RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 15/01/2018
CERESTAB 500 microgrammes, trousse radiopharmaceutique
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Examétazime……………………………………………………………………500 microgrammes/flacon
HM-PAO* (RR, SS)
* (RR, SS) 4,8-diaza-3, 6, 6,9-tétraméthyl undécane-2,10 dione bisoxime
Excipient(s) à effet notoire :
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Poudre blanche.
4.1. Indications thérapeutiques
Ce médicament est à usage diagnostique uniquement.
Scintigraphie de perfusion cérébrale pour le diagnostic des anomalies cérébrales régionales
4.2. Posologie et mode d'administration
Administration par voie intraveineuse directe.
Activité recommandée chez l'adulte et le sujet âgé : 350 à 500 MBq.
L'acquisition des images peut être effectuée dès la 2ème minute après injection.
En l'absence de donnée clinique chez l'enfant, l'administration d’examétazime (99mTc) est déconseillée.
Dans le cas d'une étude de la perfusion en conditions basales, il est recommandé de mettre le patient au repos « neurosensoriel » pendant environ 20 minutes avant l'injection et 5 minutes après, l'acquisition d'images de l'encéphale peut alors débuter.
Bien que des anomalies flagrantes de la distribution cérébrale puissent être visualisées par scintigraphie planaire, il est fortement recommandé d'utiliser la tomographie d'émission monophotonique pour optimiser les résultats de l'étude.
Instructions pour la préparation des radiopharmaceutiques : voir rubrique 12.
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Pour chaque patient, l’exposition aux rayonnements ionisants doit être justifiée par le bénéfice attendu. L’activité administrée doit correspondre à la plus faible dose de radiations possible compatible avec l’obtention de l’information diagnostique escomptée.
Pour une activité donnée, la quantité de sodium peut dans certains cas excéder 1 mmol. Cela est à prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée et aucune interaction n’a été rapportée à ce jour.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation ce produit pendant la grossesse. Les études de toxicité sur la reproduction chez l'animal n'ont pas été réalisées.
Lorsqu’il est nécessaire d'administrer un médicament radiopharmaceutique à la femme en âge de procréer, il est indispensable de s’informer de toute éventualité d’une grossesse. Toute femme n’ayant pas eu ses règles doit être considérée comme enceinte jusqu'à preuve du contraire. Dans l'incertitude, il est important de limiter l'exposition aux rayonnements au minimum compatible avec l'obtention de l'information clinique recherchée. L'utilisation de techniques de remplacement n'utilisant pas de rayonnements ionisants doit être envisagée.
Les radionucléides utilisés chez la femme enceinte délivrent également des doses de radiations au foetus. Pendant la grossesse, seuls des examens indispensables doivent être pratiqués, lorsque le bénéfice potentiel est supérieur au risque encouru par la mère et le fœtus.
Avant d'administrer un médicament radiopharmaceutique à une femme en période d'allaitement, il est nécessaire d’envisager la possibilité de réaliser l'examen après l’arrêt de l'allaitement ou de s’assurer dans le cas contraire que le radiopharmaceutique choisi est le plus approprié compte tenu de l’éventuel passage de la radioactivité dans le lait.
Si une administration est indispensable, l'allaitement doit être interrompu pendant 12 heures et le lait produit pendant cette période doit être éliminé.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
La fréquence des effets indésirables est définie comme suit :
Très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10000 à <1/1000), très rare (<1/10000) et inconnu (ne peut pas être estimé à partir des données disponibles).
Affections du système immunitaire
Inconnu : Hypersensibilité incluant rash, érythème, urticaire, angio-oedème, prurit, réaction anaphylactoïde ou choc anaphylactique.
Affections du système nerveux
Inconnu : Céphalées, sensations vertigineuses, paresthésies
Affections vasculaires
Inconnu : Rougeurs
Affections gastro-intestinales
Inconnu : Nausées, vomissements
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Inconnu : Etat asthénique (malaise, fatigue)
L'exposition aux rayonnements ionisants est liée à l'induction de cancers et au développement potentiel d'anomalies héréditaires. La dose efficace étant de 4,7 mSv lorsque l’activité maximale recommandée de 500 MBq est administrée, ces effets indésirables sont considérés comme peu probables.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.
En cas de surdosage de radioactivité, des mictions et défécations fréquentes doivent être favorisées afin de diminuer la dose délivrée aux patients.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Aux concentrations chimiques et aux activités utilisées pour des examens diagnostiques, le (99mTc) examétazime semble ne pas avoir d'effet pharmacodynamique.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Le principe actif forme avec le 99mTc un complexe neutre et lipophile dont la masse moléculaire est suffisamment faible pour qu'il traverse la barrière hémato-encéphalique. Ce complexe est rapidement éliminé de la circulation sanguine après injection intraveineuse.
Fixation au niveau des organes
La fixation par l'encéphale atteint sa valeur maximale de 3,5 à 7,0 pour cent de l'activité injectée dans la minute qui suit l'injection.
Élimination
Jusqu'à 15 pour cent de l'activité localisée dans l'encéphale sont éliminés du cerveau dans les deux minutes qui suivent l'injection, ensuite la diminution d'activité reste faible au cours des 24 heures qui suivent.
Elle est essentiellement liée à la décroissance physique du 99mTc. L'activité non localisée dans l'encéphale est largement distribuée dans tout l'organisme notamment au niveau des muscles et des tissus mous. Immédiatement après l'injection, environ 20 pour cent de l'activité injectée sont captés par le foie et excrétés par voie biliaire. Au cours des 48 heures suivantes, environ 40 pour cent de l'activité injectée sont excrétés par le rein, entraînant une réduction générale du bruit de fond dû aux muscles et aux tissus mous.
Les données expérimentales montrent que la stabilisation in vitro de la solution injectable d’examétazime (99mTc) par le chlorure de cobalt (II) n'affecte la pharmacocinétique in vivo du complexe que de façon non significative.
Demi-vie
La demi-vie physique du 99mTc est de 6,03 heures
La demi-vie biologique de l’examétazime-(99mTc) administré par voie intraveineuse directe est d’environ 48 heures.
Par conséquent, la demi-vie efficace de l’examétazime-(99mTc) dans l’indication de scintigraphie cérébrale est d’environ 5,3 heures.
5.3. Données de sécurité préclinique
Le profil de toxicité global des préparations d’examétazime-(99mTc) stabilisées par le cobalt ne semble pas différer de façon significative de celui des préparations d’examétazime-(99mTc) non stabilisées.
Les études de mutagénicité in-vitro mettent en évidence un faible potentiel mutagène des préparations d’examétazime-(99mTc) stabilisées par le cobalt dans les tests de Ames (mutation bactérienne), d'aberration chromosomique sur lymphocytes humains et de mutation de la thymidine kinase sur cellules de lymphome de souris.
Deux tests in vivo (micronucléus de cellules de moelle de rat et micronucléus de cellules de foie de rat) n'ont mis en évidence aucun potentiel mutagène des préparations d’examétazime-(99mTc) stabilisées par le cobalt.
A l'état de traces, c'est-à-dire à des quantités correspondant à celles susceptibles d'être observées avec les préparations d’examétazime-(99mTc) stabilisées, l'ion cobalt (II) ou les complexes du cobalt présents dans la formulation n'ont aucun effet indésirable connu et sont rapidement éliminés de la circulation sanguine par excrétion urinaire.
La dose maximale administrable à l’homme (maximum human dose, MHD) correspond à la totalité du contenu d’un flacon de Cerestab reconstitué selon les instructions de la présente notice administré à un adulte de 70kg.
Des études de toxicité aigüe par injection simple et chronique à doses réitérées ont été réalisées chez le rat et le lapin à des doses limitées par les contraintes de la formulation et dans la limite dose/volume acceptable.
Les doses les plus élevées qui ont pu être administrées, correspondant à 2000 fois par administration unique ou 14000 fois par administration répétée, la MHD de Cerestab, n’ont généré aucun effet toxicologique significatif.
La dose maximale sans effet nocif observable (DMSENO ou NOAEL No Observed Adverse Effect Level) pour une injection unique de Cerestab est de 2000 MHD.
Chlorure stanneux dihydraté, chlorure de sodium.
Stabilisant au cobalt
Chlorure de cobalt (II) hexahydraté, eau pour préparation injectable.
52 semaines après la date de fabrication.
12 mois pour la solution de cobalt.
Conserver le produit reconstitué stabilisé entre +2°C et +25°C. Ne pas congeler.
Le produit marqué stabilisé doit être injecté entre 30 minutes et 5 heures après préparation.
6.4. Précautions particulières de conservation
Conserver le produit avant ouverture entre +2°C et +25°C. Ne pas congeler.
Conserver la solution de cobalt entre +2°C et +25°C. Ne pas congeler
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir rubrique 6.3.
Le produit doit être stocké conformément à la réglementation nationale concernant les produits radioactifs.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
10 mL en flacon de verre transparent type I de la Pharmacopée Européenne, fermé par un bouchon de caoutchouc chlorobutylé, scellé par une capsule en aluminium.
Le stabilisant, solution de chlorure de cobalt, est conditionné dans un flacon de verre fermé par un bouchon de caoutchouc chlorobutylé, scellé par une capsule métallique.
Présentation en trousses de 2 ou 5 fois deux flacons couplés Cerestab/stabilisant.
Tous les conditionnements peuvent ne pas être commercialisés.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
22/24 AVENUE DE L’EUROPE
78140 VELIZY VILLACOUBLAY
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 562 357 9 7 : 5 mg de poudre en flacon (verre) ; boîte de 2
· 34009 562 358 5 8 : 5 mg de poudre en flacon (verre) ; boîte de 5
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Le technétium-99m émet un rayonnement gamma d'énergie 140 keV. Sa demi-vie est de 6 heures. Le technétium-99 produit est quasi-stable.
Scintigraphie cérébrale
D'après la CIPR 62 (Commission Internationale de Protection Radiologique), les doses estimées de radiations absorbées par divers organes après administration d’examétazime-(99mTc) chez l'adulte sont les suivantes :
|
Organe |
Dose de radiation absorbée par unités d’activité (mGy/MBq) |
|
Surrénales |
0,0053 |
|
Paroi vésicale |
0,023 |
|
Surfaces osseuses |
0,0051 |
|
Cerveau |
0,0068 |
|
Seins |
0,0020 |
|
Vésicule biliaire |
0,018 |
|
Tube digestif |
|
|
Paroi gastrique |
0,0064 |
|
Intestin grêle |
0,012 |
|
Paroi côlon ascendant |
0,018 |
|
Paroi côlon descendant |
0,015 |
|
Coeur |
0,0037 |
|
Reins |
0,034 |
|
Foie |
0,0086 |
|
Poumons |
0,011 |
|
Muscles |
0,0028 |
|
Œsophage |
0,0026 |
|
Ovaires |
0,0066 |
|
Pancréas |
0,0051 |
|
Moelle osseuse |
0,0034 |
|
Peau |
0,0016 |
|
Rate |
0,0043 |
|
Testicules |
0,0024 |
|
Thymus |
0,0026 |
|
Thyroïde |
0,026 |
|
Utérus |
0,0066 |
|
Autres tissus |
0,0032 |
|
Dose efficace (E) mSv/MBq |
0,0093 |
Soit, pour une activité injectée de 500 MBq et un individu de 70 kg, E = 4,7 mSv.
La stabilisation in vitro par le cobalt ne modifie pas de façon significative la biodistribution et donc la dosimétrie de l’examétazime-(99mTc).
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
L’administration de produit radiopharmaceutique présente des risques pour l’entourage du patient en raison de l’irradiation externe ou de la contamination par les urines, les vomissements, les expectorations, etc. Par conséquent, il faut prendre des mesures de protection contre les radiations conformément aux règlements nationaux.
Il est nécessaire d’observer les précautions de sécurité usuelles pour la manipulation de produits radioactifs.
La préparation d’un médicament radiopharmaceutique doit tenir compte des principes de radioprotection et de qualité pharmaceutique. Des précautions particulières d’asepsie doivent être prises pour assurer la stérilité de la préparation conformément aux exigences des Bonnes Pratiques de Fabrication des médicaments pharmaceutiques.
Protocole de préparation de la solution pour injection intraveineuse du technétium (99mTc) -examétazime stabilisée par le cobalt
Respecter les règles d’asepsie pendant toute la manipulation.
(I) Placer le flacon dans un récipient blindé approprié et essuyer le bouchon de caoutchouc avec le tampon imprégné d’alcool isopropylique fourni.
(II) En utilisant une seringue blindée de 10 mL, prélever 0,5 à 1 GBq d'un éluat stérile de pertechnétate (99mTc) de sodium, Ph. Eur., obtenu moins de 4 heures avant, d'un générateur de technétium (99mTc) dont la précédente élution date de moins de 24 heures.
Amener à 5 mL avec une solution injectable isotonique stérile, injecter ces 5 mL dans le flacon blindé. Avant de retirer l'aiguille du flacon, aspirer 5 mL de gaz en se plaçant au-dessus de la solution de façon à normaliser la pression à l'intérieur du flacon. Agiter le flacon pendant 10 secondes de façon à dissoudre complètement la poudre.
(III) Une à cinq minutes après la reconstitution, injecter 2 mL de solution de chlorure de cobalt, stabilisant, dans le flacon blindé à l'aide d'une seringue de 3 mL. Avant de retirer l'aiguille du flacon, aspirer 2 mL de gaz en se plaçant au-dessus de la solution de façon à normaliser la pression à l'intérieur du flacon. Agiter le flacon pendant 10 secondes de façon à assurer l'homogénéité du mélange.
La solution reconstituée d’examétazime-(99mTc) stabilisée par le cobalt présente une couleur jaune paille pâle. Son pH est compris entre 5,0 et 8,0.
(IV) Mesurer l'activité totale et calculer le volume à injecter.
(V) Remplir l'étiquette fournie pour la solution reconstituée et la coller sur le flacon.
(VI) Utiliser la solution stabilisée entre 30 minutes et 5 heures après sa préparation.
(La durée de vie de la solution d’examétazime (99mTc) non stabilisée par le cobalt n'est que de 30 minutes).
(VII) Eliminer le matériel non utilisé.
Note :
Si nécessaire, des doses individuelles peuvent être prélevées et conservées dans des seringues fermées par un bouchon dans des conditions strictes d'asepsie.
Lors du prélèvement de la préparation stabilisée d’examétazime-(99mTc) dans des seringues individuelles, un petit volume de gaz doit être aspiré du flacon vers la seringue après avoir prélevé la solution, de façon à ce que cette solution ne reste pas en contact avec l'aiguille de la seringue jusqu'à l'administration au patient.
Mesure de la pureté radiochimique
Cette mesure doit être faite dans les 5 heures après reconstitution.
Trois impuretés radiochimiques peuvent être présentes dans la préparation injectable d’examétazime-(99mTc) : le complexe secondaire d’examétazime-(99mTc), du pertechnétate sous forme libre et du 99mTc réduit et hydrolysé. Il est nécessaire d’associer deux systèmes de chromatographie pour obtenir la composition radiochimique du produit.
Des échantillons sont testés en effectuant avec une aiguille des dépôts à environ 2,5 cm de l’extrémité de deux bandelettes GMCP-SA (2cm (+ 2 mm) × 20 cm) ou similaire et en plaçant immédiatement l’extrémité de ces bandelettes dans un bac pour chromatographie ascendante contenant du solvant frais (1 cm de profondeur). Les solvants utilisés pour les deux bandelettes GMCP-SA sont d’une part de la butane-2-one et d’autre part du chlorure de sodium en solution aqueuse à 9 g/L. Après élution sur 14 cm, les bandelettes sont retirées du bac et les fronts d’élution sont repérés. Les bandelettes sont séchées et la distribution de l’activité déterminée en utilisant un équipement adéquat.
Interprétation des chromatogrammes
Système1 (GMCP-SA : butane-2-one (méthyl éthyl cétone))
Le complexe secondaire d’examétazime-(99mTc) et le 99mTc réduit et hydrolysé ne migrent pas.
Le complexe lipophile d’examétazime-(99mTc) et le pertechnétate ont un Rf compris entre 0,8 et 1,0.
Système 2 (GMCP-SA: Chlorure de sodium à 0,9 pour cent)
Le complexe lipophile d’examétazime-(99mTc), le complexe secondaire d’examétazime-(99mTc) et le 99mTc réduit et hydrolysé ne migrent pas.
Le pertechnétate a un Rf compris 0,8 et 1,0.
I. Calculer le pourcentage d’activité dû à la fois au complexe secondaire d’examétazime-(99mTc), et au 99mTc réduit et hydrolysé à partir du Système 1 (A %). Calculer le pourcentage d’activité dû au pertechnétate à partir du Système 2 (B%).
II. La pureté radiochimique (pourcentage de complexe lipophile d’examétazime-(99mTc)) est obtenue par l’équation :
100 – (A % + B %), où
A % représente le taux de complexe secondaire d’examétazime-(99mTc) et le 99mTc réduit et hydrolysé,
B % représente le taux de pertechnétate.
La pureté radiochimique obtenue doit être supérieure à 80 pour cent.
Liste I
Médicament réservé à l’usage hospitalier.
Les produits radiopharmaceutiques ne doivent être utilisés que par des personnes qualifiées. Ils ne peuvent être délivrés qu'à des praticiens ayant obtenu l'autorisation spéciale prévue à l'article R 1333-24 du Code de la Santé publique.