RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 12/01/2018

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LINEZOLIDE B. BRAUN 2 mg/mL, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 mL de solution pour perfusion contient 2 mg de linézolide.

Un flacon de 300 mL de solution pour perfusion contient 600 mg de linézolide.

Excipients à effet notoire :

Sodium 0,38 mg/mL (114 mg/300 mL)

Glucose 45,7 mg/mL (13,7 g/300 mL)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour perfusion.

Solution limpide, incolore à légèrement brunâtre.

pH : 4,6 – 5,0.

Osmolalité : 300 mOsm/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Pneumonie nosocomiale

Pneumonie communautaire

LINEZOLIDE B. BRAUN est indiqué chez les adultes dans le traitement des pneumonies communautaires et nosocomiales lorsqu’elles sont connues ou suspectées à bactéries à Gram positif sensibles. Afin de déterminer si le linézolide est un traitement approprié, il convient de tenir compte des résultats des tests microbiologiques ou des données de prévalence de la résistance aux agents antibactériens des bactéries à Gram positif (voir rubrique 5.1).

Le linézolide n’est pas actif dans le traitement des infections dues à des germes à Gram négatif. Un traitement spécifique contre les germes à Gram négatif doit être instauré de façon concomitante si un germe à Gram négatif est documenté ou suspecté.

Infections compliquées de la peau et des tissus mous (voir rubrique 4.4).

LINEZOLIDE B. BRAUN est indiqué chez les adultes dans le traitement des infections compliquées de la peau et des tissus mous uniquement lorsque les tests microbiologiques ont permis de déterminer que l’infection est causée par une bactérie à Gram positif sensible.

En cas d’infections compliquées de la peau et des tissus mous associées à une co‑infection connue ou possible par des germes à Gram négatif, le linézolide ne doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative thérapeutique (voir rubrique 4.4). Dans ce cas, un traitement couvrant les germes à Gram négatif doit être instauré de façon concomitante.

Le traitement par linézolide doit uniquement être instauré en milieu hospitalier et après consultation auprès d’un spécialiste compétent (par exemple, un microbiologiste ou un infectiologue).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

LINEZOLIDE B. BRAUN, solution pour perfusion, peut être utilisé en traitement initial. Les patients débutant le traitement par voie parentérale peuvent par la suite passer à une forme orale, lorsque cette dernière est cliniquement indiquée. Dans ce cas, aucun ajustement posologique n’est nécessaire, la biodisponibilité orale du linézolide étant voisine de 100 %.

Posologie et durée de traitement recommandées chez l‘adulte

La durée du traitement dépend de l’agent pathogène, du site et de la sévérité de l’infection ainsi que de la réponse clinique du patient.

Les recommandations suivantes concernant la durée du traitement sont celles utilisées lors des essais cliniques. Des schémas thérapeutiques plus courts pourraient convenir pour certains types d’infections, mais ils n’ont pas encore été évalués dans le cadre d’essais cliniques.

La durée maximale du traitement est de 28 jours. La sécurité et l’efficacité du linézolide n’ont pas été établies pour une durée d’utilisation supérieure à 28 jours (voir rubrique 4.4).

Il n’est pas nécessaire d’augmenter la posologie recommandée ou la durée de traitement pour les infections associées à une bactériémie concomitante.

Les doses recommandées sont les suivantes :

Population pédiatrique

Les données de sécurité et d’efficacité de linézolide sont insuffisantes chez l’enfant et l’adolescent (< 18 ans) pour pouvoir établir des recommandations posologiques (voir rubriques 5.1 et 5.2). Par conséquent, dans l’attente de données complémentaires, l’utilisation du linézolide dans cette population n’est pas recommandée.

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Patients ayant une insuffisance rénale sévère (CL_CR < 30 ml/min)

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire. Les conséquences cliniques d’une exposition plus élevée (jusqu’à 10 fois) aux deux principaux métabolites du linézolide chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère étant inconnues, le linézolide devra être utilisé avec précaution chez ces patients et uniquement lorsque les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels.

L’élimination du linézolide après 3 heures d’hémodialyse étant d’environ 30 %, il devra être administré après dialyse chez les patients recevant ce type de traitement. Les principaux métabolites de linézolide sont en partie éliminés lors de l’hémodialyse, mais leur concentration après dialyse reste néanmoins bien plus élevée que chez les patients ayant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère à modérée.

En conséquence, le linézolide devra être utilisé avec des précautions particulières chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère sous dialyse et uniquement lorsque les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels.

On ne dispose à ce jour d’aucune expérience concernant l’administration du linézolide chez les patients sous dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA) ou sous traitements alternatifs contre l’insuffisance rénale (autre que l’hémodialyse).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire. Cependant, les données cliniques sont limitées et il est recommandé d’utiliser le linézolide chez ces patients uniquement lorsque les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Mode d’administration

Voie intraveineuse.

La dose recommandée de linézolide devra être administrée deux fois par jour.

La solution pour perfusion devra être administrée sur une période de 30 à 120 minutes.

Pour les instructions concernant la reconstitution ou la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité au linézolide ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Le linézolide ne devra pas être utilisé chez les patients traités par les inhibiteurs de la monoamine oxydase A ou B (par exemple : phénelzine, isocarboxazide, sélégiline, moclobémide) ou ayant reçu l’un de ces produits dans les deux semaines précédentes (voir rubrique 4.5).

A moins que la présence d’équipements ne permette d’assurer une surveillance étroite et un suivi de la pression artérielle, le linézolide ne devra pas être administré aux patients souffrant des affections cliniques sous-jacentes ou recevant les types suivants de traitements concomitants :

· Patients ayant une hypertension non contrôlée, un phéochromocytome, un syndrome carcinoïde, une thyrotoxicose, une dépression bipolaire, une schizophrénie dysthymique, un état confusionnel aigu ;

· Patients prenant l’un des médicaments suivants : inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (voir rubrique 4.4), antidépresseurs tricycliques, agonistes des récepteurs 5‑HT1 sérotoninergiques (triptans), sympathomimétiques directs et indirects (y compris bronchodilatateurs adrénergiques, pseudoéphédrine et phénylpropanolamine), vasopresseurs (par exemple : adrénaline, noradrénaline), dopaminergiques (par exemple : dopamine, dobutamine), péthidine ou buspirone (voir rubrique 4.5).

Les données obtenues chez l’animal suggèrent que le linézolide et ses métabolites peuvent être excrétés dans le lait maternel, en conséquence l’allaitement devra donc être interrompu avant et au cours du traitement par linézolide (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Myélosuppression

Des cas de myélosuppression (incluant anémie, leucopénie, pancytopénie et thrombopénie) ont été rapportés chez des patients recevant du linézolide.

Pour les cas dont l’issue est connue, les paramètres hématologiques affectés sont revenus à leur niveau initial après l’arrêt du traitement par linézolide.

Le risque de survenue de ces effets semble lié à la durée de traitement. Les patients âgés traités par linézolide peuvent présenter un risque plus important de développer des dyscrasies sanguines que les patients plus jeunes. La thrombocytopénie peut plus fréquemment survenir chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère, que ceux-ci soient dialysés ou non.

Aussi, une surveillance étroite de la numération de la formule sanguine est recommandée chez les patients :

· ayant des antécédents d’anémie,

· ayant une granulocytopénie ou une thrombocytopénie ;

· recevant de façon concomitante des médicaments susceptibles de diminuer le taux d’hémoglobine, de diminuer la numération de la formule sanguine ou d’affecter négativement la numération ou la fonction plaquettaire ;

· présentant une insuffisance rénale sévère ;

· recevant plus de 10 à 14 jours de traitement.

Le linézolide devra être administré chez ces patients uniquement lorsqu’une surveillance étroite du taux d’hémoglobine, de la numération de la formule sanguine et de la numération plaquettaire est possible.

En cas de survenue d’une myélosuppression significative sous traitement par linézolide, le traitement devra être arrêté sauf si sa poursuite est considérée comme absolument nécessaire, auquel cas une surveillance intensive de la formule sanguine et des stratégies de prise en charge appropriées devront être mises en place.

De plus, il est recommandé de surveiller une fois par semaine la numération de la formule sanguine complète (comprenant le taux d’hémoglobine, la numération plaquettaire, le nombre de leucocytes totaux et différenciés) chez les patients traités par linézolide, quelle que soit la numération de la formule sanguine initiale.

Dans le cadre d’études compassionnelles, une incidence plus élevée des anémies graves a été reportée chez les patients recevant du linézolide au-delà de la durée maximale recommandée de 28 jours. Une transfusion sanguine a été plus souvent nécessaire chez ces patients. Depuis la commercialisation, des cas d’anémie ayant nécessité une transfusion sanguine ont également été rapportés, en plus grand nombre chez les patients recevant du linézolide pendant plus 28 jours.

Des cas d’anémie sidéroblastique ont été rapportés après la commercialisation. Au moment de leur survenue, la plupart des patients avaient reçu un traitement par linézolide pendant plus de 28 jours. Dans la majorité des cas, une guérison totale ou partielle est survenue à l’arrêt du traitement par linézolide, avec ou sans traitement de l’anémie.

Déséquilibre de la mortalité dans une étude clinique avec des patients présentant une infection de la circulation sanguine à Gram positif liée à un cathéter

Une excessive mortalité a été observée chez les patients traités par linézolide, par rapport à la vancomycine/dicloxacilline/oxacilline, au cours d’une étude en ouvert chez des patients atteint de pathologies graves et présentant une infection de la circulation sanguine à Gram positif liée à un cathéter [78/363 (21,5 %) vs 58/363 (16,0 %)]. Le facteur principal influant sur le taux de mortalité était le statut de l’infection à Gram positif à l’état initial. Les taux de mortalité étaient similaires chez les patients présentant une infection exclusivement à Gram positif (odds ratio 0,96 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,58 ‑ 1,59), mais ils étaient significativement plus élevés (p = 0,0162) dans le bras linézolide chez les patients infectés soit d’un autre pathogène soit sans aucun pathogène identifié à l’état initial (odds ratio 2,48 ; intervalle de confiance à 95 % : 1,38 ‑ 4,46). Ce déséquilibre était plus important pendant le traitement et dans les 7 jours suivant l’arrêt. Dans le bras linézolide, un nombre plus élevé de patients a développé des infections à Gram négatif en cours d’étude et est décédé d’infections à germes Gram négatif et d’infections polymicrobiennes. Par conséquent, en cas d’infections compliquées de la peau et des tissus mous, le linézolide ne doit être utilisé chez les patients ayant une co‑infection connue ou suspectée par des germes à Gram négatif qu’en l’absence d’alternative thérapeutique (voir rubrique 4.1). Dans de telles circonstances, un traitement actif contre les germes à Gram négatif doit être instauré de façon concomitante.

Colites et diarrhée associées à la prise d’antibiotiques

Des cas de diarrhées et de colites associées à la prise d’antibiotiques, incluant des cas de colite pseudomembraneuse et de diarrhée associée à Clostridium difficile, ont été rapportés en association avec l’utilisation de pratiquement tous les antibiotiques, y compris le linézolide, la gravité de ces affections pouvant aller d’une légère diarrhée à une colite fatale. Il est donc important d’envisager ce diagnostic chez les patients présentant une diarrhée sévère survenant pendant ou après l’utilisation du linézolide. Si une diarrhée ou une colite associée à la prise d’antibiotiques est suspectée ou confirmée, le traitement en cours par des agents antibactériens, linézolide inclus, doit être arrêté et des mesures thérapeutiques adéquates doivent être instaurées immédiatement. Les médicaments qui inhibent le péristaltisme sont contre-indiqués dans cette situation.

Acidose lactique

Des cas d’acidose lactique ont été rapportés chez des patients recevant du linézolide. Une prise en charge médicale immédiate devra être mise en place pour les patients traités par linézolide présentant des signes et symptômes d’acidose métabolique, incluant des nausées ou des vomissements récurrents, des douleurs abdominales, un faible taux de bicarbonates ou une hyperventilation. En cas de survenue d’acidose lactique, les bénéfices de la poursuite du traitement par le linézolide doivent être évalués au regard des risques potentiels.

Dysfonctionnement mitochondrial

Le linézolide inhibe la synthèse protéinique mitochondriale. Des événements indésirables, tels qu’une acidose lactique, une anémie et une neuropathie (optique et périphérique), peuvent survenir à la suite de cette inhibition. Ces événements sont plus fréquents lorsque le médicament est utilisé pendant plus de 28 jours.

Syndrome sérotoninergique

Des notifications spontanées de syndrome sérotoninergique associé à la co-administration de linézolide et d’agents sérotoninergiques, incluant les antidépresseurs tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), ont été rapportées (voir rubrique 4.5). La co-administration de linézolide et d’agents sérotoninergiques est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3), sauf lorsque l’administration simultanée de linézolide et d’agents sérotoninergiques est indispensable. Dans ce cas, les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe et symptôme de syndrome sérotoninergique, tels que trouble cognitif, hyperpyrexie, hyperréflexie et incoordination. En cas d’apparition de ces signes ou symptômes, le médecin doit envisager d’arrêter l’un des deux agents ou les deux ; en cas de l’arrêt de l’agent sérotoninergique, des symptômes de sevrage peuvent apparaître.

Neuropathie périphérique et optique

Des neuropathies périphériques, des neuropathies optiques et des névrites optiques, évoluant parfois vers une perte de la vision, ont été rapportées chez les patients traités par linézolide. Ces cas ont principalement été observés chez des patients traités au-delà de la durée maximale de traitement recommandée de 28 jours.

Tous les patients doivent être informés de la nécessité de signaler tout trouble visuel, tels qu’une modification de l’acuité visuelle, une modification de la vision des couleurs, une vision floue ou une anomalie du champ visuel. En cas d’apparition de tels symptômes, il est recommandé de procéder rapidement à un examen et d’orienter, si nécessaire, le patient vers un ophtalmologiste. Si un patient reçoit du linézolide au-delà de la durée de traitement recommandée de 28 jours, sa fonction visuelle doit être régulièrement surveillée.

En cas d’apparition de neuropathie périphérique ou de neuropathie optique, le bénéfice de la poursuite du traitement par ce médicament doivent être évalués au regard des risques potentiels.

Le risque de développer des neuropathies pourrait être plus élevé quand le linézolide est utilisé chez les patients prenant ou ayant récemment pris des médicaments antituberculeux.

Convulsions

Des convulsions ont été rapportées chez des patients traités par linézolide. Dans la plupart des cas, un antécédent de crise d’épilepsie ou des facteurs de risque de crise d’épilepsie ont été rapportés. Les patients doivent être avertis de la nécessité d’informer leur médecin en cas d’antécédents de crise d’épilepsie.

Inhibiteurs de la monoamine-oxydase

Le linézolide est un inhibiteur réversible, non sélectif de la monoamine oxydase (IMAO), mais il n'a aucun effet antidépresseur aux doses utilisées dans le cadre d’un traitement antibactérien. Les données sur les interactions médicamenteuses et de sécurité sur le linézolide sont très limitées, lorsqu'il est administré à des patients souffrant de pathologies sous-jacentes et/ou recevant de façon concomitante des médicaments susceptibles de les exposer à un risque en cas d’inhibition de la monoamine oxydase. Ainsi, le linézolide n’est pas recommandé dans ces conditions, sauf si une surveillance étroite et un monitoring de ces patients peuvent être assurés (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Prise d’aliments riches en tyramine

Les patients doivent être informés de ne pas consommer de grandes quantités d’aliments riches en tyramine (voir rubrique 4.5).

Surinfections

Les effets du traitement par linézolide sur la flore normale n’ont pas été évalués dans le cadre d’essais cliniques.

L’utilisation d’antibiotiques peut parfois entraîner la prolifération de micro-organismes non sensibles. A titre d’exemple, environ 3 % des patients recevant du linézolide à la posologie recommandée ont présenté une candidose liée au traitement durant les essais cliniques. Les mesures nécessaires doivent être prises, si une surinfection devrait apparaître.

Populations particulières

Le linézolide devra être utilisé avec précautions chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère, et uniquement lorsque les bénéfices attendus sont supérieurs aux risque potentiels (voir rubriques 4.2 et 5.2).

En cas d’insuffisance hépatique sévère, il est recommandé d’utiliser linézolide uniquement lorsque les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels (voir rubriques 4.2 et 5.2)

Trouble de la fertilité

Le linézolide réduit de façon réversible la fertilité et induit une morphologie anormale du sperme des rats mâles à des niveaux d’exposition similaires à ceux attendus chez l’homme. Les effets possibles du linézolide sur le système de reproduction mâle humain ne sont pas connus (voir rubrique 5.3).

Essais cliniques

La sécurité et l’efficacité du linézolide n’ont pas été établies pour une durée d’utilisation supérieure à 28 jours.

Les essais cliniques contrôlés n’ont pas inclus de patients présentant des lésions du pied diabétique, des lésions de décubitus ou ischémiques, des brûlures sévères ou une gangrène. En conséquence, l’expérience de l’utilisation du linézolide dans le traitement de ces pathologies est limitée.

Excipients

300 mL de solution contiennent 13,7 g de glucose. Ceci devra être pris en compte chez les patients diabétiques ou présentant d’autres conditions associant une intolérance au glucose.

300 mL de solution contiennent également 114 mg de sodium (4,96 mmol). Le taux de sodium doit être pris en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Inhibiteurs de la monoamine oxydase

Le linézolide est un inhibiteur réversible, non sélectif de la monoamine oxydase (IMAO).

Les données d’interactions médicamenteuses et de sécurité sur le linézolide sont très limitées lorsqu’il est administré à des patients traités de façon concomitante par des médicaments susceptibles de les exposer à un risque en cas d’inhibition de la monoamine oxydase. L’utilisation du linézolide n’est donc pas recommandée dans ce cas, sauf si une surveillance étroite et un monitoring des patients peuvent être assurés (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Interactions potentielles conduisant à une augmentation de la pression artérielle

Chez des volontaires sains normotendus, le linézolide majore l’augmentation de la pression artérielle provoquée par l’administration de pseudoéphédrine et de chlorhydrate de phénylpropanolamine. L’administration de linézolide en association avec la pseudoéphédrine ou la phénylpropanolamine provoque une augmentation moyenne de la pression artérielle systolique d’ordre de 30 à 40 mmHg comparée à une augmentation de 11 à 15 mmHg avec le linézolide seul, à une augmentation de 14 à 18 mmHg avec la pseudoéphédrine seul ou la phénylpropanolamine seule et à une augmentation de 8 à11 mmHg avec un placebo. Aucune étude similaire n’a été conduite chez des sujets hypertendus. Il est recommandé d’ajuster prudemment la dose des médicaments ayant une action vasopressive, y compris les agents dopaminergiques, afin d’obtenir la réponse souhaitée lorsqu’ils sont administrés de façon concomitante avec le linézolide.

Interactions sérotoninergiques potentielles

L’interaction médicamenteuse potentielle entre le linézolide et le dextrométhorphane a été étudiée chez des volontaires sains. Les sujets ont reçu du dextrométhorphane (deux doses de 20 mg administrées à 4 heures d’intervalle) avec ou sans linézolide. Aucun signe de syndrome sérotoninergique (confusion mentale, délirium, agitation, tremblements, rougissement, diaphorèse et hyperthermie) n’a été observé chez les sujets sains ayant reçu du linézolide et du dextrométhorphane.

Expérience post-commercialisation : un patient sous linézolide et dextrométhorphane a présenté des signes évoquant un syndrome sérotoninergique, ces signes ont disparu après l’arrêt des deux médicaments.

Lors de l’utilisation en clinique du linézolide en association avec des agents sérotoninergiques, incluant les antidépresseurs tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés. La co-administration de ces médicaments est en conséquence contre-indiquée (voir rubrique 4.3).La prise en charge des patients, pour lesquels un traitement associant le linézolide et des agents sérotoninergiques est indispensable, est décrite à la rubrique 4.4.

Prise d’aliments riches en tyramine

Aucune augmentation significative de la pression artérielle n’a été observée chez les sujets recevant à la fois du linézolide et moins de 100 mg de tyramine. Cela indique que seule la consommation d’une trop grande quantité d’aliments et de boissons à forte teneur en tyramine doit être évitée (par exemple fromages affinés, extraits de levure, boissons alcoolisées non distillées et produits à base de soja fermenté tels que sauce soja).

Médicaments métabolisés par le cytochrome P450

Aucune métabolisation du linézolide par le système enzymatique du cytochrome P450 (CYP) n’a été mise en évidence et les isoformes CYP humains cliniquement significatifs (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) ne sont pas inhibés par le linézolide. De même, le linézolide n’entraine pas d’induction des isoenzymes P450 chez le rat. Aucune interaction médicamenteuse induite par le cytochrome CYP450 n’est donc attendue avec le linézolide.

Rifampicine

L’effet de la rifampicine sur la pharmacocinétique du linézolide a été étudié chez seize volontaires sains de sexe masculin auxquels on a administré 600 mg de linézolide deux fois par jour pendant 2,5 jours avec et sans 600 mg de rifampicine une fois par jour pendant 8 jours. La rifampicine a diminué la C_max et l’ASC du linézolide en moyenne de 21 % [IC à 90 % : 15 ; 27] et de 32 % [IC à 90 % : 27 ; 37], respectivement. Le mécanisme et la signification clinique de cette interaction sont inconnus.

Warfarine

Lors d’une administration concomitante de warfarine à l’état équilibre, on a constaté une réduction de 10 % de la valeur moyenne maximale de l’INR ainsi qu’une réduction de 5 % de l’aire sous la courbe de l’INR. Les données obtenues chez les patients qui ont été traités par la warfarine et le linézolide sont insuffisantes pour évaluer la signification clinique de ces résultats, le cas échéant.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données sur l’utilisation du linézolide chez la femme enceinte sont insuffisantes. Les études réalisées chez l’animal ont montré des effets toxiques sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Il existe un risque potentiel chez l’homme.

Le linézolide ne doit pas être administré lors de la grossesse sauf si cela est absolument nécessaire et seulement si les bénéfices potentiels sont supérieurs aux risques théoriques.

Allaitement

Les données obtenues chez l’animal et les données limitées chez l’homme suggèrent que le linézolide et ses métabolites peuvent être excrétés dans le lait maternel, et en conséquence, l’allaitement devra être interrompu avant et pendant le traitement par linézolide.

Fertilité

Les études chez l’animal ont montré que le linézolide provoque une diminution de la fertilité (voir section 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients devront être avertis du risque de survenue de vertiges ou de troubles visuels (comme décrits dans les rubriques 4.4 et 4.8) lors de l’administration du linézolide et il devra leur être conseillé de ne pas conduire de véhicules ni d’utiliser des machines en cas d’apparition de l’un de ces symptômes.

4.8. Effets indésirables

Le tableau ci-dessous présente la liste des effets indésirables avec une fréquence basée sur l’ensemble des données de causalité des études cliniques ayant inclus plus de 2 000 patients adultes qui ont reçu un traitement par linézolide selon la posologie recommandée pendant une durée maximale de 28 jours.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été les suivants : diarrhée (8,4 %), céphalées (6,5 %), nausées (6,3 %) et vomissements (4,0 %).

Les effets indésirables imputables au médicament les plus fréquemment rapportés et qui ont conduit à l’arrêt du traitement ont été les suivants : maux de tête, diarrhées, nausées et vomissements. Environ 3 % des patients ont arrêté leur traitement en raison d’un effet indésirable imputable au traitement.

Les effets indésirables supplémentaires rapportés depuis la mise sur le marché sont inclus dans le tableau avec la fréquence « indéterminée », la fréquence réelle ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles.

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés lors du traitement par linézolide avec les fréquences suivantes :

Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare < 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

¹ Voir rubrique 4.4.

² Voir rubriques 4.3 et 4.5

³ Voir ci-dessous

Les effets indésirables suivants liés au linézolide ont été considérés comme graves dans des cas rares : douleurs abdominales localisées, accidents ischémiques transitoires et hypertension.

Au cours des essais cliniques contrôlés où le linézolide a été administré jusqu’à 28 jours, 2,0 % des patients ont rapporté une anémie. Au cours d’un programme à usage compassionnel ayant inclus des patients souffrant d’infections menaçant le pronostic vital et présentant des co-morbidités sous-jacentes, le pourcentage de patients ayant développé une anémie a été de 2,5% (33/1326) chez ceux ayant reçu du linézolide sur une période ne dépassant pas 28 jours et de 12,3% (53/430) chez ceux traités pendant plus de 28 jours.

Le pourcentage de cas d’anémie grave lié au traitement et ayant nécessité une transfusion sanguine a été de 9% (3/33) chez les patients traités jusqu’à 28 jours et de 15% (8/53) chez ceux traités au-delà de 28 jours (voir aussi la rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Les données de sécurité issues des essais cliniques portant sur plus de 500 patients pédiatriques (de la naissance jusqu’à 17 ans) n’indiquent pas que le profil de sécurité du linézolide soit différent entre les patients pédiatriques et les adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Aucun antidote spécifique n’est connu.

Aucun cas de surdosage n’a été reporté. Cependant, les informations ci-dessous peuvent s'avérer utiles :

Un traitement de soutien est conseillé ainsi qu’un maintien de la filtration glomérulaire. Environ 30 % de la dose de linézolide est éliminée après 3 heures d’hémodialyse, mais aucune donnée n’est disponible sur l’élimination du linézolide par la dialyse péritonéale ou par l’hémo-perfusion. Les deux métabolites principaux du linézolide sont également en partie éliminés par l’hémodialyse.

Chez le rat, les signes de toxicité observés après des doses de linézolide de 3 000 mg/kg/jour comprenaient une diminution de l’activité ainsi qu’une ataxie, tandis que chez les chiens des vomissements et des tremblements ont été observés après des doses de linézolide de 2 000 mg/kg/jour.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : autres antibactériens, code ATC : J01XX08

Propriétés générales

Le linézolide est un antibiotique de synthèse qui appartenant à une nouvelle classe d’antibactérien : les oxazolidinones. Il est actif in vitro sur les bactéries aérobies à Gram positif et les micro-organismes anaérobies. Le linézolide inhibe de façon sélective la synthèse des protéines bactériennes grâce à un mécanisme d’action unique. Plus précisément, il se lie à un site sur le ribosome bactérien (partie 23S de la sous-unité 50S) et empêche la formation d’un complexe d’initiation fonctionnel 70S qui est un élément essentiel du processus de traduction de l’ADN.

L’effet post‑antibiotique (EPA) in vitro du linézolide utilisé sur Staphylococcus aureus a été estimé à environ 2 heures. Mesuré sur des modèles animaux, l’effet post-antibiotique in vivo était respectivement de 3,6 et 3,9 heures pour Staphylococcus aureus et Streptococcus pneumoniae. Dans les études chez l’animal, le paramètre principal pharmacodynamique d’efficacité était la durée pendant laquelle la concentration plasmatique du linézolide était supérieure à la concentration minimale inhibitrice (CMI) du micro-organisme à l’origine de l’infection.

Concentrations critiques

Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) établies par le European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) pour le linézolide (01/01/2016 v 6.0) sont :

* Les concentrations critiques non liées à l’espèce bactérienne ont été déterminées principalement sur la base des données pharmacocinétiques/pharmacodynamiques et sont indépendantes de la distribution des CMI d’espèces spécifiques. Elles ne sont à utiliser que pour les organismes n’ayant pas de concentration critique propre et ne doivent pas être utilisées vis-à-vis d’espèces pour lesquelles des tests de sensibilité ne sont pas recommandées.

Sensibilité

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc recommandé de disposer d’informations locales sur la prévalence de la résistance, surtout pour le traitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis d’un spécialiste principalement lorsque l’intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

* L’efficacité clinique démontrée pour les souches sensibles dans les indications cliniques approuvées.

Bien que le linézolide montre une certaine activité in vitro sur Legionella, Chlamydia pneumoniae et Mycoplasma pneumoniae, les données sont insuffisantes pour démontrer son efficacité clinique.

Résistance

Résistance croisée

Le mécanisme d’action du linézolide est différent de celui des autres classes antibiotiques. Les études réalisées in vitro sur des souches cliniques (comprenant les staphylocoques résistants à la méticilline, les entérocoques résistants à la vancomycine et les streptocoques résistants à la pénicilline et à l’érythromycine) indiquent que le linézolide est généralement actif sur les micro-organismes résistants à une ou plusieurs autres classes d’antibiotiques.

La résistance au linézolide est associée à des mutations ponctuelles au niveau 23S rRNA.

Comme documenté pour d’autres antibiotiques utilisés chez des patients atteints d’infections difficiles à traiter et/ou sur des périodes de traitement prolongées, une émergence diminuée des souches de sensibilité a été observée avec le linézolide. Une résistance au linézolide a été rapportée chez les entérocoques, Staphylococcus aureus et les staphylocoques à coagulase négative. Elle a généralement été associée à des durées de traitement prolongées et à la présence de matériel prothétique ou d’abcès non drainés. En présence de souches résistantes aux antibiotiques en milieu hospitalier, les mesures de contrôles des infections doivent être renforcées.

Informations issues des essais cliniques

Etudes menées dans la population pédiatrique :

Au cours d’une étude en ouvert, l’efficacité du linézolide (10 mg/kg toutes les 8 h) a été comparée à celle de la vancomycine (10 à 15 mg/kg toutes les 6 à 24 h) dans le traitement des infections dues à des agents pathogènes Gram positif suspectés ou avérés résistants (y compris la pneumonie nosocomiale, les infections compliquées de la peau et des tissus mous, la bactériémie liée au cathéter, la bactériémie d’origine inconnue et d’autres infections) chez les enfants de la naissance jusqu’à 11 ans. Les taux de guérison clinique dans la population cliniquement évaluable ont été de 89,3 % (134/150) et 84,5 % (60/71) pour le linézolide et la vancomycine, respectivement (IC à 95 % : ‑4,9 ; 14,6).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Linézolide contient principalement du (s)-linézolide biologiquement actif et métabolisé en métabolites inactifs.

Absorption

Après administration orale de linézolide, l’absorption est rapide et importante. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes dans les 2 heures suivant l’administration. La biodisponibilité orale absolue du linézolide (administration orale et intraveineuse lors d’un essai croisé) est complète (environ 100 %). La prise d’aliments n’affecte pas d’une manière significative l’absorption du linézolide et l’absorption de la suspension orale est identique à celle des comprimés pelliculés.

Les concentrations plasmatiques maximales et minimales C_max et C_min (moyenne et [écart-type]) obtenues à l’état équilibre suite à l’administration intraveineuse de 600 mg de linézolide 2 fois par jour étaient respectivement de 15,1 [2,5] mg/L et 3,68 [2,68] mg/L.

Dans une autre étude, suite à l’administration orale de 600 mg de linézolide 2 fois par jour, les C_max et la C_min à l’état d’équilibre étaient respectivement 21,2 [5,8] mg/L et 6,15 [2,94] mg/L, L’état d’équilibre est atteint le deuxième jour suivant l’administration.

Distribution

Le volume de distribution à l’état d’équilibre est en moyenne de 40à 50 litres chez les adultes sains et il correspond approximativement au volume d’eau corporelle total. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 31 % et est indépendant de la concentration.

Les concentrations de linézolide ont été déterminées dans divers liquides après administration répétée chez un nombre limité de sujets volontaires. Le rapport des concentrations de linézolide dans la salive et la sueur par rapport au plasma était respectivement de 1,2/1,0 et 0,55/1,0. Le rapport de concentration dans le liquide de revêtement épithélial et les cellules alvéolaires des poumons était respectivement de 4,5/1,0 et 0,15/1,0, lorsque les mesures sont effectuées à la C_max de l’état d’équilibre.

Dans le cadre d’une étude réalisée sur un petit nombre de sujets porteurs d’une dérivation ventriculo-péritonéale essentiellement sans inflammation méningée, le rapport de concentration dans le liquide céphalo-rachidien par rapport au pic de concentration plasmatique C_max après administration répétée de linézolide était de 0,7/1,0.

Biotransformation

Le linézolide est essentiellement métabolisé par oxydation du noyau morpholine avec principalement formation de deux métabolites inactifs de l’acide carboxylique, en noyau ouvert : l‘acide amino-éthoxyacétique (PNU‑142300) et hydroxyéthyle de glycine (PNU‑142586). Le métabolite hydroxyéthyle de glycine (PNU‑142586) est prédominant chez l’homme et on pense qu’il est formé par un processus non enzymatique. Le métabolite acide amino-éthoxyacétique (PNU‑142300) est moins abondant. D’autres métabolites mineurs et inactifs ont également été identifiés.

Élimination

Chez les patients dont la fonction rénale est normale ou présentant une insuffisance rénale légère à modérée, le linézolide est principalement excrété dans l’urine à l’état d’équilibre sous forme de métabolite PNU‑142586 (40 %), sous forme inchangée (30 %) et sous forme de métabolite PNU‑142300 (10 %). Pratiquement aucune trace de linézolide inchangé n’est retrouvée dans les fèces tandis qu’environ 6 % et 3 % de la dose sont retrouvés respectivement sous la forme des métabolites PNU‑142586 et de PNU‑142300. La demi-vie d’élimination du linézolide est d’environ 5 à 7 heures.

La clairance non rénale représente environ 65 % de la clairance totale du linézolide. La courbe des clairances n’est pas strictement linéaire lors de l’augmentation des doses de linézolide. Cela semble être dû au fait que les clairances rénales et non rénales sont plus faibles lorsque les concentrations en linézolide augmentent. Cependant, cette différence de clairance est faible et n’a pas d’impact sur la demi-vie apparente d’élimination.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Après administration de doses uniques de 600 mg, l’exposition aux deux principaux métabolites du linézolide était 7 à 8 fois supérieure dans le plasma des patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min). Cependant, il n’y avait pas d’augmentation de l’aire sous la courbe du linézolide.

Bien qu’une partie des principaux métabolites du linézolide soit éliminée par hémodialyse, leur concentration plasmatique après administration de doses uniques de 600 mg, restait néanmoins considérablement plus élevée après dialyse chez les patients ayant une fonction rénale normale ou présentant une insuffisance rénale légère à modérée.

Chez 24 patients présentant une insuffisance rénale sévère, dont 21 régulièrement hémodialysés, les pics de concentration plasmatique des deux principaux métabolites après plusieurs jours de traitement étaient environ 10 fois plus supérieurs à ceux observés chez les patients ayant une fonction rénale normale. Les pics de concentration plasmatique du linézolide n’étaient pas modifiés.

La signification clinique de ces observations n’a pas été établie, les données de sécurité actuellement disponibles étant limitées (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance hépatique

Des données limitées indiquent que la pharmacocinétique du linézolide et de ses métabolites, PNU‑142300 et PNU‑142586, n’est pas modifiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classe A ou B de Child-Pugh). La pharmacocinétique du linézolide chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) n’a pas été évaluée. Cependant, le linézolide étant métabolisé par un processus non enzymatique, il n’est pas envisagé qu'une insuffisance hépatique affecte son métabolisme de façon significative (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Population pédiatrique (< 18 ans)

Les données de sécurité et d'efficacité sont insuffisantes chez l'enfant et l'adolescent (< 18 ans), par conséquent l’utilisation du linézolide dans cette population n’est pas recommandée (voir rubrique 4.2). Des études supplémentaires sont nécessaires afin d’établir des recommandations posologiques sûres et efficaces.

Les études pharmacocinétiques indiquent qu’après administration de doses uniques ou répétées chez des enfants (âgés d’une semaine à 12 ans), la clairance du linézolide (en fonction du poids corporel en kg) est plus élevée chez les patients pédiatriques que chez les adultes, mais elle diminue avec l’âge.

Chez les enfants âgés d’une semaine à 12 ans : l’administration quotidienne de 10 mg/kg toutes les 8 heures conduit à une exposition approchant celle obtenue après 600 mg deux fois par jour chez des adultes.

Chez les nouveau-nés âgés d’une semaine au maximum, la clairance systémique du linézolide (en fonction du poids corporel en kg) augmente rapidement au cours de la première semaine de vie. Par conséquent, chez des nouveau-nés recevant quotidiennement 10 mg/kg toutes les 8 heures, l’exposition systémique sera la plus importante le premier jour après la naissance. Cependant, il n’est pas attendu d’accumulation excessive avec ce schéma posologique au cours de la première semaine de vie, car la clairance augmente rapidement sur cette période.

Chez les adolescents (âgés de 12 à 17 ans), les paramètres pharmacocinétique du linézolide sont similaires à ceux observés chez les adultes après administration d’une dose de 600 mg. Par conséquent, l’administration quotidienne de 600 mg toutes les 12 heures chez des adolescents conduit à une exposition similaire à celle observée chez les adultes recevant la même dose.

Chez les patients pédiatriques présentant un shunt ventriculo-péritonéale ayant reçu 10 mg/kg de linézolide toutes les 12 heures ou toutes les 8 heures, des concentrations de linézolide dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) observées après administration unique ou multiple de linézolide ont été variables. Les concentrations thérapeutiques n’ont pas été atteintes ni maintenues de manière constante dans le LCR. En conséquent, l’utilisation de linézolide pour le traitement empirique des patients pédiatriques atteints d’infections du système nerveux central n’est pas recommandée.

Patients âgés

La pharmacocinétique du linézolide n’est pas modifiée de manière significative chez les patients âgés de 65 ans et plus.

Femmes

Le volume de distribution de la femme est légèrement inférieur à celui de l’homme et la clairance moyenne est diminuée d’environ 20 % après ajustement sur le poids corporel. Les concentrations plasmatiques sont plus élevées chez la femme, et cela s’explique en partie par la différence de poids corporel. Cependant, étant donné que la demi-vie moyenne du linézolide n’est pas significativement différente chez l’homme et la femme, les concentrations plasmatiques observées chez la femme ne devraient pas être nettement supérieures à celles connues pour être bien tolérées. Par conséquent, un ajustement de la dose n’est pas nécessaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le linézolide diminue la fertilité et les performances de reproduction chez le rat mâle à des niveaux d’expositions approximativement équivalents à ceux attendus chez l’homme. Chez les animaux ayant atteint leur maturité sexuelle, ces effets étaient réversibles. Cependant, ces effets n’étaient pas réversibles chez les animaux jeunes traités par du linézolide durant presque toute la période de leur maturation sexuelle. Chez des rats adultes mâles, une morphologie anormale du sperme au niveau des testicules ainsi qu’une hypertrophie et une hyperplasie des cellules épithéliales dans l’épididyme ont été observées. Le linézolide semble affecter la maturation des spermatozoïdes chez le rat. Une supplémentation en testostérone n’a pas eu d’impact sur les effets du linézolide sur la fertilité. Aucune hypertrophie de l’épididyme chez les chiens traités pendant 1 mois n’a été observée, bien que des modifications du poids de la prostate, des testicules et des épididymes aient été observées.

Les études de toxicité sur la reproduction menées chez la souris et le rat n’ont mis en évidence aucun effet tératogène à des expositions respectivement 4 fois supérieures ou équivalentes à celles attendues chez l’homme dans les études de reprotoxicité.

Les mêmes concentrations de linézolide ont provoqué une toxicité maternelle chez la souris, et ont été associées à une augmentation de l’embryolétalité avec perte de la portée complète, une diminution du poids corporel fœtal et une exacerbation de la prédisposition génétique naturelle aux variations sternales dans la souche de souris. Chez le rat, une faible toxicité maternelle a été observée à des niveaux d’exposition inférieurs à ceux attendus en clinique.

Une toxicité fœtale modérée, se manifestant par une diminution du poids corporel fœtal, une diminution de l’ossification des sternèbres, une réduction de la survie des jeunes rats et des retards modérés de maturation a été observée. Après accouplement, ces mêmes jeunes rats ont présenté une augmentation réversible des pertes avant implantation proportionnellement à la dose administrée et corroborée à une diminution de fertilité. Chez le lapin, une diminution du poids corporel fœtal est survenue uniquement en présence d’une toxicité maternelle (signes cliniques, diminution de la prise de poids corporel et de la consommation de nourriture) à des niveaux d’exposition faibles de 0,06 fois ceux attendus chez l’homme sur la base des aires sous la courbe. Cette espèce est connue pour sa sensibilité aux effets des antibiotiques.

Le linézolide et ses métabolites sont éliminés dans le lait des rates allaitantes et à des concentrations supérieures à celles mesurées dans le plasma maternel.

Le linézolide a entraîné une myélosuppression réversible chez le rat et le chien.

Lors de l’administration orale du linézolide pendant 6 mois chez le rat, une dégénérescence axonale minimale à modérée non réversible du nerf sciatique a été observée à la dose de 80 mg/kg/jour. Une dégénérescence minimale du nerf sciatique a également été observée à cette dose chez un mâle lors d’une autopsie intermédiaire à 3 mois. Une évaluation morphologique sensible des tissus fixés par perfusion a été réalisée afin de rechercher une preuve de dégénérescence du nerf optique. Une dégénérescence minimale à modérée du nerf optique a été observée chez deux rats mâles sur trois après 6 mois de traitement, mais la relation directe avec le médicament était équivoque en raison de la nature extrême des résultats et de leur distribution asymétrique. La dégénérescence observée du nerf optique était comparable au niveau microscopique à la dégénérescence unilatérale spontanée du nerf optique rapportée chez les rats vieillissants et pourrait être une exacerbation des modifications habituellement observées.

Les données précliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée et de génotoxicité n’ont révélé aucun risque particulier pour l’homme, autres que ceux déjà signalés dans les autres sections de ce Résumé des Caractéristiques du Produit. Le traitement étant de courte durée et aucune genotoxicité n’ayant été constatée dans la batterie standard des tests, aucune étude de carcinogénicité ou d’oncogénèse n’a été conduite.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Glucose monohydraté

Citrate de sodium dihydraté (E331)

Acide citrique monohydraté (E330)

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Aucun additif ne doit être ajouté à la solution. Si le linézolide doit être administré en association avec d’autres médicaments, chacun des médicaments devra être administré séparément selon ses propres modalités d’utilisation.

De même, si un même cathéter intraveineux doit être utilisé pour des perfusions successives de plusieurs médicaments, celui-ci doit être rincé avant et après l’administration de linézolide avec une solution pour perfusion compatible (voir rubrique 6.6).

Le linézolide est physiquement incompatible avec les composés suivants : amphotéricine B, chlorhydrate de chlorpromazine, diazépam, isétionate de pentamidine, lactobionate d’érythromycine, phénytoïne sodique et sulfaméthoxazole/triméthoprime. De plus, il est chimiquement incompatible avec la ceftriaxone sodique.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture

3 ans.

Après ouverture

Après la première ouverture, le produit doit être utilisé immédiatement.

Après dilution ou mélange avec des additifs

La stabilité physico-chimique des mélanges avec les solutions indiquées à la rubrique 6.6 a été démontrée pendant 48 heures à 25 °C.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ne pas mettre au réfrigérateur.

Conserver le flacon dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière jusqu’au moment de l’utilisation.

Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon à usage unique, prêt à l’emploi, en polyéthylène basse densité (PEBD).

Le flacon contient 300 mL de solution.

Boîte de 1 ou 10 flacon(s).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pour usage unique seulement.

Vérifier l'étanchéité en exerçant une pression sur les flacons. En cas de fuites, ne pas utiliser les flacons car ces derniers pourraient ne plus être stériles.

La solution doit être inspectée visuellement avant utilisation et seules les solutions limpides, incolores à légèrement brunâtres, exemptes de particules, devront être utilisées.

Ne pas utiliser les flacons en série. Toute solution non utilisée doit être éliminée. Pas d’exigences particulières pour l’élimination. Ne pas utiliser de flacons partiellement utilisés.

Le linézolide en solution pour perfusion est compatible avec les solutions suivantes : glucose à 5 % pour perfusion intraveineuse, chlorure de sodium à 0,9 % pour perfusion intraveineuse, lactate de Ringer en solution injectable (solution injectable de Hartmann).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

B. BRAUN MELSUNGEN AG

CARL BRAUN STRASSE 1

34212 MELSUNGEN

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 409 5 8 : Flacon (PEBD) de 300 mL. Boîte de 10.

· 34009 550 411 7 7 : Flacon (PEBD) de 300 mL. Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I. Médicament soumis à prescription hospitalière.