Résumé des Caractéristiques du Produit

Allopurinol........................................................................................................................... 300 mg

Chaque comprimé contient 142,1 mg de lactose et 2,6 mg de jaune orangé S (E110).

Chaque comprimé de 300 mg est de couleur pêche, d’un diamètre d’environ 11 mm, rond, biconvexe, non pelliculé, comportant les inscriptions « AL » et « 300 » séparées par une barre de cassure sur une face et lisse sur l'autre face.

· toutes les formes d'hyperuricémie non contrôlables par le régime alimentaire, y compris l'hyperuricémie secondaire d'origine diverse et les complications cliniques des états hyperuricémiques, notamment la goutte manifeste, la néphropathie uratique ainsi que la dissolution et la prévention des calculs d'acide urique ;

· la prise en charge de calculs d'oxalate de calcium récurrents dans l'hyperuricémie concomitante, lorsque des mesures en matière de liquides, régime alimentaire et autres ont échoué.

Allopurinol Mylan Pharma est indiqué chez les enfants et les adolescents dans :

· les troubles héréditaires dus à un déficit enzymatique, le syndrome de Lesch-Nyhan (déficit partiel ou total en hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransférase) ou le déficit en adénine phosphoribosyltransférase.

Le traitement par Allopurinol Mylan Pharma doit être débuté à une posologie initiale faible, par exemple 100 mg/jour, afin de réduire le risque d’apparition de réactions indésirables. La posologie sera augmentée uniquement en cas de réponse non satisfaisante du taux sérique d’urate. La prudence est de rigueur en cas d’insuffisance rénale (voir « Insuffisance rénale »).

100 à 200 mg par jour dans les cas légers, 300 à 600 mg par jour dans les cas modérément sévères ou 700 à 900 mg par jour dans les cas sévères.

Une dose allant jusqu'à 300 mg d'Allopurinol Mylan Pharma peut être administrée en une seule prise. Les doses supérieures à 300 mg doivent être réparties sur la journée.

Si une posologie en mg/kg de poids corporel est requise, une dose de 2 à 10 mg/kg de poids corporel/jour doit être utilisée.

ALLOPURINOL MYLAN PHARMA 300 mg, comprimé : contient du jaune orangé S et ne doit pas être administrés aux enfants

Enfants et adolescents âgés de 6 à 15 ans : 10 à 20 mg/kg de poids corporel/jour, en veillant à ne pas dépasser la dose maximale de 400 mg par jour, répartis en trois prises.

La sécurité et l’efficacité de l’allopurinol chez les enfants de moins de 6 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

L'utilisation chez l'enfant est rarement indiquée excepté en cas de pathologie maligne, en particulier en cas de leucémie et dans certains troubles enzymatiques, par exemple le syndrome de Lesch-Nyhan.

Aucune recommandation posologique particulière ; la plus faible dose assurant une diminution satisfaisante de l'urate doit être utilisée. Consulter les recommandations posologiques des rubriques « Insuffisance rénale » et « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi » ainsi que la rubrique 4.4.

Lorsque le traitement par l'allopurinol est instauré, la mobilisation de la précipitation d'urate peut entraîner une aggravation des crises de goutte aiguës. Le traitement par Allopurinol Mylan Pharma ne doit donc pas être instauré pendant une crise de goutte aiguë, mais seulement une fois que la crise a régressé. Lorsque le traitement doit être instauré après une crise de goutte aiguë, une dose initiale faible (100 mg) est recommandée, avec des augmentations par palier afin d'éviter une aggravation. Un médicament anti-inflammatoire efficace peut également être administré pendant un mois. Si le patient traité par Allopurinol Mylan Pharma présente une crise de goutte aiguë, le traitement doit être poursuivi à la même posologie et la crise doit être simultanément traitée à l’aide d’un anti-inflammatoire approprié.

Étant donné que l'allopurinol est utilisé pour remplacer des agents uricosuriques, l'aggravation des crises de goutte peut être évitée si la préparation uricosurique utilisée est interrompue progressivement sur une période d'environ un mois après le début du traitement par Allopurinol Mylan Pharma à la dose normale.

Du fait de l'excrétion de l'allopurinol et de ses métabolites par le rein, une altération de la fonction rénale peut donc entraîner la rétention de la molécule et/ou de ses métabolites. Les demi-vies plasmatiques peuvent alors être prolongées.

S’il est possible d’utiliser des équipements pour contrôler les concentrations plasmatiques d’oxypurinol, la dose doit être ajustée afin de maintenir celles-ci en dessous de 100 micromoles/litre (15,2 mg/litre).

L'allopurinol et ses métabolites sont éliminés par hémodialyse. Si la dialyse est requise deux à trois fois par semaine, il convient d'envisager un schéma posologique alternatif en administrant 300 à 400 mg d'Allopurinol Mylan Pharma immédiatement après chaque dialyse, sans autre administration entre les séances.

Des doses réduites doivent être utilisées chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

Traitement des pathologies à production élevée d’urate (par exemple, néoplasmes, syndrome de Lesch-Nyhan)

Il est recommandé de corriger l'hyperuricémie et/ou l'hyperuraturie existantes par Allopurinol Mylan Pharma avant d'instaurer le traitement cytotoxique. Il est important d'assurer une hydratation adéquate afin de maintenir une diurèse optimale et d’alcaliniser l’urine pour accroître la solubilité de l'urate urinaire/acide urique. La posologie de l'allopurinol doit être aussi faible que possible.

En cas de néphropathie urique ou d'une autre pathologie affectant la fonction rénale, il convient de suivre les recommandations de la rubrique « Insuffisance rénale ». Ces étapes permettront de réduire le risque de dépôt de xanthine et/ou d'oxypurinol susceptible de compliquer le tableau clinique (voir rubriques 4.5 et 4.8).

La posologie doit être ajustée en surveillant les concentrations sériques d’urates et les taux urinaires d’urates/acide urique à des intervalles de temps appropriés.

Allopurinol Mylan Pharma doit être pris par voie orale après un repas afin de réduire les troubles gastro-intestinaux éventuels.

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Syndrome d’hypersensibilité, syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et nécrolyse épidermique toxique (NET)

Si une éruption cutanée ou tout autre signe de sensibilité se produit, l’allopurinol doit être immédiatement interrompu en raison du risque de réactions d’hypersensibilité sévères (y compris le SSJ et la NET (également connue sous le nom de syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse causant des éruptions cutanées médicamenteuses avec éosinophilie et symptômes généraux, DRESS)) (voir rubrique 4.8 – Affections du système immunitaire et Affections de la peau et du tissus sous-cutané).

Si la réaction cutanée était légère, le traitement par l’allopurinol peut être repris à une dose plus faible qui sera augmentée progressivement. Si la réaction cutanée se produit de nouveau, Allopurinol Mylan Pharma doit être interrompu définitivement.

Les réactions d’hypersensibilité à l’allopurinol peuvent se manifester de nombreuses façons, notamment par un exanthème maculopapuleux, un syndrome d’hypersensibilité (également dénommé DRESS), un SSJ ou une NET. Ces réactions sont caractérisées par des diagnostics cliniques et leur tableau clinique reste le fondement de la prise de décision. Si de telles réactions surviennent à tout moment en cours de traitement, l’allopurinol doit être immédiatement interrompu. Une réintroduction du médicament ne doit pas être entreprise chez des patients atteints d’un syndrome d’hypersensibilité et d’un SSJ/NET. Les corticostéroïdes peuvent se révéler utiles pour prendre en charge les réactions cutanées d’hypersensibilité.

L’allèle HLA-B*5801 s’est avéré associé au risque de présenter un syndrome d’hypersensibilité et un SSJ/une NET lié à l’allopurinol. La fréquence de l’allèle HLA-B*5801 varie fortement entre les groupes ethniques : jusqu’à 20 % dans l’ethnie chinoise Han, environ 12 % dans la population coréenne et chez 1 à 2 % des individus d’origine japonaise ou européenne. L’utilisation du génotypage en tant qu’outil diagnostique permettant de prendre les décisions de traitement par allopurinol n’a pas été établie. S’il est avéré que le patient est porteur de l’allèle HLA-B*5801, l’utilisation d’allopurinol peut être envisagée si l’on pense que les bénéfices sont supérieurs aux risques. Une vigilance supplémentaire est requise pour détecter tout signe de syndrome d’hypersensibilité et de SSJ/NET et le patient doit être informé de la nécessité d’arrêter le traitement immédiatement dès la première apparition des symptômes.

Des doses réduites doivent être utilisées chez des patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale.

Il existe un risque cumulatif chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir rubrique 4.2). Les patients traités pour une hypertension ou une insuffisance cardiaque, par exemple par des diurétiques ou des IEC, peuvent avoir de façon concomitante une altération de la fonction rénale et par conséquent, l’allopurinol doit être utilisé avec précaution dans ce groupe.

Une insuffisance rénale chronique et une utilisation concomitante de diurétiques, en particulier de diurétiques thiazidiques, ont été associées à un risque accru de SSJ/NET induit par l’allopurinol, et à d’autres réactions d’hypersensibilité graves.

Une hyperuricémie proprement dite asymptomatique n’est généralement pas considérée comme une indication de l’utilisation de l’allopurinol. Un apport liquidien et une modification du régime alimentaire, associés à une prise en charge de la cause sous-jacente, peuvent corriger cet état pathologique.

De très rares cas d’anémie aplasique d’issue fatale ont été rapportés avec le traitement par l’allopurinol. Une insuffisance rénale peut être un facteur de risque et la posologie doit être adaptée en conséquence (voir rubrique 4.2). En cas de signes/symptômes de troubles sanguins, l’arrêt du traitement par l’allopurinol doit être envisagé.

Au début du traitement par l'allopurinol, comme avec tout agent uricosurique, une crise aigüe d’arthrite goutteuse peut survenir. Par conséquent, il est recommandé d’administrer un agent anti-inflammatoire approprié ou de la colchicine comme traitement prophylactique pendant plusieurs mois. Il convient de consulter la littérature afin d’obtenir de plus amples informations sur la posologie appropriée et connaître les précautions et les mises en garde.

En cas de crise aiguë chez un patient recevant de l’allopurinol, le traitement doit être poursuivi à la même posologie et la crise aiguë doit être traitée avec un agent anti-inflammatoire approprié.

Dans les pathologies où le taux de formation d’urates est considérablement augmenté (par exemple, pendant le traitement d’affections malignes ; avec le syndrome de Lesch-Nyhan), une réduction de la formation d’urate pendant le traitement par l’allopurinol s’accompagne d’une augmentation relative des fractions de xanthine et d’hypoxanthine. Dans de telles conditions, la concentration absolue de xanthine peut également, dans de rares cas, augmenter et créer des dépôts de xanthine dans les voies urinaires. Ce risque peut être réduit en consommant une quantité adéquate de liquide. L’alcalinisation de l’urine est capitale dans le traitement des calculs d’urate mais est moins importante avec les calculs de xanthine. Des cristaux de xanthine ont été retrouvés dans les tissus musculaires de patients traités par l’allopurinol, mais cela serait d’une importance clinique minime.

Une augmentation des taux de TSH (>5,5 µUI/ml) a été observée chez les patients sous traitement au long cours par allopurinol (5,8 %) dans une étude d’extension en ouvert à long terme.

Un traitement approprié par l’allopurinol provoquera une dissolution des gros calculs pelviens d’acide urique, avec la possibilité d’impact au niveau de l’urètre.

Allopurinol Mylan Pharma contient du lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Allopurinol Mylan Pharma 300 mg contient également du jaune orangé S (colorant azoïque). Celui-ci peut entraîner une réaction allergique.

Une augmentation de la fréquence des éruptions cutanées a été constatée chez les patients recevant de façon concomitante de l'ampicilline ou de l'amoxicilline et de l'allopurinol par rapport aux patients ne recevant pas les deux médicaments. La cause de cette association signalée n’a pas été établie. Il est cependant recommandé d’utiliser chez les patients sous allopurinol, une alternative au traitement par l’ampicilline ou l’amoxicilline, lorsque cela est possible.

L'allopurinol peut augmenter l'effet de l'azathioprine en inhibant son métabolisme. Si ces médicaments doivent être administrés simultanément, la dose cytostatique doit être réduite à environ 25 % de la normale.

L'allopurinol peut augmenter l'effet de la mercaptopurine en inhibant son métabolisme via la xanthine oxydase. Si ce médicament doit être administré de façon concomitante, la dose cytostatique doit être réduite à environ 25 % de la dose habituelle.

Des rapports suggèrent que l'utilisation concomitante d'allopurinol et de vidarabine peut augmenter le risque d'effets toxiques de la vidarabine.

Si l'allopurinol est administré en association avec le chlorpropamide lorsque la fonction rénale est altérée, il peut y avoir un risque accru d'activité hypoglycémique prolongée, car l'allopurinol et le chlorpropamide peuvent entrer en compétition pour l'excrétion dans le tubule rénal.

Des rapports suggèrent que la concentration plasmatique de la ciclosporine pourrait être augmentée au cours d’un traitement concomitant par l’allopurinol. Il convient de tenir compte de la possibilité d’une toxicité accrue de la ciclosporine en cas de co-administration de ces médicaments.

Cyclophosphamide et autres agents cytotoxiques (doxorubicine, bléomycine, procarbazine, méchloroéthamine)

Des cas de suppression accrue de la moelle osseuse par le cyclophosphamide ont été signalés en présence d’allopurinol. Concernant le cyclophosphamide, le mécanisme est susceptible de diminuer la clairance de ses métabolites actifs. Cependant, ces résultats n'ont pas été confirmés dans une étude randomisée.

Des doses quotidiennes élevées d'allopurinol (par exemple, 600 mg) réduisent la clairance de la théophylline. Le contrôle des concentrations de théophylline est donc recommandé.

Les substances qui augmentent la sécrétion d'acide urique (par exemple, le probénécide et les doses élevées de salicylates) peuvent augmenter la sécrétion du métabolite actif de l'allopurinol, l'oxypurinol, ce qui peut entraîner une diminution de l’effet thérapeutique de l'allopurinol. Cette interaction doit être évaluée au cas par cas.

Dans de rares cas, une augmentation de l'effet de la warfarine et d'autres anticoagulants coumariniques a été rapportée en cas de co-administration avec l'allopurinol. Les patients recevant des anticoagulants coumariniques doivent donc faire l’objet d’une surveillance étroite.

Chez des volontaires sains et chez des patients présentant une infection par le VIH qui recevaient de la didanosine, la C_max plasmatique et les valeurs de l’ASC de la didanosine étaient pratiquement doublées en cas de traitement concomitant par l’allopurinol (300 mg par jour), sans effet sur la demi-vie terminale. Par conséquent, il peut être nécessaire de réduire les doses de didanosine en cas d’utilisation concomitante d’allopurinol.

Une interaction entre l’allopurinol et le furosémide responsable d’une augmentation des concentrations sériques d’urates et des concentrations plasmatiques d’oxypurinol a été signalée. Une augmentation du risque d’hypersensibilité a été signalée lors de la prise simultanée d’allopurinol et de diurétiques, en particulier avec les diurétiques thiazidiques, spécialement dans l’insuffisance rénale.

Une augmentation du risque d’hypersensibilité a été signalée lors de la prise simultanée d’allopurinol et d’IEC en particulier dans l’insuffisance rénale.

Les données sur l’utilisation d’allopurinol chez la femme enceinte sont limitées, voire inexistantes. Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction.

L’utilisation d’allopurinol au cours de la grossesse n’est recommandée que si aucune alternative plus sûre n’est disponible ou lorsque les bénéfices l’emportent sur les risques.

Les données indiquent que l’allopurinol et l’oxypurinol sont excrétés dans le lait maternel. Il n’existe cependant aucune donnée concernant les effets de l’allopurinol ou de ses métabolites sur le bébé allaité.

Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s’abstenir du traitement par l’allopurinol en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

Il n’existe pas de données concernant l’effet de l’allopurinol sur la fertilité.

Une somnolence, des vertiges et une ataxie peuvent survenir pendant le traitement par l'allopurinol. Il convient de prendre cela en compte dans les situations où un degré élevé de vigilance est requis, par exemple lors de la conduite ou de l'utilisation de machines.

Pour ce produit, il n’existe pas de documentation clinique récente pouvant être utilisée pour déterminer la fréquence des effets indésirables. L’incidence des effets indésirables est généralement dose-dépendante et le risque est plus élevé en cas de trouble rénal et/ou hépatique.

Les catégories de fréquence attribuées aux effets indésirables ci-dessous sont des estimations. Les effets indésirables sont classés par système d’organe et par fréquence. La convention suivante a été utilisée pour classifier les fréquences : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classe de système d’organe	Fréquence	Réaction indésirable
Infections et infestations	Très rare	Furoncle
Affections hématologiques et du système lymphatique	Très rare	Agranulocytose Anémie aplasique Thrombocytopénie Leucopénie Leucocytose Éosinophilie
Affections du système immunitaire	Peu fréquent	Hypersensibilité¹
	Rare	Syndrome d’hypersensibilité générale²
	Très rare	Lymphadénopathie angio-immunoblastique³ Choc anaphylactique
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Très rare	Diabète sucré Hyperlipidémie
Affections psychiatriques	Très rare	Dépression
Affections du système nerveux	Très rare	Coma Paralysie Ataxie Neuropathie périphérique Paresthésie Névrite périphérique Somnolence Céphalée Dysgueusie Convulsions
Affections oculaires	Très rare	Cataracte Troubles visuels Maculopathie
Affections de l'oreille et du labyrinthe	Très rare	Vertiges
Affections cardiaques	Très rare	Angor Bradycardie
Affections vasculaires	Très rare	Hypertension Vascularite
Affections gastro-intestinales	Peu fréquent	Vomissements Nausées Diarrhée
Affections gastro-intestinales	Très rare	Hématémèse Stéatorrhée Stomatite Modification du comportement intestinal
Affections hépatobiliaires	Peu fréquent	Tests anormaux de la fonction hépatique⁴
Affections hépatobiliaires	Rare	Hépatite (y compris nécrose hépatique et hépatite granulomateuse)⁴
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Fréquent	Éruption cutanée
	Rare	Modifications granulomateuses ou maculopapuleuses, démangeaisons, rougeurs, desquamation, Syndrome de Stevens-Johnson/ Nécrolyse épidermique toxique Syndrome de Lyell Érythème polymorphe
	Très rare	Angio-œdème⁵ Éruption d'origine médicamenteuse Alopécie Modification de la couleur des cheveux
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Très rare	Myalgie Arthralgie
Affections du rein et des voies urinaires	Très rare	Hématurie Azotémie Néphrite interstitielle Calculs de xanthine Insuffisance rénale
Affections des organes de reproduction et du sein	Très rare	Stérilité masculine Troubles de l’érection Gynécomastie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Très rare	Œdème Malaise Asthénie Fièvre⁶

1. Des réactions d'hypersensibilité graves, y compris réactions cutanées associées à de la fièvre, éruption cutanée, vascularite, lymphadénopathie, pseudolymphome, arthralgie, leucopénie et/ou éosinophilie (DRESS), syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et nécrolyse épidermique toxique (NET), surviennent dans de rares cas (voir Affections de la peau et du tissus sous-cutané). La vascularite et la réponse tissulaire qui lui est associée peuvent se manifester de différentes façons, notamment par une hépatosplénomégalie, une hépatite, des anomalies des tests fonctionnels hépatiques et une perte des canaux biliaires (syndrome de disparition des canaux biliaires) (augmentation et perte des canaux biliaires intrahépatiques), une insuffisance rénale et, dans de très rares cas, des convulsions. D’autres organes peuvent également être affectés (par exemple, foie, poumons, reins, pancréas, myocarde et côlon). De très rares cas de choc anaphylactique aigu ont été rapportés. Si de telles réactions se produisent, ce qui peut arriver à tout moment pendant le traitement, le traitement par l’allopurinol doit être immédiatement et définitivement arrêté. Une réintroduction du médicament ne doit pas être entreprise chez des patients atteints d’un syndrome d’hypersensibilité et d’un SSJ/NET. Les corticostéroïdes peuvent se révéler utiles pour prendre en charge les réactions cutanées d’hypersensibilité. Le trouble d’hypersensibilité multi-organique retardé (connu sous le nom de syndrome d’hypersensibilité ou DRESS) comprend des combinaisons variées de signes et symptômes pouvant inclure fièvre, éruptions cutanées, vascularite, lymphadénopathie, pseudo-lymphome, arthralgie, leucopénie, éosinophilie, hépatosplénomégalie, résultats anormaux aux tests de la fonction hépatique, syndrome de disparition des voies biliaires (destruction et disparition des canaux biliaires intra-hépatiques). D’autres organes peuvent également être affectés (par exemple, foie, poumons, reins, pancréas, myocarde et côlon). De telles réactions peuvent apparaître à tout moment au cours du traitement. Si c’est le cas, l’allopurinol doit être immédiatement et définitivement arrêté. Lorsque des réactions généralisées d’hypersensibilité ont été observées, des troubles de la fonction rénale et/ou hépatique étaient généralement présents, en particulier dans les cas d’issue fatale.

2. Syndrome d'hypersensibilité générale, y compris fièvre, angio-œdème, lymphadénopathie, vascularite, arthralgie, éosinophilie, modifications cutanées telles que SSJ, NET et insuffisance rénale et hépatique.

3. Dans de très cas, le lymphome angio-immunoblastique à cellules T a été décrit suite à la biopsie d'une lymphadénopathie généralisée. Il semble être réversible après l’arrêt de l'allopurinol.

4. Un dysfonctionnement hépatique a été rapporté sans signe manifeste d'une hypersensibilité plus généralisée.

5. Des cas d’angio-œdème ont été signalés avec ou sans signes et symptômes d'une réaction d'hypersensibilité plus généralisée.

6. Des cas de fièvre ont été signalés avec ou sans signes et symptômes d'une réaction d'hypersensibilité à l’allopurinol plus généralisée (voir « Affections du système immunitaire »).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site Internet : www.ansm.sante.fr.

10 g chez des adultes ont produit une intoxication modérée, tandis que 22,5 g chez un patient âgé de 15 ans, après évacuation précoce du ventricule, n'ont causé aucun symptôme.

Des symptômes et des signes incluant nausées, vomissements, diarrhée et vertiges ont été rapportés chez un patient qui avait ingéré 20 g d'allopurinol. Des mesures générales de soutien ont permis le rétablissement. Pour d’autres symptômes potentiels, voir la rubrique 4.8. Une précipitation de cristaux dans les voies urinaires peut se produire.

Lavage gastrique au charbon, si nécessaire. S’assurer que la diurèse est adéquate. Alcalinisation possible de l’urine jusqu’à atteindre un pH de 7. Traitement symptomatique.

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteur de la synthèse d'acide urique, code ATC : M04AA01

L'enzyme xanthine oxydase catalyse la conversion de l'hypoxanthine en xanthine et de xanthine en acide urique. L'allopurinol inhibe la xanthine oxydase et diminue la concentration d'urate en réduisant toute nouvelle formation. Par conséquent, l'allopurinol diminue la concentration d'acide urique dans le sérum, favorise la mobilisation de la précipitation d'urate dans les tissus, réduit le degré de sécrétion d'urate dans l'urine et empêche la formation de calculs d'urate et de gravier dans l'urine.

En plus de l'inhibition du catabolisme de la purine chez certains patients hyperuricémiques (mais pas tous), la biosynthèse de la purine de novo est déprimée par le biais de la rétro-inhibition de l'hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransférase.

L’allopurinol est actif lorsqu’il est administré par voie orale et il est rapidement absorbé. Les estimations de sa biodisponibilité varient de 67 à 90 %.

Les concentrations plasmatiques maximales d’allopurinol sont habituellement atteintes 1,5 heure après l’administration orale d’allopurinol. Les concentrations maximales d’oxypurinol sont habituellement atteintes 3 à 5 heures après l’administration orale d’allopurinol.

La liaison de l’allopurinol aux protéines plasmatiques étant négligeable, il semblerait donc que les variations de liaison aux protéines n’affectent pas la clairance de manière significative. Le volume de distribution apparent de l’allopurinol est d’environ 1,6 litre/kg.

Le principal métabolite de l'allopurinol est l'oxypurinol, qui est également un inhibiteur de la xanthine oxydase. Les autres métabolites de l’allopurinol sont l’allopurinol-riboside et l’oxypurinol‑7‑riboside.

Environ 20 % de l’allopurinol ingéré sont éliminés dans les selles. L’allopurinol est principalement éliminé par conversion métabolique de l’oxypurinol par la xanthine oxydase et l’aldéhyde oxydase, avec moins de 10 % de la molécule excrétés sous forme inchangée dans les urines.

L’oxypurinol est un inhibiteur de la xanthine oxydase moins puissant que l’allopurinol mais la demi-vie de l’oxypurinol est bien plus longue. Les estimations varient de 13 à 30 heures chez l’Homme. De ce fait, une prise journalière unique d’allopurinol permet d’assurer une inhibition efficace de la xanthine oxydase sur une période de 24 heures. Les patients dont la fonction rénale est normale, traités par 300 mg d’allopurinol par jour, auront habituellement des concentrations plasmatiques d’oxypurinol de 5 à 10 mg/litre.

La clairance de l’allopurinol et de l’oxypurinol est nettement réduite chez les patients dont la fonction rénale est mauvaise, ce qui se traduit par des concentrations plasmatiques plus élevées lors de traitements chroniques. Les patients atteints d’insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine entre 10 et 20 ml/min avaient des concentrations plasmatiques d’oxypurinol d’environ 30 mg/litre après un traitement prolongé par 300 mg d’allopurinol par jour. Cela correspond approximativement à la concentration qui serait atteinte avec des doses de 600 mg/jour chez des personnes dont la fonction rénale est normale. Une réduction de la dose d’allopurinol est donc nécessaire chez les patients insuffisants rénaux.

La cinétique du médicament n’est pas susceptible d’être altérée sauf en cas d’altération de la fonction rénale (voir rubrique « Insuffisants rénaux »).

Des études cytogénétiques ont montré que l’allopurinol n’induisait pas d’aberration chromosomique dans les cellules sanguines humaines in vitro à des concentrations allant jusqu’à 100 microgrammes/ml et in vivo à des doses allant jusqu’à 600 mg/jour, sur une période moyenne de 40 mois.

L’allopurinol ne produit pas de composés nitroso in vitro ou n’influence pas la transformation des lymphocytes in vitro.

Lors d’une étude réalisée chez la souris, l’administration par voie intrapéritonéale de doses de 50 ou de 100 mg/kg les jours 10 et 13 de la gestation a provoqué des malformations fœtales.

Une étude in vitro réalisée sur des cultures de glandes salivaires de fœtus de souris pour évaluer l’embryotoxicité a indiqué que l’allopurinol ne devrait pas avoir d’effets embryotoxiques sans induire également une toxicité maternelle.

Lactose monohydraté, amidon de maïs, povidone, carboxyméthylamidon sodique, laque aluminique de jaune orangé S (E110), acide stéarique

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Allopurinol Mylan Pharma 300 mg, comprimé est conditionné sous plaquettes en PVDC/PVC-Aluminium dans une boîte en carton contenant 30, 60 ou 100 comprimés.

Clairance de la créatinine (valeur normale : 60 à 120 ml/min)	Posologie en cas de fonction rénale diminuée
>20 ml/min	dose normale
10 à 20 ml/min	100 à 200 mg par jour
<10 ml/min	100 mg/jour ou allongement de l’intervalle entre les doses