+ RilpivirineRÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 18/12/2017
DI-HYDAN 100 mg, comprimé sécable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Phénytoïne .......................................................................................................................... 100 mg
Pour un comprimé sécable.
Excipient: amidon de blé.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
4.1. Indications thérapeutiques
Chez l'adulte:
· soit en monothérapie,
· soit en association à un autre traitement antiépileptique:
· traitement des épilepsies généralisées: crises tonico-cloniques.
· traitement des épilepsies partielles: crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.
Chez l'enfant:
· soit en monothérapie,
· soit en association à un autre traitement antiépileptique:
· traitement des épilepsies généralisées: crises tonico-cloniques.
· traitement des épilepsies partielles: crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.
Traitement de la névralgie du trijumeau.
4.2. Posologie et mode d'administration
Adultes:
2 à 6 mg /kg et par jour en 1 ou 2 prises.
La dose usuelle moyenne est de 3 comprimés par jour.
La dose de 5 à 6 comprimés, parfois nécessaire, ne sera jamais dépassée.
Enfants:
3 à 8 mg/kg et par jour en 1 ou 2 prises.
De 5 à 10 ans, 1 à 2 comprimés en traitement d'attaque, puis il conviendra de déterminer la posologie appropriée.
Très jeunes enfants: la dose initiale sera d'un 1/2 comprimé deux fois par jour, puis adaptée en fonction de l'efficacité et de la tolérance. Le comprimé doit être écrasé avant administration.
Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE prescrit dans le cas suivant:
· Hypersensibilité à la phénytoïne, au dérivés de l'hydantoïne, ou à l'un des constituants du produit.
· En association avec cobicistat, daclatasvir, dasabuvir, délamanid, isavuconazole, lédipasvir, luradisone, millepertuis, ombitasvir + paritaprévir, rilpivirine, télaprévir.
· Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une allergie au blé (autre que la maladie cœliaque).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
La phénytoïne n'est pas efficace dans les absences et les crises myocloniques qui peuvent parfois être aggravées.
L'introduction d'un médicament antiépileptique peut, rarement, être suivie d'une recrudescence des crises ou de l'apparition d'un nouveau type de crise chez le patient, et ce indépendamment des fluctuations observées dans certaines maladies épileptiques. En ce qui concerne la phénytoïne, les causes de ces aggravations peuvent être: un choix de médicament mal approprié vis à vis des crises ou du syndrome épileptique du patient, une modification du traitement antiépileptique concomitant ou une interaction pharmacocinétique avec celui-ci, une toxicité ou un surdosage. Il peut ne pas y avoir d'autre explication qu'une réaction paradoxale.
Femmes en âge de procréer et femmes enceintes :
La phénytoïne ne doit pas être utilisée chez les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes sauf en l’absence d’alternative thérapeutique moins tératogène, en raison de son potentiel tératogène (voir rubrique 4.6). En cas d'instauration d’un traitement par phénytoïne chez une femme en âge de procréer :
· On s’assurera de l’absence de grossesse ;
· La patiente doit être complètement informée des risques associés à l’utilisation de phénytoïne pendant la grossesse ;
· La patiente doit utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à un mois après l’arrêt du traitement. En raison du caractère inducteur enzymatique de la phénytoïne, le traitement par DI-HYDAN peut conduire à un échec des contraceptifs hormonaux contenant des œstrogènes et/ou de la progestérone, une autre méthode efficace de contraception doit donc être utilisée (voir rubrique 4.5).
Le rapport bénéfice-risque doit être réévalué attentivement, à intervalles réguliers au cours du traitement, à la puberté, et de manière urgente lorsqu’une femme en âge de procréer, traitée par phénytoïne, envisage une grossesse ou en cas de grossesse.
Risque suicidaire
Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des AEs dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur des AEs a également montré une légère augmentation du risque d'idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pas connues et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation de ce risque pour la phénytoïne. Par conséquent les patients doivent être étroitement surveillés pour tout signe d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et leur personnel soignant) de demander un avis médical en cas de survenue de signes d'idées et de comportements suicidaires.
Syndrome d’hypersensibilité aux antiépileptiques :
Le syndrome d’hypersensibilité aux antiépileptiques est caractérisé par de la fièvre, un rash, une lymphadénopathie, et d’autres pathologies multi organes, souvent hépatiques.
Ce syndrome rare, dont le mécanisme mal connu pourrait faire intervenir le polymorphisme génétique attaché au CYP 450, survient en général après plus de 2 semaines d’exposition au médicament. Les publications et l’expérience suggèrent que ce syndrome surviendrait plus fréquemment et serait plus sévère chez les patients de race noire, ceux ayant des antécédents familiaux ou ayant présenté une réaction d’hypersensibilité à un autre médicament antiépileptique ainsi que chez les patients immunodéprimés. La suspicion d’un tel symptôme doit entraîner l’arrêt immédiat du médicament, son remplacement par un médicament n’appartenant pas à la classe des hydantoïnes ainsi qu’une prise en charge adaptée.
Effets cutanés :
Des syndromes de Stevens-Johnson (SSJ) et des nécrolyses épidermiques toxiques (NET) menaçant le pronostic vital ont été rapportés avec la phénytoïne.
Les patients doivent être informés des signes et symptômes des réactions cutanées et être suivis attentivement.
Les risque de survenue d’un SSJ ou d’une NET est le plus élevé pendant les premières semaines de traitement.
Si des symptômes ou des signes de SSJ ou de NET (comme par exemple la survenue progressive d’un rash avec le plus souvent des cloques ou des lésions de la muqueuse) apparaissent, le traitement doit être arrêté.
Un diagnostic précoce et un arrêt immédiat de tout médicament suspect ont démontré les meilleurs résultats dans la prise en charge du SSJ et de la NET. Un arrêt précoce est associé à un meilleur pronostic.
Si le patient a développé un SSJ ou une NET lors de l’utilisation de DI-HYDAN, le traitement ne doit jamais être ré-introduit chez ce patient.
Le HLA-B* 1502 peut être associé à un facteur de risque de développer un syndrome de Stevens-Johnson, chez les sujets d’origine chinoise ou thaïlandaise suivant un traitement par la phénytoïne. Chez les patients connus pour être HLA-B* 1502, la phénytoïne ne sera utilisée que s’il est estimé que les bénéfices sont supérieurs aux risques.
Dans la population caucasienne et japonaise, la fréquence de l’allèle HLA-B* 1502 est extrêmement faible, il n’est en conséquence pour le moment pas possible de conclure sur un éventuel risque. Aucune information adéquate sur les risques dans les autres populations n’est disponible pour le moment.
Liées aux excipients:
Ce médicament peut être administré en cas de maladie cœliaque. L'amidon de blé peut contenir du gluten, mais seulement à l'état de trace, et est donc considéré comme sans danger pour les sujets atteints d'une maladie cœliaque.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
La phénytoïne est un inducteur enzymatique, susceptible d’interagir avec les médicaments ayant un métabolisme hépatique par augmentation ou diminution des concentrations plasmatiques de ces médicaments ou de la phénytoïne.
Associations contre-indiguees
+ Cobicistat
Risque de diminution de l'efficacité du cobicistat par augmentation de son métabolisme par la phenytoine.
+ Daclatasvir
Diminution des concentrations plasmatiques de daclatasvir par augmentation de son métabolisme hépatique par la phenytoine.
+ Dasabuvir
Risque de diminution des concentrations plasmatiques du dasabuvir par la phenytoine.
+ Delamanid
Diminution des concentrations plasmatiques de delamanid par augmentation de son métabolisme hépatique par la phenytoi' ne.
+ lsavuconazole
Diminution des concentrations plasmatiques d'isavuconazole par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.
+ Ledipasvir
Diminution importante des concentrations plasmatiques du ledipasvir par augmentation de son métabolisme hépatique par l'anticonvulsivant.
+ Lurasidone
Diminution des concentrations plasmatiques de la lurasidone par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.
+ Millepertuis
Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'anticonvulsivant.
+ Ombitasvir + Paritaprevir
Diminution des concentrations plasmatiques de la bithérapie par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.
+ Rilpivirine
Diminution significative des concentrations plasmatiques de rilpivirine par augmentation de son métabolisme par l'inducteur.
+ Telaprevir
Risque de diminution tres importante des concentrations de telaprevir.
Associations déconseillées
+ Abiraterone
Diminution notable des concentrations plasmatiques de l'abiraterone, avec risque de moindre efficacité.
+ Apixaban
Diminution des concentrations plasmatiques de l'apixaban par la phenytoine, avec risque de diminution de l'effet thérapeutique.
+ Aprepitant
Risque de diminution très importante des concentrations plasmatiques d'aprepitant.
+ Bedaquiline
Diminution des concentrations plasmatiques de bedaquiline par augmentation de son métabolisme par l'inducteur.
+ Boceprevir
Risque de diminution tres importante des concentrations plasmatiques de boceprevir.
Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.
+ Bosentan
Risque de diminution tres importante des concentrations plasmatiques de bosentan.
+ Cimetidine ≥ 800 mg/j :
Augmentation des concentrations plasmatiques de phenytoine avec possibilité d'apparition des signes habituels de surdosage.
Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite, dosage des concentrations plasmatiques de phenytoine et adaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement par la cimétidine et après son arrêt.
+ Clozapine
Risque d'inefficacité du traitement antipsychotique (diminution des concentrations plasmatiques de clozapine par augmentation de son métabolisme hépatique).
Surveillance clinique et augmentation éventuelle de la posologie de la clozapine durant le traitement par la phenytoine.
+ Cytotoxiques
Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phenytoine par le cytotoxique ou bien risque de majoration de la neurotoxicite (busulfan, ifosfamide) ou de perte d'efficacité du cytotoxique (etoposide, tenoposide) par augmentation du métabolisme hépatique du cytotoxique par la phenytoine.
+ Dabigatran
Diminution des concentrations plasmatiques de dabigatran, avec risque de diminution de l'effet therapeutique.
+ Disulfirame :
Augmentation importante et rapide des concentrations plasmatiques de phenytoine avec signes de surdosage en particulier neurologiques (inhibition de son métabolisme).
Si elle ne peut être évitée, contrôle clinique et contrôle des concentrations plasmatiques pendant le traitement par disulfirame et après son arrêt.
+ Dolutegravir (en cas de résistance à la classe des inhibiteurs d'integrase)
Diminution des concentrations plasmatiques du dolutegravir par augmentation de son métabolisme par l'inducteur.
+ Droneradone
Diminution importante des concentrations plasmatiques de dronedarone par diminution de son métabolisme, sans modification notable du métabolite actif.
+ Eribuline
Risque de diminution des concentrations plasmatiques d'eribuline par l'inducteur.
+ Estroprogestatifs contraceptifs
Diminution de l'efficacité contraceptive, par augmentation du métabolisme hépatique du contraceptif hormonal par l'inducteur.
Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique, pendant la durée de
L’association et un cycle suivant.
+ Fentanyl
Diminution des concentrations plasmatiques de fentanyl par augmentation de son métabolisme hépatique par l'anticonvulsivant.
Préférer un autre morphinique.
+ ldelalisib
Diminution des concentrations plasmatiques d'idelalisib par augmentation de son métabolisme par l'anticonvulsivant.
+ inhibiteur des tyrosines kinases métabolisés
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'inhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son métabolisme par l'inducteur.
+ ltraconazole
Diminution des concentrations plasmatiques d'itraconazole avec risque de perte d'efficacité, par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.
+ lvacaftor
Diminution importante des concentrations de l'ivacaftor, avec risque de perte d'efficacité.
+ Macitentan
Diminution des concentrations plasmatiques de macitentan par augmentation de son métabolisme par l'inducteur.
+ Mianserine
Risque d'inefficacité de la mianserine.
+ Nimodipine
Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium par augmentation de son métabolite hépatique.
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
+ Olaparib
Diminution, éventuellement tres importante, des concentrations plasmatiques de l'olaparib par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.
+ Oxycodone
Diminution des concentrations plasmatiques de l'oxycodone par augmentation de son métabolisme par l'inducteur.
Adaptation éventuelle de la posologie d'oxycodone.
+ Praziquantel
Diminution tres importante des concentrations plasmatiques du praziquantel, avec risque d'échec du traitement, par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.
+ Progestatifs contraceptifs
Diminution de l'efficacité contraceptive du contraceptif hormonal, par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.
Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique, pendant la durée de l’association et un cycle suivant.
+ Quetiapine
Diminution tres importante des concentrations plasmatiques de quetiapine par augmentation de son métabolisme hépatique par la phenytorne, avec risque d'inefficacité.
+ Ranolazine
Risque de diminution importante des concentrations de ranolazine.
+ Regorafenib
Diminution des concentrations plasmatiques de regorafenib par augmentation de son métabolisme par l'inducteur.
+ Rivaroxaban
Diminution des concentrations plasmatiques de rivaroxaban, avec risque de diminution de l'effet therapeutique.
+ Sertraline
Risque d'inefficacité de l'antidépresseur.
+ Simeprevir
Diminution des concentrations plasmatiques de simeprevir par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.
+ Sofosbuvir
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de sofosbuvir par diminution de son absorption intestinale par l'inducteur enzymatique.
+ Sulfafurazole
Augmentation des concentrations plasmatiques de phenytorne jusqu'a des valeurs toxiques (inhibition de son métabolisme).
Utiliser de préférence une autre classe d'anti-infectieux; sinon, surveillance clinique étroite, dosage des concentrations de phenyto'ine et adaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement par le sulfamide anti-infectieux et apres son arret.
+ Sulfamethizol
Augmentation des concentrations plasmatiques de phenytorne jusqu'a des valeurs toxiques (inhibition de son métabolisme).
Utiliser de préférence une autre classe d'anti-infectieux ; sinon, surveillance clinique étroite, dosage des concentrations de phenyto'ine et adaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement par le sulfamide anti-infectieux et après son arrêt.
+ Sulfamethoxazole
Augmentation des concentrations plasmatiques de phenytoine jusqu'a des valeurs toxiques (inhibition de son métabolisme).
Utiliser de preference une autre classe d'anti-infectieux ; sinon, surveillance clinique etroite, dosage des concentrations de phenyto'ine et adaptation eventuelle de sa posologie pendant le traitement par le sulfamide anti-infectieux et apres son arret.
+ Telithromycine
Diminution des concentrations plasmatiques de la telithromycine, avec risque d'echec du traitement anti infectieux, par augmentation de son metabolisme hepatique par l'inducteur.
+ Ticagrelor
Diminution importante des concentrations plasmatiques de ticagrelor par augmentation de son metabolisme hepatique par l'anticonvulsivant, avec risque de diminution de l'effet therapeutique.
+ Ulipristal
Risque de diminution de l'effet de l'ulipristal, par augmentation de son metabolisme hepatique par l'inducteur. Preferer une alternative therapeutique peu ou pas metabolisee.
+ Vemurafenib
Risque de diminution des concentrations plasmatiques des immunosuppresseurs , avec pour consequence risque d'inefficacite.
+ Vismodegib
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de vismodegib par augmentation de son metabolisme hepatique par l'inducteur.
+ Voriconazole
Diminution importante des concentrations plasmatiques du voriconazole, avec risque de perte de l'efficacite par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne, d'une part, et par l'augmentation des concentrations plasmatiques de la phenyto'ine par diminution de son metabolisme hepatique par le voriconazole, d'autre part.
Si l'association ne peut etre evitee, surveillance clinique étroite, dosage des concentrations plasmatiques de phenytoïne et adaptation ééventuelle des posologies pendant l'association et apres l'arret du voriconazole.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
+ Acide valproique et, par extrapolation, valpromide
Variation des concentrations plasmatiques de phenyto'ine. De plus, risque de diminution des concentrations plasmatiques d'acide valpro'/que par augmentation de son metabolisme hepatique par la phenyto'ine. Augmentation de l'hyperammoniemie , avec risque accru d'encephalopathie.
Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation eventuelle de la posologie des deux antiepileptiques .
+ Albendazole
Diminution importante des concentrations plasmatiques de l'albendazole et de son metabolite actif par l'inducteur, avec risque de baisse d'efficacite.
Surveillance clinique de la reponse et adaptation eventuelle de la posologie de l'albendazole pendant le traitement avec l'inducteur enzymatique et apres son arret.
+ Amiodarone
Augmentation des concentrations plasmatiques de la phenyto'ine avec signes de surdosage, en particulier neurologiques {diminution du metabolisme hepatique de la phenyto'ine).
Surveillance clinique, contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie.
+ Androgenes
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de l'androgene et par consequent de son efficacite, par augmentation de son metabolisme hepatique par l'inducteur.
Surveillance clinique et biologique pendant !'association et 1 a 2 semaines apres l'arret de l'inducteur.
+ Antagonistes de canaux calciques
Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium par augmentation de son metabolisme hepatique.
Surveillance clinique et adaptation eventuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitement par l'inducteur et apres son arret.
+ Antiarythmiques classe IA
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacite de l'anti-arythmique par augmentation de son metabolisme hepatique.
Surveillance clinique, ECG et contr61e des concentrations plasmatiques, si besoin adaptation de la posologie de l'antiarythmique pendant le traitement par l'inducteur et apres son arret.
+ Antivitamines K
Diminution (ou rarement augmentation avec la phenyto"ine) de l'effet anticoagulant oral par augmentat ion de son metabolisme hepatique par l'anticonvulsivant inducteur.
Contr61e plus frequent de l'INR. Adaptation eventuelle de la posologie de l'antivitamine K pendant le traitement par l'anticonvulsivant inducteur et 8 jours apres son arret.
+ Ciprofloxacine
Variation, éventuellement importante, des concentrations de phenyto'ine en cas de traitement par ciprofloxacine.
Surveillance clinique et contr61e des concentrations plasmatiques de l'anticonvulsivant pendant le traitement par ciprofloxacine et apres son arret.
+ Clopidrogel
Augmentation des concentrations plasmatiques de la phenyto'ine avec signes de surdosage (inhibition de metabolisme de la phenyto'ine).
Surveillance clinique et contr61e des concentrations plasmatiques de phenyto'ine.
+ Clozapine
Risque d'inefficacite du traitement antipsychotique (diminution des concentrations plasmatiques de clozapine par augmentation de son metabolisme hepatique).
Surveillance clinique et augmentation eventuelle de la posologie de la clozapine durant le traitement par la phenyto'ine.
+ Deferasirox
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de deferasirox.
Surveiller la ferritinemie pendant et apres le traitement par l'inducteur enzymatique. Si besoin adaptat ion de la posologie de deferasirox.
+ Diazepam
Variations imprevisibles : les concentrations plasmatiques de phenyto'ine peuvent etre augmentees avec signes mais peuvent aussi diminuer ou rester stables.
Surveillance clinique et contrôlee des concentrations plasmatiques de phénytoïne.
+ Dolutegravir (en l'absence de resistance a la classe des inhibiteurs d'integrase)
Diminution des concentrations plasmatiques du dolutegravir par augmentation de son metabolisme par l'inducteur.
Adaptation de la posologie de dolutegravir a 50 mg 2 fois par jour pendant l’association et une semaine apres son arret.
+ Doxycycline
Diminution des concentrations plasmatiques de la doxycycline par augmentation de son metabolisme hepatique par l'inducteur.
Surveillance clinique et adaptation eventuelle de la posologie de la doxycycline.
+ Estrogenes non contraceptifs
Diminution de l'efficacite de l'estrogene.
Surveillance clinique et adaptation eventuelle de la posologie du traitement hormonal pendant l'administration de l'anticonvulsivant inducteur et apres son arret.
+ Felbamate
Augmentation des concentrations plasmatiques de phenyto'ine avec risque de surdosage, par inhibition de son metabolisme par le felbamate.
Surveillance clinique, controle des concentrations plasmatiques de phenyto'ine et si besoin, adaptation de sa posologie pendant le traitement par le felbamate.
+ Fluconazole
Augmentation des concentrations plasmatiques de phenyto'ine pouvant atteindre des valeurs toxiques. Mecanisme invoque : inhibition du metabolisme hepatique de la phenyto'ine.
Surveillance clinique et biologique étroite.
+ Fluoxetine
Augmentation des concentrations plasmatiques de phenyto'ine avec signes de surdosage (inhibition du métabolisme de la phenyto'ine).
Surveillance clinique et controle des concentrations plasmatiques de phenyto'ine. Adaptation si besoin de la posologie pendant le traitement par l'antidépresseur et après son arrêt.
+ Fluvoxamine
Augmentation des concentrations plasmatiques de phenyto'ine avec signes de surdosage (inhibition du métabolisme de la phenyto'ine).
Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques de phenytoi'ne. Adaptation si besoin de la posologie pendant le traitement par l'antidépresseur et après son arrêt.
+ Folates
Diminution des concentrations plasmatiques de phenyto'ine par augmentation de son métabolisme dont les folates representent un des cofacteurs.
Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques de phenyto'ine. Adaptation si besoin de la posologie de la phenyto'ine pendant la supplementation folique et après son arrêt.
+ Furosemide
Diminution de l'effet diuretique pouvant atteindre 50%.
Utiliser éventuellement des doses plus élevées de furosemide.
+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone)
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité des corticoides par augmentation de leur métabolisme hépatique par l'inducteur: les consequences sont particulierement importantes chez les addisoniens et en cas de transplantation.
Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie des cortico'ides pendant le traitement par l'inducteur et apres son arret.
+ Hormones thyroi'diennes
Risque d'hypothyrordie clinique chez les patients hypothyrordiens, par augmentation du metabolisms de la T3 et de la T4.
Surveillance des concentrations seriques de T3 et de T4 et adaptation, si besoin, de la posologie des hormones thyrordiennes pendant le traitement par l'inducteur et apres son arret.
+ Hydrocortisone
Risque de diminution de l'efficacite de l'hydrocortisone (augmentation de son metabolisms) ; les consequences sont graves lorsque l'hydrocortisone est administrée en traitement substitutif ou en cas de transplantation.
Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie de l'hydrocortisone pendant l'association et apres l'arret de l'inducteur enzymatique.
+ lmmunosuppresseurs
Diminution des concentrations sanguines et de l'efficacité de l’immunosuppresseur, par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.
Augmentation de la posologie de l'immunosuppresseur sous controle des concentrations sanguines. Reduction de la posologie apres l'arret de l'inducteur.
+ lnhibiteur de proteases boostes (par ritonavir ou autre)
Risque de baisse de l'efficacite de l'inhibiteur de proteases par augmentation de son metabolisms hepatique par l'inducteur.
Surveillance clinique et biologique reguliere, notamment en debut d'association.
+ lsoniazide
Surdosage en phenyto'ine (diminution de son metabolisme).
Surveillance clinique etroite, dosage des concentrations plasmatiques de phenyto·ine. Adaptation si besoin de sa posologie pendant le traitement par l'isoniazide et apres son arret.
+ ltraconazole
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacite de l'itraconazole.
Surveillance clinique. Si possible, dosage plasmatique de l'itraconazole et adaptation eventuellement de la posologie.
+ lvabradine
Risque de diminution de l'efficacite de l'ivabradine, par augmentation de son metabolisme par l'inducteur.
Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l'ivabradine pendant l’association et apres l'arret de l'inducteur.
+ Maraviroc
En l’absence de co-administration avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 , diminution des concentrations de maraviroc par l'inducteur.
La dose de maraviroc doit être augmentée a 600 mg deux fois par jour dans cette situat ion.
+ Methadone
Diminution des concentrations plasmatiques de methadone avec risque d'apparitiond'un syndrome de sevrage, par augmentation de son metabolisme hepatique par l'inducteur.
Augmenter la frequence des prises de methadone (2 a 3 fois par jour au lieu d'une fois par jour).
+ Métronidazole
Diminution des concentrations plasmatiques de métronidazole par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de metronidazole pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
+ Metyrapone
Risque de taux negatif du test a la metyrapone, dû a une diminution de ses concentrations plasmatiques, par augmentation de son metabolisme hepatique par la phenyto'ine.
Doubler la dose de la metyrapone.
+ Mexiletine
Diminution de l'activite antiarythmique, des concentrations plasmatiques et de la demi-vie de la mexiletine (augmentation de son metabolisme hepatique)
Surveillance clinique, l'ECG et, eventuellement, des concentrations plasmatiques de mexiletine ; s'il y a lieu, adaptation de la posologie de la mexiletine pendant le traitement par la phenyto'ine, et apres son arret.
+ Miconazole
Augmentation des concentrations plasmatiques de phenyto'ine pouvant atteindre des valeurs toxiques. Mecanisme invoque : inhibition du metabolisme hepatique de la phenyto'ine.
Surveillance clinique etroite.
+ Mineralocorticoi"des
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité des corticoïdes par augmentation de leur metabolisme hepatique par l'inducteur : les conséquences sont particulièrement importantes chez les addisoniens traites par l'hydrocortisone en cas de transplantation.
Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie des cortico'ides pendant le traitement par l'inducteur et apres son arret.
+ Montelukast
Risque de baisse de l'efficacite de montelukast par augmentation de son metabolisme hepatique par l'inducteur.
Surveillance clinique et adaptation eventuelle de la posologie de l'antiasthmatique pendant le traitement par l'inducteur et apres son arret.
+ Nelfinavir
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de la phenyto'ine par augmentat ion de son metabolisme hepatique par le nelfinavir.
Surveillance clinique et biologique. Adaptation eventuelle de la posologie de la phenyto'ine pendant le traitement par nelfinavir.
+ Posaconazole
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacite du posaconazole.
Surveillance clinique. Si possible, dosages plasmatiques du posaconazole et adaptation eventuelle de sa posologie.
+ Progestatifs non contraceptifs, associes ou non a un estrogene
Diminution de l'efficacite du progestatif.
Surveillance clinique et adaptation eventuelle de la posologie du traitement hormonal pendant l'administration de l'anticonvulsivant inducteur et apres son arret.
+ Propafenone
Diminution des concentrations plasmatiques de la propafenone par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.
Surveillance clinique et ECG. S'il y a lieu, adaptation posologique de la propafenone pendant l'association et après l'arrêt de l'inducteur.
+ Quinine
Risque de perte de l'efficacite par de la quinine par augmentation de son metabolisme hepatique par l'inducteur.
Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la quinine pendant le traitement par l'inducteur et apres son arret.
+ Stiripentol
Augmentation des concentrations plasmatiques de l'anticonvulsivant, avec risque de surdosage, par inhibition de son metabolisme hepatique par le stiripentol.
Surveillance clinique et dosage plasmatique, lorsque cela est possible, de l'anticonvulsivant associe au stiripentol et adaptation eventuelle de sa posologie.
+ Sucralfate
Diminution de l'absorption digestive de la phenytoine.
Prendre le sucralfate à distance de la phenyto'ine (plus de 2 heures, si possible).
+ Theophylline (et, par extrapolation, aminophylline)
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacite de la theophylline par augmentation de son metabolisme hepatique par l'inducteur.
Surveillance clinique et, si besoin, de la theophyllinemie. Adaptation eventuelle de la posologie de la theophylline pendant le traitement par l'inducteur et apres son arret.
+ Tiagabine
Diminution des concentrations plasmatiques de la tiagabine par augmentation de son metabolisme hepatique par l'inducteur.
Une augmentation de la posologie de tiagabine peut s'averer necessaire en cas d'associat ion a un anticonvulsivant inducteur enzymatique.
+ Ticlopidine
Augmentation des concentrations plasmatiques de phenyto'ine avec signes de surdosage (inhibition du metabolisme de la phenyto'ine).
Surveillance clinique et controle des concentrations plasmatiques de phenyto'ine.
Associations à prendre en compte
+ Bortezomib
Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de son metabolisme par l'inducteur, avec risque de moindre efficacite.
+ Cabazitaxel
Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de son metabolisme par l'inducteur, avec risque de moindre etficacite.
+ Carbamazepine
Reduction reciproque des concentrations plasmatiques (augmentation du metabolisme sans modification apparente de l'efficacite anticomitiale).
Prudence dans !'interpretation des concentrations plasmatiques.
+ Docetaxel
Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de son metabolisme hepatique par l'inducteur, avec risque de moindre etficacite.
+ lrinotecan
Diminution probable des concentrations plasmatiques du metabolite actif de l'irinotecan, avec risque d'echec du traitement cytotoxique.
+ Midazolam
Risque de diminution des concentrations plasmatiques du midazolam par l'anticonvulsivant.
+ Perampanel
Diminution importante Uusqu'aux deux-tiers) des concentrations de perampanel.
+ Phenobarbital, (et par extrapolation primidone)
En cas de traitement anterieur par le phenobarbital ou la primidone et adjonction de phenyto'ine, augmentation des concentrations plasmatiques de phenobarbital ou de primidone pouvant entrainer des signes toxiques (inhibition du metabolisme par competition).
en cas de traitement anterieur par la phénytoïne et adjonction de phénobarbital ou de primidone, variations imprevisibles :
les concentrations plasmatiques de phenyto'ine sont le plus souvent diminuées (augmentation du metabolisme) sans que cette diminution affecte défavorablement l'activité anticonvulsivant. A l'arret du phenobarbital ou de la primidone, possibilite d'effets toxiques de la phenyto'ine ;
II peut arriver que les concentrations de phenytoine soient augmentées (inhibition du métabolisme par compétition).
+ Procarbazine
Augmentation des réactions d'hypersensibilité (hypereosinophilie, rash) par augmentation du métabolisme de la procarbazine par l'inducteur.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer / Contraception :
La phénytoïne ne doit pas être utilisée chez les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes, sauf en l’absence d’alternative thérapeutique moins tératogène. En cas d’instauration d’un traitement chez une femme en âge de procréer, on s’assurera de l’absence de grossesse et on l’informera du risque en cas d’exposition au cours de la grossesse.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à un mois après l’arrêt du traitement. En raison du caractère inducteur enzymatique de la phénytoïne, le traitement par DI-HYDAN peut conduire à un échec des contraceptifs hormonaux contenant des œstrogènes et/ou de la progestérone, une autre méthode efficace de contraception doit donc être utilisée (voir rubrique 4.5)
Si une grossesse est envisagée, l’arrêt du traitement doit être envisagé sauf en l’absence d’alternative thérapeutique moins tératogène.
Grossesse
Risque lié à l'épilepsie et aux antiépileptiques en général :
Un avis médical spécialisé doit être donné aux femmes en âge de procréer, avec une réévaluation régulière du traitement par un médecin spécialiste. Celles-ci doivent être informées, avant le début du traitement, de la nécessité d’anticiper un projet de grossesse. Lorsqu’une femme envisage une grossesse, la nécessité du traitement antiépileptique doit être réévaluée et un suivi adapté mis en place.
Une polythérapie antiépileptique peut être associée à un risque plus élevé de malformations congénitales qu’une monothérapie ; ce risque varie en fonction des antiépileptiques co-administrés et est, en particulier, plus important si la polythérapie inclut le valproate.
Chez les femmes traitées pour une épilepsie, un arrêt brutal du traitement antiépileptique doit être évité car cela peut entraîner une aggravation de la maladie préjudiciable à la mère et au fœtus.
Risque lié à la phénytoïne:
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène de la phénytoïne, en particulier de type cranio-faciale.
Dans l'espèce humaine, la phénytoïne entraîne un risque de malformations environ 2-3 fois supérieur à celui de la population générale (qui est de 2-3 %). Un syndrome particulier est évoqué pour la prise d'hydantoïnes au premier trimestre. Les malformations les plus souvent rencontrées sont des anomalies craniofaciales (dont fentes labiales et/ou palatine, dysmorphies faciales), hypoplasie des phalanges distales et des ongles, retard de la croissance intra-utérin (dont microcéphalie), des malformations cardiovasculaires. Par ailleurs, des cas d’hypospadias ont également été rapportés.
Les études relatives au risque neuro-développemental chez les enfants exposés in utero à la phénytoïne sont contradictoires mais celles-ci ainsi que les cas de troubles neuro-développementaux rapportés chez les enfants exposés in utero à la phénytoïne ne permettent pas d’exclure un risque.
· Quelques cas d'affections malignes notamment des neuroblastomes ont été signalés chez des enfants dont la mère a reçu de la phénytoïne pendant la grossesse. Cependant le rôle respectif du traitement et des facteurs confondants n'est pas déterminé dans ces cas.
La phénytoïne traverse le placenta et les concentrations dans maternelles et néonatales sont similaires.
Compte tenu de ces données, la phénytoïne ne doit pas être utilisée chez les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes, sauf en l’absence d’alternative thérapeutique moins tératogène.
Chez les femmes en âge de procréer :
· Il est recommandé d’avoir recours à des alternatives thérapeutiques moins tératogènes ;
· En cas d'instauration d’un traitement par phénytoïne :
o on s’assurera que la femme en âge de procréer n’est pas enceinte ;
o les patientes doivent être informées des risques de l’utilisation de phénytoïne pendant la grossesse et de la nécessité d’anticiper un projet de grossesse ;
o les patientes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 1 mois après l’arrêt du traitement. En raison du caractère inducteur enzymatique de la phénytoïne, le traitement par DI-HYDAN peut conduire à un échec des contraceptifs oraux contenant des œstrogènes et/ou de la progestérone, une autre méthode efficace de contraception doit donc être utilisée (voir rubrique 4.5).
Si une femme envisage une grossesse et chez la femme enceinte :
· Une visite préconceptionnelle est recommandée
· L’arrêt du traitement doit être envisagé sauf en l’absence d’alternative thérapeutique moins tératogène
· La patiente doit être pleinement informée des risques
· Si après ré-évaluation, le traitement par phénytoïne devait absolument être maintenu pendant la grossesse :
o il conviendrait d’utiliser la dose minimale efficace. Un contrôle régulier des concentrations plasmatiques est recommandé pour ajuster la posologie
o une surveillance prénatale spécialisée orientée sur les malformations décrites ci-dessus doit être instaurée. Le dépistage des malformations sera identique que la patiente ait reçu ou non de l'acide folique.
Avant l’accouchement / Chez le nouveau-né :
Les antiépileptiques inducteurs enzymatiques ont pu provoquer chez le nouveau-né de mère traitée :
· Un syndrome hémorragique pouvant survenir lors de l’accouchement ou dans les premiers jours de vie. Une prévention par la vitamine K1 per os chez la mère le mois précédent l'accouchement et un apport adapté par voie parentérale (IM ou IV lente) à la naissance, chez le nouveau-né semblent efficaces. Un bilan d’hémostase normal chez la mère ne permet pas d’éliminer des anomalies de l’hémostase chez le nouveau-né.
· Des perturbations du métabolisme phosphocalcique et de la minéralisation osseuse, qu'une supplémentation en vitamine D au cours du 3e trimestre semble pouvoir prévenir.
Suivi post natal / Chez l’enfant : en cas d’exposition pendant la grossesse, un suivi rapproché du développement neurocomportemental de l’enfant est à instaurer et une prise en charge adaptée doit être mise en place au plus tôt en cas de nécessité.
Allaitement
Il n'existe pas de données concernant le passage dans le lait maternel. En conséquence, par mesure de précaution, il convient d'éviter d'administrer ce médicament chez la femme qui allaite.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les fréquences de survenu des effets indésirables ci-dessous sont définies par la convention selon MedDRA. Ainsi très fréquent = touchant plus de 1 utilisateur sur 10 (soit >10%), fréquent = de 1 à 10 utilisateurs sur 100 (soit >1% et <10%), peu fréquent = de 1 à 10 utilisateurs sur 1000 ( soit >0.1% et <1%), rare = de 1 à 10 utilisateurs sur 10000 (soit >0.01% et <0.1%), très rare = moins de 1 utilisateur sur 10000 (soit <0.01%), fréquence indéterminée = les données disponibles ne permettent aucune estimation.
Affections du système immunitaire :
· Fréquence indéterminée : Un syndrome d'hypersensibilité peut survenir.
· L'existence de rares cas de réactions croisées entre la phénytoïne, la carbamazépine et le phénobarbital doit rendre prudent le remplacement de la phénytoïne par l'une ou l'autre de ces molécules.
Affections gastro-intestinales :
· Fréquence indéterminée : nausées, vomissements.
Affections du système nerveux :
· Fréquence indéterminée : vertiges, troubles visuels, nausées, ataxie, confusion mentale, syndrome cérébello-vestibulaire; habituellement liés à un surdosage ou à un défaut de métabolisme hépatique avec des taux sériques anormalement élevés.
Affections hématologiques et du système lymphatique :
· Rare : complications parfois fatales: trombocytopénie, granulocytopénie, agranulocytose, pancytopénie,
· Rare : anémie mégaloblastique; une correction thérapeutique est souvent souhaitable au cours de la grossesse,
· Fréquence indéterminée : adénopathies pseudo-lymphomateuses.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
· Très fréquent : hypertrophie gingivale (20 % des cas).
· Fréquent : rash cutané ;
· Rare : effets indésirables cutanés graves : syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et nécrolyse épidermique toxique (NET) (voir rubrique 4.4) ;
· Rare : urticaires ;
· Fréquence indéterminée : hirsutisme, érythèmes polymorphes ;
· Fréquence indéterminée : pigmentations brunes du visage et du cou ;
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
· Fréquence indéterminée : cas de diminution de la densité minérale osseuse, d’ostéopénie, d’ostéoporose et de fractures chez des patients traités à long terme par la phénytoïne. Le mécanisme par lequel la phénytoïne affecte le métabolisme osseux n’a pas été identifié.
· Fréquence indéterminée : syndrome lupique.
Affections hépatobiliaires :
· Fréquence indéterminée : augmentation des transaminases ;
· Fréquence indéterminée : ictères cholestatiques.
Affections congénitales, familiales et génétiques :
· Fréquence indéterminée : malformations congénitales, autres anomalies du développement (voir rubriques 4.4 et 4.6).
Investigations
· Fréquence indéterminée : hyperglycémie.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de Santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet : www.ansm.sante.fr.
Symptômes
Troubles digestifs, nystagmus, ataxie, dysarthrie, coma, hypotension et mort par défaillance respiratoire et apnée.
Traitement
Evacuation du toxique si possible et traitement symptomatique.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
ANTIEPILEPTIQUES : code ATC : N03AB02
Anti- convulsivant
Diminue l'automatisme sans altérer la vitesse de conduction. Raccourcit les périodes réfractaires.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La phénytoïne est rapidement absorbée au niveau intestinal.
Les concentrations plasmatiques efficaces sont généralement de 5 à 12 mg/l chez l'adulte et de 10 à 20 mg/l chez l'enfant.
La demi-vie est de 24 à 48 heures; l'état stationnaire n'est atteint qu'après 8 à 20 jours.
Chez l'insuffisant rénal, du fait d'une liaison réduite aux protéines plasmatiques, les effets peuvent être obtenus pour des concentrations totales plus basses que chez le sujet normal.
Le produit est transformé au niveau du foie. Le métabolisme étant saturable, un accroissement modéré de la posologie peut entraîner une augmentation importante des concentrations circulantes, par réduction de la vitesse d'élimination.
Les métabolites excrétés dans la bile, sont réabsorbés et éliminés par voie urinaire.
5.3. Données de sécurité préclinique
Non renseignée.
D-Mannitol, amidon de blé, polyvidone excipient, stéarate de magnésium.
5 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
60 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium-PVC/PVDC).
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
79 ROUTE D’ARLON
1140 Luxembourg
[Tel, fax, e-Mail : à compléter ultérieurement par le titulaire]
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 303 030-3 0: 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium-PVC/PVDC).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste II