pendant la grossesse ;

· Des avortements spontanés ont été rapportés chez 45 à 49 % des femmes enceintes exposées à l’acide mycophénolique, comparé à un taux rapporté de 12 et 33 % chez les patientes ayant bénéficié d’une transplantation d'organe solide et traités par des immunosuppresseurs autres que l’acide mycophénolique ;

· Sur la base des données de la littérature, des malformations apparaissent chez 23 à 27% des naissances vivantes chez les femmes exposées à l’acide mycophénolique pendant la grossesse (comparé à 2 à 3% des naissances vivantes dans la population générale et approximativement 4 à 5 % des naissances vivantes chez les patientes ayant bénéficié d’une transplantation d'organe solide et traitées par des immunosuppresseurs autres que l’acide mycophénolique).

Des malformations congénitales, incluant des cas rapportant des malformations multiples, ont été observées après commercialisation chez des enfants de patientes exposées à l’acide mycophénolique en association avec d’autres immunosuppresseurs.

· Anomalies de l’oreille (par exemple oreille externe/moyenne anormalement formée ou absente), atrésie du conduit auditif externe ;

· Cardiopathie congénitale telle que communications interauriculaire et interventriculaire ;

· Malformations faciales telles que : fente labiale, fente palatine, micrognatie, hypertélorisme des orbites ;

· Malformations trachéo-œsophagiennes (par exemple atrésie de l’œsophage) ;

Des études réalisées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Des études chez le rat ont montré que le MPA passe dans le lait maternel. Chez l’être humain, l’excrétion du MPA dans le lait maternel n’est pas connue. Compte tenu du risque d’effets indésirables graves dus au MPA chez l’enfant allaité, ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent (voir rubrique 4.3).

Aucune étude spécifique n’a été conduite chez l’être humain avec ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD pour évaluer ses effets sur la fertilité. Lors d’une étude sur la fertilité du mâle et de la femelle menée chez le rat, aucun effet n’a été observé jusqu’à une dose respectivement de 40 mg/kg et 20 mg/kg (voir rubrique 5.3).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors des essais cliniques contrôlés :

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs produits en association, y compris le MPA, sont exposés à un risque accru de lymphome et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir rubrique 4.4). Chez les patients transplantés rénaux traités par ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD jusqu'à 1 an, des syndromes lymphoprolifératifs ou des lymphomes sont survenus chez 2 patients de novo (0,9 %) et chez 2 patients en traitement d’entretien (1,3 %). Des cancers de la peau autres que des mélanomes sont survenus chez 0,9 % des patients de novo et chez 1,8% des patients en traitement d’entretien ; d’autres types de tumeurs malignes sont survenus chez 0,5% des patients de novo et chez 0,6% des patients en traitement d’entretien.

Tous les patients transplantés encourent un risque accru de développer des infections opportunistes; ce risque augmente avec la charge immunosuppressive totale (voir rubrique 4.4). Les infections opportunistes les plus fréquemment observées chez les transplantés rénaux de novo traités par ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD en association avec d'autres immunosuppresseurs dans le cadre d'essais cliniques contrôlés chez des transplantés rénaux suivis pendant 1 an ont été les infections à cytomégalovirus (CMV), les candidoses et les infections à herpès simplex virus. Des infections à CMV (sérologie positive, virémie ou maladie déclarée) ont été rapportées chez 21,6 % des transplantés rénaux de novo et chez 1,9 % des transplantés rénaux en traitement d'entretien.

Les patients âgés peuvent généralement présenter un risque accru d'effets indésirables liés à l'immunosuppression.

Le tableau 1 ci-dessous répertorie les effets indésirables, dont la relation de causalité avec ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD est possible ou probable, et qui ont été rapportés lors des essais cliniques contrôlés réalisés chez des patients transplantés rénaux au cours desquels ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD a été administré à une dose de 1440 mg pendant 12 mois en association avec de la ciclosporine sous forme de microémulsion et des corticoïdes. Ces effets sont listés par classe de systèmes d’organes conformément à la base de données MedDRA.

Infections et infestations
	Très fréquent :	Infections virales, bactériennes et fongiques
	Fréquent :	Infections des voies respiratoires supérieures, pneumonie
	Peu fréquent :	Infection des plaies, septicémie, ostéomyélite
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
	Peu fréquent :	Papillome cutané, épithélioma basocellulaire, sarcome de Kaposi, syndrome lymphoprolifératif, épithélioma spinocellulaire
Affections hématologiques et du système lymphatique
	Très fréquent :	Leucopénie
	Fréquent :	Anémie, thrombocytopénie
	Peu fréquent :	Lymphopénie, neutropénie, lymphadénopathie*
Troubles du métabolisme et de la nutrition
	Très fréquent :	Hypocalcémie, hypokaliémie, hyperuricémie
	Fréquent :	Hyperkaliémie, hypomagnésémie
	Peu fréquent :	Anorexie, hyperlipidémie, diabète, hypercholestérolémie, hypophosphatémie
Affections psychiatriques
	Peu fréquent :	Rêves anormaux, perceptions délirantes, insomnie*
Affections du système nerveux
	Fréquent :	Etourdissements, céphalées
	Peu fréquent :	Tremblement
Affections oculaires
	Peu fréquent :	Conjonctivite, vision brouillée
Affections cardiaques
	Peu fréquent :	Tachycardie, extrasystoles ventriculaires
Affections vasculaires
	Très fréquent :	Hypertension
	Fréquent :	Hypotension
	Peu fréquent :	Lymphocèle*
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
	Fréquent :	Toux, dyspnée
	Peu fréquent :	Pneumopathie interstitielle, congestion pulmonaire, sifflement, œdème pulmonaire*
Affections gastro-intestinales
	Très fréquent :	Diarrhée
	Fréquent :	Distension abdominale, douleur abdominale, constipation, dyspepsie, flatulence, gastrite, nausées, vomissements
	Peu fréquent :	Sensibilité abdominale, hémorragie digestive, éructation, halitose, iléus, ulcération des lèvres, oesophagite, sub-occlusion intestinale, changement de couleur de la langue, sècheresse buccale, reflux gastro-oesophagien, hyperplasie gingivale, pancréatite, obstruction du canal de Sténon, ulcère gastro-duodénal, péritonite
Affections hépatobiliaires
	Fréquent :	Tests fonctionnels hépatiques anormaux
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
	Fréquent :	Acné, prurit
	Peu fréquent :	Alopécie
Affections musculo-squelettiques et systémiques
	Très fréquent :	Arthralgie
	Fréquent :	Myalgie
	Peu fréquent :	Arthrite, douleur dorsale, crampes musculaires
Affections du rein et des voies urinaires
	Fréquent :	Augmentation de la créatininémie
	Peu fréquent :	Hématurie, nécrose tubulaire rénale, sténose urétrale
Affections des organes de reproduction et du sein
	Peu fréquent :	Impuissance*
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
	Fréquent :	Fatigue, pyrexie
	Peu fréquent :	Syndrome pseudo-grippal, œdème des membres inférieurs, douleur, frissons, soif, sensation de faiblesse
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
	Peu fréquent :	Contusion*

Note : les transplantés rénaux ont été traités par 1440 mg de ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD par jour jusqu'à un an. Un profil comparable d'effets indésirables a été observé chez les transplantés rénaux, qu'ils soient de novo ou en traitement d'entretien, l'incidence d'effets indésirables ayant toutefois tendance à être plus faible chez les patients en traitement d'entretien.

Des éruptions cutanées ont été identifiées comme effet indésirable après la mise sur le marché.

D’autres effets indésirables sont imputables aux dérivés du MPA et constituent un effet de classe :

Infections graves pouvant mettre en jeu le pronostic vital, y compris méningite, endocardite infectieuse, tuberculose et infections à mycobactéries atypiques. Des cas de néphropathie associée au virus BK, ainsi que des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC, ont été rapportés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, dont ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD (voir rubrique 4.4).

Des cas d’érythroblastopénie ont été rapportés chez des patients traités par des dérivés du MPA (voir rubrique 4.4).

Des cas d’avortements spontanés ont été rapportés chez des patientes exposées à l’acide mycophénolique, surtout au cours du premier trimestre, voir rubrique 4.6.

Des malformations congénitales ont été observées après commercialisation chez des enfants de patientes exposées à l’acide mycophénolique en association avec d’autres immunosuppresseurs, voir rubrique 4.6.

Colite, gastrite à CMV, perforation intestinale, ulcère gastrique et duodénal.

Des cas isolés de maladie pulmonaire interstitielle ont été rapportés chez les patients traités par du mycophénolate sodique en association avec d'autres immunosuppresseurs. Des cas de bronchectasie ont également été rapportés en combinaison avec d'autres immunosuppresseurs.

Des cas isolés de morphologie anormale des neutrophiles, dont l’anomalie acquise de Pelger-Huet, ont été observés chez des patients traités par des dérivés du MPA. Ces changements ne sont pas associés à une altération de la fonction des neutrophiles. Ces changements suggèrent un retard dans la maturation des neutrophiles (ou « left shift ») lors des analyses hématologiques, ce qui peut être interprété de façon erronée comme un signe d’infection chez les patients immunodéprimés tels que ceux traités par ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD.

Une hypogammaglobulinémie a été rapportée chez les patients recevant du mycophénolate sodique en association avec d'autres immunosuppresseurs.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

Des cas de surdosage intentionnels ou accidentels ont été rapportés avec ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD bien que tous les patients n’aient pas eu d’effets indésirables liés à ce surdosage.

Dans les cas de surdosage au cours desquels des événements indésirables ont été rapportés, les événements reflétaient le profil de tolérance connu pour cette classe (principalement des dyscrasies sanguines, des septicémies...) (voir rubrique 4.4 et 4.8).

Bien que la dialyse puisse être utilisée pour éliminer le métabolite inactif MPAG, elle ne devrait pas permettre d'éliminer des quantités cliniquement significatives de la fraction active MPA. Cela s'explique en grande partie par la forte liaison du MPA aux protéines plasmatiques, à savoir 97 %.

En interférant avec le cycle entérohépatique suivi par le MPA, les chélateurs des acides biliaires, comme la cholestyramine, peuvent réduire l'exposition au MPA.

Le MPA est un inhibiteur puissant, sélectif, non compétitif et réversible de l'inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH); il inhibe donc, sans être incorporé à l'ADN, la synthèse de novo des nucléotides à base de guanine. Étant donné que la prolifération des lymphocytes B et T est essentiellement dépendante de la synthèse de novo des purines, et que d'autres types de cellules peuvent utiliser des voies métaboliques « de suppléance », le MPA a un effet cytostatique plus marqué sur les lymphocytes que sur les autres cellules.

Après administration orale, l’absorption du mycophénolate sodique est quasiment complète. En accord avec sa forme pharmaceutique gastro-résistante, le temps d'obtention de la concentration maximale de MPA est d'environ 1,5-2 heures.

Environ 10% des profils pharmacocinétiques réalisés le matin suivant la prise du soir ont montré un allongement de t_max pouvant aller jusqu’à plusieurs heures, sans répercussion attendue sur l’exposition globale journalière (24 h) au MPA.

Chez des transplantés rénaux stables sous traitement immunosuppresseur à base de ciclosporine, l'absorption digestive du MPA est de 93 % et sa biodisponibilité absolue de 72 %. La pharmacocinétique de ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD est proportionnelle à la dose et linéaire sur l'intervalle de doses étudié de 180 à 2160 mg. Par rapport à une administration à jeun, l'administration d’une dose unique de 720 mg de ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD avec un repas riche en graisses (55 g de graisses, 1000 calories) n'a pas eu d'effet sur l'exposition systémique au MPA (ASC), qui représente le paramètre pharmacocinétique le plus pertinent pour la relation avec l'efficacité du produit. La concentration maximale de MPA (C_max) a toutefois été réduite de 33 %. De plus, le t_lag et le t_max ont été retardés en moyenne de 3 à 5 heures, avec plusieurs patients ayant un t_max > 15 heures. La prise de nourriture peut conduire à un chevauchement de la phase d’absorption d’une prise à l’autre, sans que cet effet n’ait montré de conséquence cliniquement significative.

Le volume de distribution à l'état d'équilibre du MPA est de 50 litres. L'acide mycophénolique et le glucuronide de l'acide mycophénolique sont tous deux fortement liés aux protéines plasmatiques, à hauteur respectivement de 97 % et de 82 %. La concentration de MPA libre peut augmenter en cas de diminution des sites de fixation protéique (urémie, insuffisance hépatique, hypoalbuminémie, utilisation concomitante de médicaments à forte fixation protéique). Cette situation peut faire courir aux patients concernés un risque accru d'effets indésirables liés au MPA.

Le MPA est principalement métabolisé par la glucuronyl transférase en glucuronide phénolique du MPA, le glucuronide de l'acide mycophénolique (MPAG). Le MPAG est le principal métabolite du MPA et il est dénué d'activité biologique. Chez les transplantés rénaux stables sous traitement immunosuppresseur à base de ciclosporine, environ 28 % de la dose orale de ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD sont transformés en MPAG par métabolisme présystémique. La demi-vie du MPAG est plus longue que celle du MPA, environ 16 heures, et sa clairance est de 0,45 l/h.

Bien que des quantités négligeables de MPA (< 1 %) soient retrouvées dans les urines, la majeure partie du MPA est excrétée par voie urinaire sous forme de MPAG. Le MPAG excrété dans la bile peut être déconjugué par la flore intestinale. Le MPA qui résulte de cette déconjugaison peut ensuite être réabsorbé. Environ 6 à 8 heures après l'administration de ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD, un second pic de concentration du MPA peut être observé, ce qui est en accord avec une réabsorption du MPA déconjugué. Il existe une variabilité importante des concentrations résiduelles de MPA liée aux formulations de MPA. On a observé chez 2 % des patients traités par ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD des concentrations résiduelles élevées mesurées le matin (C₀ > 10 µg/ml).

Cependant, les ASC_0-12hà l’état d’équilibre qui reflètent l’exposition totale ont montré une variabilité inter-études plus faible que celle des concentrations résiduelles.

Pharmacocinétique chez des transplantés rénaux sous traitement immunosuppresseur à base de ciclosporine

Le tableau 2 résume les paramètres pharmacocinétiques moyens du MPA après l'administration de l’ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD. Au cours de la période précoce après transplantation, les valeurs moyennes de l'ASC et de la C_max du MPA ont été d’environ 50% inférieures à celles mesurées six mois après la transplantation.

Tableau 2 : Paramètres pharmacocinétiques moyens (DS) du MPA après administration orale de ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD à des transplantés rénaux sous traitement immunosuppresseur à base de ciclosporine.

Adulte Administration réitérée, au long cours 720 mg x 2/jour (Etude ERLB 301) n = 48	Dose	*T_max (h)**	C_max(µg/ml)	ASC 0-12 (µgxh/ml)
14 jours après la transplantation	720 mg	2	13,9 (8,6)	29,1 (10,4)
3 mois après la transplantation	720 mg	2	24,6 (13,2)	50,7 (17,3)
6 mois après la transplantation	720 mg	2	23,0 (10,1)	55,7 (14,6)
Adulte Administration réitérée, au long cours, 720 mg x 2/jour 18 mois après la transplantation (Etude ERLB 302) n = 18	Dose	*T_max (h)**	C_max(µg/ml)	ASC 0-12 (µgxh/ml)
	720 mg	1,5	18,9 (7,9)	57,4 (15,0)
Enfant Dose unique, 450 mg/m² (Etude ERL 0106) n = 16	Dose	*T_max (h)**	C_max(µg/ml)	ASC o-¥(µgxh/ml)
	450 mg/m²	2,5	31,9 (18,2)	74,5 (28,3)

La pharmacocinétique du MPA est apparue inchangée sur l'intervalle de fonction rénale allant d'une fonction normale à une fonction nulle. En revanche, l'exposition au MPAG a augmenté avec la diminution de la fonction rénale; l'exposition au MPAG a été environ 8 fois plus élevée en cas d'anurie. La clairance du MPA comme celle du MPAG n'ont pas été modifiées par hémodialyse. Les concentrations de MPA libre peuvent également augmenter de manière importante en cas d'insuffisance rénale. Cela pourrait s'expliquer par la diminution de la liaison du MPA aux protéines plasmatiques en présence de taux d'urémie élevés.

Chez des volontaires présentant une cirrhose alcoolique, le processus de glucuronidation hépatique du MPA a été relativement peu affecté par l'atteinte du parenchyme hépatique. Les effets d'une hépatopathie sur ce processus sont probablement fonction du type de l'affection. Toutefois, une hépatopathie consistant en une atteinte prédominante de la fonction biliaire, par exemple une cirrhose biliaire primitive, peut avoir un effet différent.

Les données disponibles sur l'utilisation de l’ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD chez l'enfant et l’adolescent sont limitées. Dans le tableau 2 ci-dessus, les paramètres pharmacocinétiques moyens (DS) du MPA sont présentés pour des enfants transplantés rénaux stables (5 à 16 ans) sous traitement immunosuppresseur à base de ciclosporine. Pour une dose de 450 mg/m², l'ASC moyenne du MPA a été comparable à celle mesurée chez les adultes traités par 720 mg de l’ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD. La clairance apparente moyenne du MPA a été d'environ 6,7 l/h/m².

Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique de ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD n'a été observée selon le sexe.

La pharmacocinétique de l’ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD n'a pas été spécifiquement étudiée chez le sujet âgé. L'exposition au MPA ne semble pas être modifiée de manière cliniquement significative par l'âge.

Des effets gastro-intestinaux ont été mis en évidence chez le chien pour des niveaux d'exposition systémique équivalents ou inférieurs aux niveaux d'exposition thérapeutique observés aux doses recommandées.

Le profil de toxicité du mycophénolate sodique chez l’animal correspond aux effets indésirables observés lors des essais cliniques réalisés chez l’homme, ce qui conforte dès lors les données de tolérance obtenues chez les patients (voir rubrique 4.8).

Trois tests de génotoxicité (test in vitro sur lymphome de souris, test du micronoyau sur cellules de hamster chinois V79 et test du micronoyau in vivo sur moelle osseuse de souris) ont mis en évidence le potentiel de l’acide mycophénolique à provoquer des aberrations chromosomiques. Ces effets sont à relier au mécanisme d’action pharmacodynamique du MPA, c’est à dire l’inhibition de la synthèse des nucléotides dans les cellules sensibles. D’autres tests de mutation génique in vitro n’ont démontré aucun potentiel génotoxique.

Le mycophénolate sodique s'est révélé dénué de potentiel tumorigène chez le rat et la souris. La dose la plus forte étudiée au cours des études animales de carcinogénicité a conduit à une exposition systémique environ 0,6 à 5 fois celle observée (ASC ou C_max) chez des transplantés rénaux traités à la dose recommandée de 1,44 g/jour.

Le mycophénolate sodique n'a eu aucun effet sur la fertilité de rats mâles ou femelles pour des doses auxquelles une toxicité générale et une embryotoxicité étaient observées.

Dans une étude de tératogénèse utilisant le mycophénolate sodique chez le rat, des malformations ont été observées dans la descendance dès la dose de 1 mg/kg, notamment une anophtalmie, une exencéphalie et une hernie ombilicale. L'exposition systémique à cette dose représente 0,05 fois l'exposition clinique à la dose de 1,44 g/jour de ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD (voir rubrique 4.6).

Au cours d’une étude de développement pré et post-natale chez le rat, le mycophénolate sodique a provoqué des retards de développement (réflexe pupillaire anormal chez les femelles, retard de la séparation préputiale chez les mâles) à la dose testée la plus élevée de 3 mg/kg qui a également entraîné des malformations.

Le mycophénolate sodique a montré un potentiel phototoxique au cours du test de phototoxicité in vitro 3T3 NRU.

Afin de préserver l’intégrité de l’enrobage gastro-résistant, les comprimés d’ACIDE MYCOPHENOLIQUE ACCORD ne doivent pas être écrasés (voir rubrique 4.2).

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement : pour les femmes susceptibles de procréer, la prescription hospitalière semestrielle nécessite le recueil d'un accord de soins ; la délivrance ne peut se faire qu'après avoir vérifié que cet accord de soins a été recueilli.