RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 11/01/2018
LANVIS 40 mg, comprimé sécable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Thioguanine …………………………………………………………………………………………… 40,00 mg Pour un comprimé
Excipients à effet notoire :
Ce produit contient du lactose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
4.1. Indications thérapeutiques
4.2. Posologie et mode d'administration
La dose exacte et la durée du traitement seront fonction de la nature et de la posologie des autres agents cytotoxiques associés à la prise de LANVIS 40 mg, comprimé sécable.
Adultes
Chez l’adulte et au sein de la population pédiatrique, des posologies de 60 à 200 mg/m2 de surface corporelle par jour (en une à deux prises) ont été utilisées.
Population pédiatrique
Les posologies les plus couramment utilisées au sein de la population pédiatrique sont de 60 à 100 mg/m2 de surface corporelle par jour.
Sujets âgés
Il n’y a pas de recommandation particulière (voir la rubrique insuffisant rénal ou hépatique).
LANVIS 40 mg, comprimé sécable a été utilisé chez le sujet âgé souffrant de leucémie aiguë à des doses similaires à celles utilisées chez l’adulte.
Insuffisant rénal ou hépatique
La posologie sera diminuée chez les patients souffrant d’insuffisance rénale ou hépatique.
Patients avec déficit en TPMT
Les patients traités par de la thioguanine à des doses habituelles et présentant une activité faible voire nulle de la thiopurine S-méthyltransférase (TPMT) ont un plus grand risque de présenter une toxicité sévère. D’où la nécessité généralement de diminuer les doses. La dose optimale de départ pour les patients homozygotes présentant un déficit en TPMT n’est néanmoins pas fixée (voir rubriques 4.4 et 5.2).
La plupart des patients hétérozygotes présentant un déficit en TPMT peuvent tolérer les doses recommandées de thioguanine, mais certains peuvent avoir besoin d’une réduction de leurs doses. Il existe des tests génotypiques et phénotypiques de la TPMT (voir rubriques 4.4 et 5.2). Il faut envisager de réduire la posologie des patients dont la fonction hépatique est atteinte.
Mode d’administration
Voie orale
Ce médicament est contre-indiqué en cas d’association avec :
· le vaccin contre la fièvre jaune,
· la phénytoïne à visée prophylactique (voir rubrique 4.5).
Ce médicament est généralement déconseillé en association avec les vaccins vivants atténués.
Ce médicament est contre-indiqué en cas d’hypersensibilité à la thioguanine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
La thioguanine est un agent cytotoxique.
L’utilisation de LANVIS 40 mg, comprimé sécable doit se faire dans le cadre de protocoles thérapeutiques actualisés et par des praticiens expérimentés dans le traitement des leucémies.
La thioguanine peut être utilisée à tous les stades précédant le traitement d’entretien : dans les cycles courts comme l’induction, la consolidation ou l’intensification.
La vaccination par un vaccin vivant est susceptible de provoquer des infections chez les individus immunodéprimés. Par conséquent, la vaccination par un vaccin vivant n’est pas recommandée. Dans tous les cas, les patients en rémission ne doivent pas être vaccinés par un vaccin vivant avant au moins trois mois après la fin de leur traitement par chimiothérapie.
Effets hématologiques
Le traitement par thioguanine provoque une aplasie médullaire qui entraîne une leucopénie et une thrombocytopénie (voir les effets hépatiques). L'anémie est moins fréquemment rapportée.
L’aplasie médullaire est aisément réversible si le traitement par la thioguanine est interrompu suffisamment tôt.
Dans les rares cas de patients présentant un déficit génétique en thiopurine S-méthyltransférase (TPMT) et traités par de la thioguanine, une surveillance étroite est indiquée en raison du risque de développement rapide d’une myélosuppression.
Cet effet hématologique peut être exacerbé lors de la co-administration de médicaments inhibant la thiopurine S-méthyltransférase (TPMT), comme l’olsalazine, la mésalazine, ou la sulfasalazine (voir rubrique 4.5).
Certains laboratoires disposent de tests permettant d’identifier le déficit en thiopurine S-méthyltransférase. Mais il n’a pas été démontré que ces tests permettent d’identifier tous les patients présentant un risque de toxicité sévère de développer une myélosuppression.
Ainsi, une surveillance étroite de l’hémogramme reste nécessaire.
Après l’administration du traitement d’induction dans les leucémies aiguës myéloïdes, une aplasie médullaire est fréquemment observée. Il est important qu’un traitement et une prise en charge adéquats soient mis en place.
Les patients traités par une chimiothérapie myélosuppressive sont particulièrement susceptibles de développer des infections.
Pendant l’administration du traitement d’induction, en particulier lorsqu’une lyse cellulaire rapide se produit, le patient doit bénéficier d’une prise en charge adaptée pour prévenir l’hyperuricémie, l’hyperuricosurie et le risque de néphropathie liée à l’hyperuricémie (voir rubrique 4.8).
Surveillance
Comme la thioguanine est fortement myélosuppressive, il est nécessaire de réaliser des numérations formules sanguines au cours de l’induction de la rémission et de surveiller étroitement les patients pendant leur traitement.
Le nombre de leucocytes et de plaquettes continuant à baisser après l’arrêt du traitement, il est nécessaire d’arrêter temporairement l’administration de LANVIS 40 mg, comprimé sécable dès les premiers signes de diminution anormalement importante de ces cellules.
Effets hépatiques
L’utilisation du LANVIS 40 mg, comprimé sécable au long cours expose les patients à un risque élevé de toxicité hépatique se manifestant par des atteintes de l’endothélium vasculaire (voir rubriques 4.2 et 4.8). Par conséquent, l’utilisation de LANVIS 40 mg, comprimé sécable au long cours n’est pas recommandée. Cette toxicité hépatique a été observée chez une proportion importante de la population pédiatrique traitée par du LANVIS 40 mg, comprimé sécable dans le cadre d’un traitement d’entretien d’une leucémie aiguë lymphoïde ou lors d’autres utilisations au long cours. Cette toxicité hépatique est plus fréquente chez les sujets de sexe masculin. Cette toxicité hépatique se manifeste habituellement par un syndrome clinique de maladie veino-occlusive hépatique (hyperbilirubinémie, hépatomégalie sensible, prise de poids liée à une rétention hydrique et ascite) ou par des signes d’hypertension portale (splénomégalie, thrombocytopénie et varices œsophagiennes). Les caractéristiques histopathologiques en rapport avec cette toxicité hépatique sont une sclérose hépatoportale, une hyperplasie nodulaire régénératrice, une péliose hépatique et une fibrose périportale.
En cas de toxicité hépatique avérée, le traitement par la thioguanine doit être arrêté car les signes cliniques et les symptômes en rapport avec cette toxicité sont réversibles.
Surveillance
Les patients doivent être rigoureusement surveillés pendant le traitement par des hémogrammes et des contrôles hebdomadaires de la fonction hépatique. Les manifestations précoces de la toxicité hépatique sont des signes d’hypertension portale tels qu’une thrombocytopénie disproportionnée par rapport à la neutropénie et une splénomégalie. Des élévations des enzymes hépatiques ont également été rapportées en association avec ce tableau de toxicité hépatique, mais celles-ci n’apparaissent pas systématiquement.
Syndrome de Lesch-Nyhan
L’enzyme hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl transférase est responsable de la conversion de la thioguanine en son métabolite actif, il est donc possible que les patients déficients en cet enzyme, comme ceux souffrant du syndrome de Lesch-Nyhan, soient résistants à ce médicament. Une résistance à l’azathioprine a été démontrée chez deux enfants souffrant du syndrome de Lesch-Nyhan, l’azathioprine et la thioguanine ayant un métabolite actif commun.
Exposition aux UV
Les patients traités par la thioguanine sont plus sensibles au soleil. L’exposition au soleil et aux rayonnements UV doit être limitée et il convient de recommander aux patients de porter des vêtements de protection et d’appliquer un écran solaire avec un indice de protection élevé.
Intolérants au lactose
Les patients qui présentent une intolérance au lactose doivent être informés que LANVIS 40 mg, comprimé sécable contient une faible quantité de lactose. Ce médicament est contre-indiqué pour les patients qui présentent une intolérance au galactose, une déficience en lactase des Lapons ou une malabsorption du glucose-galactose (maladies héréditaires rares).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Interactions communes à tous les cytotoxiques
En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR.
Associations contre-indiquées
Phénytoïne (introduite en prophylaxie de l’effet convulsivant de certains anticancéreux).
Risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par le cytostatique.
Décrit pour doxorubicine, daunorubicine, carboplatine, cisplatine, carmustine, vincristine, vinblastine, bléomycine, méthotrexate.
Vaccin contre la fièvre jaune
Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.
Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.
Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente (voir rubrique 4.4).
Utiliser un vaccin inactivé lorsqu’il existe (poliomyélite).
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
Phénytoïne (en cas de traitement antérieur à la chimiothérapie).
Risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique.
Décrit pour doxorubicine, daunorubicine, carboplatine, cisplatine, carmustine, vincristine, vinblastine, bléomycine, méthotrexate.
Associer momentanément une benzodiazépine anticonvulsivante.
Au cours de l’administration concomitante d’autres substances myélotoxiques ou d’une radiothérapie, le risque d’aplasie médullaire est accru.
Associations à prendre en compte
Dérivés du 5-ASA
Mésalazine, Olsalazine, Sulfasalazine (voir rubrique 4.4).
Ciclosporine (décrit pour doxorubicine, étoposide).
Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.
Tacrolimus (par extrapolation à partir de la ciclosporine).
Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.
Associations à ne pas prendre en compte
Allopurinol
L’administration concomitante d’allopurinol pour inhiber la formation d’acide urique ne nécessite pas de réduire la posologie de thioguanine comme c’est le cas avec la mercaptopurine et l’aziathioprine.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
En raison de son mécanisme d'action, la thioguanine administrée pendant la grossesse peut avoir des effets délétères sur l'embryon et le fœtus. L’utilisation de LANVIS 40 mg, comprimé sécable doit être évitée autant que possible pendant la grossesse, particulièrement pendant le premier trimestre. À chaque fois, il faudra évaluer les bénéfices attendus du traitement pour la mère par rapport aux risques potentiels encourus par l’embryon et le fœtus.
Comme lors de toute chimiothérapie cytotoxique, une contraception efficace devra être conseillée, si l’un des partenaires est traité par LANVIS 40 mg, comprimé sécable.
Aucune étude n’a démontré le passage de la thioguanine ou de ses métabolites dans le lait maternel.
L’allaitement est néanmoins déconseillé chez les mères traitées par LANVIS 40 mg, comprimé sécable.
Fertilité
Les signes de tératogénicité de LANVIS 40 mg, comprimé sécable chez l'humain sont équivoques. Comme lors de toute chimiothérapie cytotoxique, une contraception efficace devra être recommandée si l’un des deux partenaires est traité par LANVIS 40 mg, comprimé sécable.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
LANVIS 40 mg, comprimé sécable est généralement utilisé en association au cours de chimiothérapie. En conséquence, il est difficile de décrire les effets indésirables imputables à ce seul médicament.
La convention suivante a été utilisée pour la classification de fréquence des effets indésirables :
Très fréquent (> 1/10 soit > 10 %)
Fréquent (> 1/100 soit > 1 % et < 1/10 soit < 10 %)
Peu fréquent (> 1/1 000 soit > 0.1 % et < 1/100 soit < 1 %)
Rare (> 1/10 000 soit > 0.01 % et < 1/1 000 soit < 0,1 %)
Très rare (< 1/10 000 soit < 0,01 %).
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Classes de systèmes d’organes |
Fréquence |
Effets indésirables |
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Affections hématologiques et affections du système lymphatique |
Très fréquent |
Insuffisance médullaire (voir rubrique 4.4) (notamment : leucopénie, thrombocytopénie et anémie |
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Affections gastro-intestinales |
Fréquent |
Stomatite, affection gastro-intestinale |
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Rare |
Nécrose gastro-intestinale et perforation gastro-intestinale |
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Affections hépatobiliairesa |
Très fréquent
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Maladie veino-occlusive hépatique : hyperbilirubinémie, hépatomégalie, prise de poids due à la rétention liquidienne et ascite
Hypertension portale : splénomégalie, varices œsophagiennes et thrombocytopénie
Augmentation des enzymes hépatiques, augmentation des phosphatases alcalines sanguines et augmentation des gamma- glutamyl-transférases, ictère, fibrose portale, hyperplasie nodulaire régénérative, péliose hépatique |
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Rare |
Nécrose hépatique |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Fréquent |
Hyperuricémie (voir rubrique 4.4)
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Affections du rein et des voies urinaires |
Fréquent |
Hyperuricosurie et néphropathie uratique (voir rubrique 4.4)
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Fréquence indéterminée |
Photosensibilité (voir rubrique 4.4) |
a voir rubrique description d’une sélection d’événements indésirables
Description d’une sélection d’événements indésirables :
Affections hépatobiliaires
Une toxicité hépatique est fréquemment observée, elle se manifeste par des lésions de l'endothélium vasculaire, suite à un traitement d'entretien ou lors de traitements prolongés par de la thioguanine ; ces conditions d'utilisation sont donc déconseillées (voir rubriques 4.2 et 4.4).
De plus, cette toxicité hépatique se manifeste par une maladie veino-occlusive (hyperbilirubinémie, hépatomégalie sensible, prise de poids suite à une rétention hydrique et à de l'ascite) ou par des signes et symptômes hypertension portale (splénomégalie, thrombocytopénie et varices œsophagiennes). Une augmentation des taux de transaminases hépatiques, de phosphatase alcaline et de gamma-glutamyl-transférase peuvent survenir, ainsi qu'un ictère. Les manifestations histopathologiques associées à cette toxicité hépatique sont une sclérose hépatoportale, une hyperplasie nodulaire régénérative, une péliose hépatique et fibrose périportale.
Ces signes et ces symptômes de toxicité hépatique sont réversibles lors de l'arrêt du traitement par la thioguanine de courte ou de longue durée.
De cas rares de nécrose hépatique ont été rapportés chez des patients traités par des doses élevées de thioguanine et sous contraceptifs oraux consommant de l’alcool.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.
Le principal effet toxique est observé sur la moelle osseuse. La toxicité hématologique est souvent plus importante lors d’un surdosage chronique qu’en cas d’ingestion unique de LANVIS 40 mg, comprimé sécable.
Traitement
Comme il n’existe pas d’antidote spécifique, il sera nécessaire de surveiller étroitement la numération formule sanguine et d’opter pour une prise en charge adaptée qui pourra, selon le cas, nécessiter une transfusion sanguine. La suite de la prise en charge doit respecter les indications cliniques ou les recommandations du centre antipoison national.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Mécanisme d’action
La thioguanine est un analogue sulfhydryle de la guanine. Elle se comporte comme un antimétabolite purique. Elle subit une activation en son nucléotide, l’acide thioguanylique. Les métabolites de la thioguanine inhibent la synthèse purique de novo et les inter-conversions des nucléotides puriques. La thioguanine est également incorporée dans les acides nucléiques et l’incorporation à l‘ADN (acide désoxyribonucléique) est sans doute à l’origine de son action cytotoxique.
Effets pharmacodynamiques
Des résistances croisées existent entre la thioguanine et la mercaptopurine ; il est dès lors peu probable que les patients qui présentent une tumeur résistante à l’une répondent à l’autre.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Des études avec de la thioguanine radioactive montrent que les pics plasmatiques de radioactivité totale sont atteints 8 à 10 heures après une administration orale puis décroissent lentement. D’autres études utilisant une technique de dosage par HPLC ont montré que la thioguanine est le composé thiopurine majeur présent au moins pendant les 8 premières heures après une administration intraveineuse. Des pics de concentration plasmatique de 61 à 118 nmol/ml peuvent être obtenus après une administration intraveineuse de thioguanine à la dose de 1 à 1,2 g/m2 de surface corporelle. Les taux plasmatiques diminuent selon une courbe bi-exponentielle avec des demi-vies d’élimination de 3 et 5,9 heures respectivement.
Après une administration orale de 100 mg/m2 de thioguanine, les taux plasmatiques maxima mesurés par HPLC apparaissent entre 2 et 4 heures et vont de 0,03 à 0,94 nmol/ml. Les taux plasmatiques sont diminués par la prise simultanée de nourriture (ainsi que par les vomissements).
Distribution
Les textes scientifiques de référence comportent peu de données sur la distribution de la thioguanine chez l’homme.
Après l’administration par perfusion intraveineuse constante de 20 mg/m2/h sur 24 heures dans une population pédiatrique atteinte de leucémie aiguë lymphoblastique, la thioguanine se retrouve dans le liquide céphalorachidien (LCR).
Biotransformation
In vivo, la thioguanine est rapidement et largement métabolisée dans le foie et les tissus. Les enzymes responsables du métabolisme de la thioguanine sont les suivantes : hypoxanthine (guanine) phosphoribosyl transférase (H(G)PRT), qui convertit la thioguanine en thioguanine monophosphate (6-TGMP), laquelle est encore métabolisée par les kinases (protéines) en espèces réactives : les thioguanine nucléotides (6-TGN) ; TPMT, qui convertit la thioguanine en 6-méthylthioguanine (6-MTG, métabolite inactive) ainsi que la 6-TGMP en 6-méthyl-TGMP (métabolite inactive), la xanthine oxydase (XDH ou XO) et l’aldéhyde oxydase (AO), qui convertissent également la thioguanine en métabolites inactives. La thioguanine est initialement désaminée par la guanine désaminase (GDA) pour former la 6-thioxanthine (6-TX) qui devient un substrat pour la formation catalysée par la XDH de l’acide 6-thiourique (6-TUA).
5.3. Données de sécurité préclinique
Potentiel mutagène et carcinogène
Du fait de son action sur l’ADN, la thioguanine est mutagène et carcinogène.
5 ans
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant 25 °C.
Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
25 comprimés en flacon (verre brun) avec bouchon PE/Polypropylène.
Fermeture de sécurité enfant.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Précautions particulières de manipulation
Il est recommandé de manipuler les comprimés de LANVIS 40 mg, comprimé sécable selon les « Directives relatives aux médicaments cytotoxiques » conformément aux recommandations et/ou réglementations locales. S’il est indispensable de couper le comprimé en deux, prendre les précautions nécessaires afin de ne pas entrer en contact avec la peau ni d’inhaler des particules pulvérulentes.
Élimination
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
3016 LAKE DRIVE,
CITYWEST BUSINESS CAMPUS,
DUBLIN 24
IRLANDE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 369 230-0 : 25 comprimés en flacon (verre brun).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
<Date de première autorisation :{JJ mois AAAA}>
<Date de dernier renouvellement :{JJ mois AAAA}>
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
<{JJ mois AAAA}>
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.