RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 29/12/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FACTANE 100 UI/mL, poudre et solvant pour solution injectable.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Facteur VIII de coagulation humain ......................................................................................... 100 UI

pour 1 mL de solution reconstituée

Après reconstitution :

· Un flacon de 2,5 mL contient 250 UI de facteur VIII de coagulation humain.

· Un flacon de 5 mL contient 500 UI de facteur VIII de coagulation humain.

· Un flacon de 10 mL contient 1000 UI de facteur VIII de coagulation humain.

L'activité spécifique est supérieure à 100 UI/mg de protéines.

Produit à partir de plasma de donneurs humains.

FACTANE contient environ 20 UI/mL de facteur Willebrand.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le facteur VIII de coagulation humain est indiqué pour le traitement et la prévention des hémorragies et en situation chirurgicale dans le déficit en facteur VIII (hémophilie A) chez les patients préalablement traités ou non, ne présentant pas d'inhibiteur dirigé contre le facteur VIII.

Le traitement peut être poursuivi chez les patients qui développent un inhibiteur du facteur VIII (anticorps neutralisant) à un taux inférieur à 5 unités Bethesda (UB) si la réponse clinique persiste avec une augmentation du taux de facteur VIII circulant.

Le facteur VIII de coagulation humain est indiqué pour le traitement de l’inhibiteur par induction de tolérance immune.

FACTANE ne contient pas de facteur Willebrand en quantité suffisante pour être utilisé seul dans la maladie de Willebrand.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

· Traitement et prévention des hémorragies et en situation chirurgicale

En règle générale, l’administration d’une UI de facteur VIII par kg de poids corporel fait augmenter le taux plasmatique de facteur VIII d’environ 2 %. Les formules suivantes permettent de déterminer la dose nécessaire à l’obtention d’une réponse donnée (I) ou la réponse à attendre d’une dose donnée (II) :

I. Nb d’UI nécessaires =

poids corporel (kg) ´ augmentation souhaitée du taux de facteur VIII (% de la normale) ´ 0,5

II. Augmentation attendue du taux de facteur VIII (% de la normale) =

2 ´ nb d'UI administrées

poids corporel (kg)

Les doses et la durée du traitement substitutif doivent être individualisées en fonction des besoins du patient (poids, sévérité des troubles de l'hémostase, site et importance de l'hémorragie, taux de facteur VIII souhaité et éventuel inhibiteur). Le tableau suivant donne une indication des valeurs minimales du taux plasmatique de facteur VIII. Dans les différentes situations hémorragiques décrites, l'activité du facteur VIII ne doit pas chuter au-dessous du taux indiqué (en % de la normale) pendant la durée mentionnée.

Le facteur VIII de coagulation humain peut être également utilisé en prophylaxie des hémorragies à une posologie adaptée à chaque individu. Des posologies allant de 15 à 30 UI par kg de poids corporel, administrées tous les 2 à 3 jours ont permis de limiter avec succès le nombre d'épisodes hémorragiques.

L’efficacité et la tolérance clinique du facteur VIII de coagulation humain du LFB (version non nanofiltrée) ont été montrées dans le traitement et la prévention des hémorragies et en situation chirurgicale chez l'enfant de moins de 6 ans par une étude rétrospective chez 103 enfants non traités préalablement et présentant un taux de FVIII:C < 1 %.

(* mesuré en activité et exprimé en pourcentage de la normale)

Important

La dose et la fréquence des injections du facteur VIII de coagulation humain à administrer seront toujours adaptées à chaque cas individuel en fonction de l’efficacité clinique observée et du taux de facteur VIII atteint dans la circulation.

Le traitement substitutif de l'hémophilie A sans et, a fortiori, avec inhibiteur du facteur VIII, doit être pris en charge et surveillé régulièrement, en particulier pour l'apparition d'un inhibiteur. Si les taux de facteur VIII plasmatiques désirés ne peuvent être atteints ou si le saignement n'est pas maîtrisé après administration d'une dose calculée selon la formule ci-dessus, il faut réaliser des tests biologiques pour détecter la présence d'un inhibiteur. L'intérêt du traitement par le facteur VIII de coagulation humain doit alors être rediscuté (inefficacité thérapeutique, augmentation du titre de l'inhibiteur).

Cas des patients porteurs d'inhibiteurs

Le facteur VIII de coagulation humain peut rester efficace chez les patients qui développent au cours du traitement un inhibiteur du facteur VIII (anticorps neutralisant) à un taux inférieur à 5 unités Bethesda (UB). Le taux plasmatique du facteur VIII permet de s'assurer que le traitement substitutif est approprié. Le titre de l'inhibiteur doit être mesuré afin de s'assurer de l'absence de réponse anamnestique.

Chez les patients présentant un inhibiteur de titre élevé, supérieur à 5 UB, des doses importantes du facteur VIII de coagulation humain peuvent être nécessaires pour contrôler des hémorragies graves. Dans certains cas, l'importance des doses nécessaires au maintien d'un taux plasmatique suffisant de facteur VIII peut rendre ce traitement difficile à mettre en œuvre. Si l'hémostase ne peut être assurée avec le facteur VIII de coagulation humain en présence d'un titre élevé d'inhibiteur, l'emploi d'un concentré de complexe prothrombique activé ou d'un concentré de facteur VII activé doit être envisagé. De tels traitements doivent être conduits par des médecins ayant l'habitude de traiter des patients atteints d'hémophilie A.

• Traitement de l’inhibiteur par induction de tolérance immune

La tolérance immune doit être initiée et conduite par une structure ayant l’habitude de traiter les patients atteints d’hémophilie A.

(* traitement indicatif à adapter selon les contrôles biologiques)

Les données cliniques obtenues lors d'études rétrospectives chez 6 patients ont permis d'établir la disparition complète de l'inhibiteur par induction de tolérance immune chez 5 d'entre eux avec un recul de plusieurs années et une disparition partielle chez le sixième.

Mode d’administration

FACTANE se présente sous forme d'une poudre, à reconstituer extemporanément avec de l'eau pour préparations injectables. Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

FACTANE doit être exclusivement injecté par voie intraveineuse, en une seule fois, immédiatement après reconstitution, sans dépasser 4 mL/minute.

La solution est claire ou légèrement opalescente. Ne pas utiliser de solution trouble ou contenant un dépôt.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le traitement substitutif de l'hémophilie A sans et, a fortiori, avec inhibiteur du facteur VIII par le facteur VIII de coagulation humain, doit être pris en charge ou surveillé par un spécialiste de l'hémophilie.

Comme tout médicament contenant des protéines et administré par voie intraveineuse, FACTANE peut provoquer la survenue de réactions allergiques.

Les malades doivent être informés des signes précoces des réactions d'hypersensibilité tels qu'œdème, urticaire, urticaire généralisée, oppression thoracique, respiration sifflante, hypotension et anaphylaxie.

En cas d’apparition de ces symptômes, l'administration doit être interrompue immédiatement. En cas de choc anaphylactique, le traitement symptomatique de l'état de choc devra être instauré.

Les formules proposées plus haut pour le calcul de la posologie permettent d'estimer la dose nécessaire mais il est fortement recommandé de pratiquer les examens biologiques appropriés à intervalles réguliers afin de vérifier que le taux plasmatique souhaité de facteur VIII a été atteint et se maintient.
En cas d'intervention chirurgicale majeure tout particulièrement, un contrôle minutieux du traitement substitutif est indispensable à l'aide des tests de coagulation.

Inhibiteurs

L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue du traitement des patients atteints d'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont habituellement des immunoglobulines IgG dirigées contre l’activité coagulante du facteur VIII et sont mesurées en Unités Bethesda par ml de plasma par le test modifié. Le risque de développer des inhibiteurs est corrélé à la gravité de la maladie ainsi qu’à l'exposition au facteur VIII, ce risque étant le plus élevé au cours des 20 premiers jours d'exposition. Rarement, les inhibiteurs peuvent apparaître après les 100 premiers jours d'exposition.

Des cas de réapparition d’inhibiteurs (faible titre) ont été observés après le changement d’un facteur VIII pour un autre, chez des patients préalablement traités ayant plus de 100 jours d’exposition et qui avaient des antécédents de développement d’inhibiteur. Il est donc recommandé de surveiller attentivement tous les patients afin de détecter l’apparition d’un inhibiteur suite à un changement de produit.

La pertinence clinique de l’apparition d’inhibiteurs dépendra du titre d’inhibiteurs ; un faible titre d’inhibiteurs provisoire ou constant présente un risque de réponse clinique insuffisante moins élevé qu’un titre élevé d’inhibiteurs.

De manière générale, tous les patients traités avec des produits de facteur VIII de coagulation doivent faire l’objet d’une surveillance soigneuse pour détecter l’apparition d'inhibiteurs par un suivi clinique et à l'aide de tests biologiques appropriés. Si le taux de facteur VIII plasmatique attendu n’est pas atteint ou si l’hémorragie n’est pas contrôlée par une dose adéquate, un dosage doit être réalisé afin de rechercher la présence d’un inhibiteur du facteur VIII. Chez les patients présentant un titre élevé d’inhibiteur, le traitement en facteur VIII peut ne pas être efficace et d’autres options thérapeutiques doivent être considérées. Le suivi de tels patients doit être effectué par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l’hémophilie et des inhibiteurs du facteur VIII.

Si l’utilisation d’un dispositif d’accès veineux central est nécessaire, le risque de complications liées à ce dispositif, notamment des infections locales, une bactériémie et une thrombose sur cathéter, doit être pris en compte.

Le risque de transmission d’agents infectieux, y compris ceux dont la nature est encore inconnue, ne peut pas être définitivement exclu lorsque sont administrés des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain.

Ce risque est cependant limité par :

· de stricts contrôles effectués lors de la sélection des dons par un entretien médical avec les donneurs et la réalisation de tests de dépistage sur chaque don, en particulier pour trois virus pathogènes majeurs, VIH, VHC, VHB ;

· la recherche du matériel génomique du VHC sur les pools de plasma ;

· le procédé d'extraction/purification qui inclut des étapes d'élimination et(ou) d'inactivation virale, dont la capacité a été validée pour le VIH, le VHC, le VHB, le parvovirus B19, le VHA, à l'aide de virus modèles.

L'efficacité de l'élimination et(ou) de l'inactivation virale reste cependant limitée vis‑à-vis de certains virus non enveloppés particulièrement résistants tel que le parvovirus B19.

Il est recommandé que les patients recevant régulièrement des facteurs de coagulation soient correctement vaccinés contre l'hépatite A et l'hépatite B.

A chaque administration de FACTANE, le nom et le numéro de lot du produit mentionnés sur le flacon doivent être enregistrés afin de maintenir un lien entre le patient et le numéro de lot du médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune interaction médicamenteuse avec le facteur VIII de coagulation humain n'est connue à ce jour.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’hémophilie A est une affection qui touche presque uniquement les sujets de sexe masculin. De ce fait l’innocuité des concentrés de facteur VIII chez la femme enceinte n’a pas été évaluée par des essais cliniques contrôlés. L’expérimentation animale est insuffisante pour établir la sécurité vis-à-vis de la reproduction, du déroulement de la grossesse, du développement de l’embryon ou du fœtus et du développement postnatal.

Par conséquent le facteur VIII de coagulation humain ne sera prescrit qu’en cas de nécessité absolue au cours de la grossesse et de l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Rien ne suggère que le facteur VIII de coagulation humain diminue l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Rarement, des réactions allergiques sont observées, et peuvent dans certains cas évoluer vers une réaction anaphylactique sévère voire un choc.

Des anticorps neutralisants (inhibiteurs) peuvent apparaître chez des patients atteints d’hémophilie A traités avec le facteur VIII, y compris avec FACTANE. Une telle apparition se manifeste par une réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en hémophilie.

Liste tabulée des effets indésirables

La fréquence des effets indésirables a été définie selon les critères suivants : très fréquent (³1/10), fréquent (³1/100 à <1/10), peu fréquent (³1/1 000 à <1/100), rare (³1/10 000 à <1/1 000) et très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être calculé à partir des données disponibles).

* La fréquence est déterminée d’après des études sur des produits de facteur VIII menées auprès de patients atteints d’hémophilie A sévère. PPT = patients précédemment traités, PUP = patients non traités précédemment (previously-untreated patients).

Affections du système immunitaire

Fréquence inconnue : hypersensibilité, choc anaphylactique.

Affections psychiatriques

Fréquence inconnue: agitation

Affections du système nerveux

Fréquence inconnue : céphalées, somnolence, paresthésies

Affections cardiaques

Fréquence inconnue: tachycardie

Affections vasculaires

Fréquence inconnue : hypotension, bouffées de chaleur

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquence inconnue : dyspnée, sibilants.

Affections gastro-intestinales

Fréquence inconnue : nausées, vomissements

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

Fréquence inconnue : prurit, érythème, urticaire, angio-œdème.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquence inconnue : oppression thoracique, œdème localisé, œdème généralisé, douleur au point d'injection, frissons, asthénie

Investigations

Fréquence inconnue: température augmentée

Pour la sécurité relative aux agents transmissibles, voir rubrique 4.4.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Aucun effet indésirable lié à un surdosage accidentel n'a été rapporté jusqu'à présent avec FACTANE.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : sang et organes hématopoïétiques, facteur VIII de coagulation humain, code ATC : B02BD02.

FACTANE contient essentiellement du facteur VIII, responsable de l'activité de coagulation. Il permet l'hémostase chez l'hémophile A.

L'hémophilie A est un trouble héréditaire de la coagulation sanguine dû à un déficit en facteur VIII qui engendre des hémorragies profuses soit spontanément soit à la suite d'un traumatisme d'origine accidentel ou chirurgical.

Le facteur VIII : C’est la partie coagulante du complexe facteur VIII circulant dans le plasma. Il est associé de façon non covalente au facteur Willebrand. Dans FACTANE, la totalité du facteur VIII est associée au facteur Willebrand.

Ces deux protéines possèdent des propriétés biochimiques et immunologiques distinctes et sont sous un contrôle génétique différent. Le facteur VIII:C agit comme cofacteur du facteur IX afin d'activer le facteur X. Une fois activé, le facteur X convertit la prothrombine en thrombine, qui elle-même convertit le fibrinogène en fibrine, aboutissant à la formation du caillot.

Le taux résiduel de facteur Willebrand (antigène) dans cette préparation est de l'ordre de 20 UI/mL.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Le pic plasmatique de FACTANE est habituellement observé 15 min après l'injection.

Dans une étude effectuée chez 12 patients, la récupération FVIII : C de FACTANE a été de 2,6 ± 0,7 UI/dL/UI/kg et la demi-vie de 12,1 ± 4,7 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le facteur VIII contenu dans cette préparation est un constituant normal du plasma humain et il se comporte comme le facteur VIII endogène.

Il n'a pas été effectué d'essais de toxicité réitérée, ni d'étude de reproduction chez l'animal.

Les données précliniques ne laissent supposer aucune potentialité mutagène de FACTANE.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Poudre : saccharose, mannitol, glycine, chlorhydrate de lysine et chlorure de calcium.

Solvant : eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

Le facteur VIII de coagulation humain ne doit être mélangé avec aucun autre produit et(ou) médicament.

Seuls les dispositifs d'injection/perfusion homologués peuvent être utilisés car l'adsorption des facteurs de coagulation dérivés du plasma humain sur les surfaces internes de certains matériels de perfusion peut être responsable de l'échec du traitement.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après reconstitution, une utilisation immédiate est recommandée. Toutefois la stabilité a été démontrée pendant 3 heures à 25°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler. Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur, à l’abri de la lumière.

Pendant la durée de conservation, le produit peut être conservé à une température ne dépassant pas 25°C pendant 6 mois maximum sans être à nouveau réfrigéré pendant cette période et doit être jeté s'il n'est pas utilisé au bout de ces 6 mois.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre en flacon (verre) + 2,5 mL de solvant en flacon (verre) avec un système de transfert boîte de 1.

Poudre en flacon (verre) + 5 mL de solvant en flacon (verre) avec un système de transfert -boîte de 1.

Poudre en flacon (verre) + 10 mL de solvant en flacon (verre) avec un système de transfert - boîte de 1.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Reconstitution :

Respecter les règles d'asepsie habituelles.

Ne jamais utiliser les flacons dès la sortie du réfrigérateur.

· Amener les deux flacons (poudre et solvant) à une température ne dépassant 25°C.

· Retirer la capsule protectrice du flacon de solvant (eau pour préparations injectables) et du flacon de poudre.

· Désinfecter la surface de chaque bouchon.

· Retirer l’opercule du dispositif Mix2Vial. Sans extraire le dispositif de son emballage, enclencher l’extrémité bleue du Mix2Vial sur le bouchon du flacon de solvant.

· Retirer puis jeter l’emballage. Prendre soin de ne pas toucher la partie désormais exposée du dispositif.

· Retourner l’ensemble flacon de solvant-dispositif et l’enclencher sur le flacon de poudre par la partie transparente du dispositif. Le solvant est transféré automatiquement dans le flacon de poudre. Maintenir l’ensemble et agiter doucement, d’un mouvement circulaire, pour dissoudre totalement le produit.

· En maintenant la partie produit reconstituée d’une main et la partie solvant de l’autre, séparer les flacons en dévissant le dispositif Mix2Vial.

La mise en solution ainsi opérée est généralement instantanée et doit être totale en moins de 10 minutes.

La solution est incolore ou légèrement opalescente. Ne pas utiliser de solution trouble ou contenant un dépôt.

Administration :

· Tenir le flacon de produit reconstitué verticalement, en vissant une seringue stérile sur le dispositif Mix2Vial. Aspirer ensuite lentement le produit dans la seringue.

· Une fois le produit transféré dans la seringue, tenir celle-ci fermement (piston dirigé vers le bas), dévisser le dispositif Mix2Vial et le remplacer par une aiguille intraveineuse ou une aiguille épicrânienne.

· Expulser l’air de la seringue et piquer la veine après désinfection.

· Injecter lentement par voie intraveineuse en une seule fois, immédiatement après reconstitution, sans dépasser un débit de 4 mL/minute.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LFB BIOMEDICAMENTS

3 avenue des Tropiques

ZA de Courtaboeuf

91 940 Les Ulis

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 562 115 5 5 : Poudre en flacon (verre) + 2,5 mL de solvant en flacon (verre) avec un système de transfert - boîte de 1.

· 34009 562 116 1 6 : Poudre en flacon (verre) + 5 mL de solvant en flacon (verre) avec un système de transfert - boîte de 1.

· 34009 562 117 8 4 : Poudre en flacon (verre) + 10 mL de solvant en flacon (verre) avec un système de transfert - boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation: 30 décembre 1994

Date de dernier renouvellement: 17 mars 2011

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

JJ mois AAAA

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM.

Liste I.

Médicament soumis à une prescription initiale hospitalière de six mois (les établissements de transfusion sanguine autorisés à dispenser des médicaments dérivés du sang aux malades qui y sont traités, inclus). La délivrance est réservée aux pharmacies à usage intérieur des établissements de santé ou aux établissements de transfusion sanguine pour les malades qui y sont traités.