Résumé des Caractéristiques du Produit

Céfazoline................................................................................................................................. 2 g

· Elles sont limitées aux infections dues aux germes définis ci-dessus comme sensibles, notamment dans leurs manifestations :

En raison de la faible diffusion de la céfazoline dans le liquide céphalo-rachidien, cet antibiotique n'est pas indiqué dans le traitement des méningites même à germes sensibles.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

Cette posologie peut être augmentée en fonction de la sévérité de l'infection.

N.B.: la sécurité d'emploi de ce produit chez les prématurés et les nourrissons de moins d'un mois n'ayant pas été établie, il n'est pas recommandé d'utiliser la céfazoline chez ces patients.

En cas d'insuffisance rénale, la posologie est adaptée en fonction de la clairance de la créatinine ou de la créatininémie (cf. tableau).

L'antibioprophylaxie doit être de courte durée, le plus souvent limitée à la période per-opératoire, 24 heures parfois, mais jamais plus de 48 heures.

· puis réinjection de 1 g toutes les 4 heures pendant la durée de l'intervention.

En cas d'administration au-delà de la période per-opératoire, une réinjection de 1 g toutes les 8 heures doit être effectuée.

En chirurgie cardiaque avec circulation extra-corporelle (CEC), une injection supplémentaire de 1 g doit être réalisée après branchement de la CEC.

Administration IV (à l'usage exclusif des hôpitaux et collectivités): la céfazoline peut s'administrer soit en injection directe, soit en perfusion continue ou discontinue.

Reconstituer le flacon de poudre de céfazoline dans 5 à 10 ml d'eau pour préparations injectables et injecter lentement en trois à cinq minutes, soit directement dans la veine, soit dans la tubulure d'une perfusion.

Diluer la solution primaire de céfazoline dans 50 à 100 ml d'eau pour préparations injectables ou dans l'une des solutions I.V. suivantes:

o solution de glucose à 5 pour cent et de chlorure de sodium à 0,9 pour cent (l'emploi d'une solution glucosée à 5% et chlorurée sodique à 0,45 % ou à 0,2 % est également possible);

Avant l'instauration d'un traitement par céphalosporines, il faut établir tous les antécédents du patient afin d'identifier les réactions antérieures d'hypersensibilité aux pénicillines, céphalosporines ou à tout autre médicament.

L'allergie aux pénicillines étant croisée avec celle aux céphalosporines dans 5 à 10 % des cas:

· Les céphalosporines doivent être prescrites avec prudence chez les patients allergiques à la pénicilline ; ils doivent faire l'objet d'une surveillance attentive après l'administration initiale.

· L'emploi des céphalosporines est à proscrire chez les patients ayant des antécédents connus d'allergie de type immédiat aux céphalosporines.

· En cas de doute, une surveillance médicale du patient s'impose pendant l'administration de la première dose pour être prêt à traiter un choc anaphylactique éventuel.

· Les réactions d'hypersensibilité aux pénicillines et céphalosporines peuvent être sévères et même fatales.

La prudence est recommandée pour les patients souffrant d'allergies, d'asthme bronchique et de rhinite allergique saisonnière.

L'utilisation d'antibiotiques à large spectre, comme la céfazoline, peut aboutir à la prolifération d'organismes non sensibles, y compris de champignons microscopiques. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance attentive et les mesures appropriées doivent être prises en cas de survenue d'une surinfection.

Des cas de colites pseudo-membraneuses ont été rapportés au cours de l'utilisation des antibiotiques à large spectre. Ce diagnostic doit être évoqué chez des patients présentant une diarrhée persistante pendant ou après un traitement antibiotique. Les diarrhées sont réversibles à l'arrêt du traitement mais les formes sévères imposent un traitement spécifique.

Des cas de troubles de la coagulation ont été rapportés au cours de l’utilisation de cefazoline. Une surveillance appropriée doit être mise en place chez les patients à risque (patients présentants des facteurs de risque induisant une déficience en vitamine K ou affectant d'autres mécanismes de la coagulation). Une adaptation posologique et des lectures du temps de Quick doivent être effectuées chez ces patients.Comme toutes les céphalosporines, la céfazoline doit être prescrite avec prudence aux personnes ayant des antécédents de maladie digestive, en particulier de colite.

La posologie des patients atteints d'insuffisance rénale doit être établie en fonction de la clairance de la créatinine et de la créatinémie (voir rubrique 4.2).

La céfazoline n'est pas indiquée pour le traitement de la méningite (même si celle-ci est causée par des germes sensibles) en raison de sa faible diffusion dans le liquide céphalorachidien.

Une administration intrathécale ou une injection des préparations dans les ventricules cérébraux n'est pas recommandée en raison du risque de toxicité pour le système nerveux central.

On ne dispose pas de données sur la sécurité d'emploi de la céfazoline chez les bébés prématurés et les nourrissons de moins d'un mois.

Les bêtalactamines exposent au risque d'encéphalopathie (confusion, troubles de la conscience, épilepsie, ou mouvements anormaux) et, particulièrement, en cas de surdosage ou d'insuffisance rénale.

Ce médicament contient du sodium. Ce médicament contient 4,4 mmol (ou 96,6 mg) de sodium par flacon de 2 gramme. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

L'utilisation concomitante de probénécide peut diminuer la clairance rénale des céphalosporines.

Les salicylates et l'indométhacine ralentissent l'excrétion de la céfazoline.

Il existe un risque accru d'insuffisance rénale en cas d'association avec des médicaments potentiellement néphrotoxiques (aminosides, diurétiques de l'anse). En cas d'administration concomitante avec la céfazoline, une surveillance étroite des indicateurs de la fonction rénale s'impose.

Certaines céphalosporines, dont la céfazoline, peuvent potentialiser l'action des anticoagulants ; une surveillance des paramètres de coagulation est nécessaire en cas d'utilisation concomitante. Il a été rapporté que les antibiotiques (y compris les céphalosporines) sont associés à un risque accru d'hémorragie chez les patients recevant de la warfarine.

· Une positivation du test de Coombs a été obtenue en cours de traitement par des céphalosporines. Ceci pourrait également survenir chez les sujets traités par la céfazoline.

· Il peut se produire une réaction faussement positive lors de la recherche du glucose dans les urines avec des substances réductrices, mais non lorsqu'on utilise des méthodes spécifiques à la glucose oxydase.

Une incompatibilité existe si la céfazoline est mélangée in vitro à des aminosides. Une précipitation peut se produire si la céfazoline est mélangée une solution dont le pH est inférieur à 4,5 et une hydrolyse peut se produire si cet antibiotique est mélangé à une solution dont le pH est supérieur à 8,5. Étant donné qu'une interaction physico-chimique de la céfazoline peut se produire in vitro, il est déconseillé de mélanger cette préparation à d'autres médicaments dans la seringue.

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. Compte tenu de l'absence de tératogénicité chez l'animal, aucune malformation n'est attendue pour l'espèce humaine.

En clinique, l'analyse d'un nombre élevé de grossesses exposées n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou fœtotoxique particulier à ce jour.

Il est nécessaire de procéder à d'autres études pour évaluer les effets de la céfazoline pendant la grossesse.

Pendant la grossesse, la céfazoline ne doit être prescrite qu'en cas de nécessité absolue.

Des études menées sur des femmes enceintes ont montré une diminution des concentrations sériques de céfazoline et une réduction de la demie-vie d'élimination.

De petites quantités de céfazoline sont excrétées dans le lait maternel (< 5 %), mais les quantités ingérées sont nettement inférieures aux doses thérapeutiques.

En cas d'apparition de diarrhée, de candidose ou d'éruptions cutanées chez le nourrisson, il faut arrêter l'allaitement (ou la prise du médicament).

Les effets indésirables sont classés par fréquence et par classe de système d'organe en accorde avec la convention MedDRA ci-dessous :

· Fréquence indéterminée (ne peut être estimé sur la base des données disponibles dans les essais cliniques).

Fréquence indéterminée: réaction allergique, éruption cutanée, fièvre, exanthème, urticaire, prurit, angioedème, choc anaphylactique.

Fréquence indéterminée: diarrhée, nausée, anorexie, vomissements, flatulences, douleurs abdominales.

Fréquence indéterminée: éosinophilie, leucopénie, thrombopénie réversible, coagulopathie.

Fréquence indéterminée: élévation transitoire des transaminases (ASAT et ALAT) et des phosphatases alcalines, ictère cholestatique, hépatite réversible.

Fréquence indéterminée: céphalées, vertiges, paresthésie, encéphalopathie (confusion, troubles de la conscience, épilepsie, convulsions ou mouvements anormaux) particulièrement, en cas de surdosage ou d'insuffisance rénale.

Fréquence indéterminée: fièvre, douleur au point d'injection, induration, phlébite.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

Douleurs, inflammation et phlébite au point d'injection peuvent être les signes d'un surdosage en céfazoline. Des vertiges, paresthésies et céphalées ont été rapportés suite à l'administration de fortes posologies de céphalosporines. Des encéphalopathies métaboliques (confusion, troubles de la conscience, mouvements anormaux, épilepsie, crises convulsives) peuvent survenir, en particulier en cas de surdosage ou d'insuffisance rénale..

Un surdosage accidentel en céfazoline impose l'arrêt du médicament et un traitement par anti-convulsivant en cas de survenue de crises convulsives.

En cas de surdosage sévère en particulier chez l'insuffisant rénal, l'hémodialyse associée à l'hémoperfusion peuvent être envisagées en dernier recours bien que leur efficacité n'ait pas été prouvée.

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

	Catégories	Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes)
	ESPÈCES SENSIBLES
	Aérobies à Gram positif
	Staphylococcus méti-S
	Streptococcus
	Streptococcus pneumoniae	30 - 70 %
	Aérobies à Gram négatif
	Branhamella catarrhalis
	Citrobacter koseri	0 - 20 %
	Escherichia coli	20 - 30 %
	Haemophilus influenzae
	Klebsiella	0 - 30 %
	Neisseria gonorrhoeae
	Proteus mirabilis	10 - 20 %
	Anaérobies
	Clostridium perfringens	10 - 20 %
	Fusobacterium
	Peptostreptococcus
	Prevotella	30 - 70 %
	Propionibacterium acnes
	Veillonella
ESPÈCES MODÉRÉMENT SENSIBLES
(in vitro de sensibilité intermédiaire)
Anaérobies
Eubacterium
ESPÈCES RÉSISTANTES
Aérobies à Gram positif
Entérocoques
Listeria monocytogenes
Staphylococcus méti-R *
Aérobies à Gram négatif
Acinetobacter baumannii
Bordetella
Campylobacter
Citrobacter freundii
Enterobacter
Legionella
Morganella morganii
Proteus vulgaris
Providencia
Pseudomonas
Serratia
Vibrio
Yersinia enterocolitica
Anaérobies
Bacteroides
Clostridium difficile
Autres
Chlamydia
Mycobactéries
Mycoplasma
Rickettsia

* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

L'administration en perfusion I.V. continue (à des volontaires bien portants), d'abord de doses de céfazoline de 3,5 mg/kg pendant une heure (soit environ 250 mg), puis de doses de 1,5 mg/kg au cours des deux heures suivantes (soit environ 100 mg), a permis d'obtenir des taux sériques équilibrés d'environ 28 µg/ml au cours de la troisième heure.

La demi-vie d'élimination est d'environ 100 minutes, chez les malades aux fonctions rénales normales.

Les taux thérapeutiques sont atteints dans le liquide pleural, le liquide articulaire et le liquide ascitique.

En l'absence d'obstruction des voies biliaires, les concentrations de céfazoline dans le tissu de la vésicule biliaire et dans la bile sont élevées et nettement supérieures aux taux sériques.

Par contre lorsqu'il y a obstruction, les concentrations d'antibiotique dans la bile sont considérablement plus basses que les taux sériques.

La céfazoline traverse rapidement la barrière placentaire en direction du sang du cordon et du liquide amniotique. Dans le lait maternel, les taux de céfazoline sont très faibles.

Son taux de fixation protéique est de 85 à 90 pour cent dans les conditions physiologiques.

La céfazoline est éliminée sous forme active, essentiellement par l'urine et, très accessoirement, par la bile.

Après administration IM de 500 mg, on retrouve dans les urines de 6 heures entre 56 et 89% de la dose administrée; ces chiffres sont de 80 à presque 100% au bout de 24 heures.

Après administration de doses de 500 mg et 1 g par voie IM, les chiffres fournis pour la fraction urinaire 0-6 h sont respectivement de 1000/2000 µg/ml et 2000/4000 µg/ml.

Les études de mutagénèse et les études à long terme pour évaluer le potentiel carcinogène de la céfazoline n'ont pas été effectuées.

Après reconstitution avec l'eau pour préparations injectables, la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 48 heures à une température comprise entre + 2°C et + 8°C (au réfrigérateur). Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C.

Pour les conditions de stockage du médicament reconstitué/dilué, voir la rubrique 6.3.

· 2 g de poudre en flacon (verre) + 10 ml de solution en ampoule (verre). Boîte de 25 flacons et 25 ampoules.

· 34009 556 040 7 5 : 25 flacon(s) en verre de 2 g - 25 ampoule(s) en verre de 10 ml

Clairance de la créatinine	Dose de charge	Dose d'entretien
50 à 20 ml/mn	500 mg	250 mg par jour toutes les 6 h ou 500 mg toutes les 12 h
20 à 10 ml/mn	500 mg	250 mg toutes les 12 h ou 500 mg toutes les 24 h
10 à 5 ml/mn	500 mg	250 mg toutes les 24-36 h ou 500 mg toutes les 48-72 h
< 5 ml/mn sujets hémodialysés	500 mg voie I.V.	500 mg toutes les 72 heures

Clairance de la créatinine	Dose de charge	Dose d'entretien
50 à 20 ml/mn	500 mg	125 à 250 mg toutes les 12 h
20 à 10 ml/mn	500 mg	125 à 250 mg toutes les 24 h
10 à 5 ml/mn	500 mg	75 à 125 mg toutes les 24 h
< 5 ml/mn sujets hémodialysés	500 mg voie I.V.	50 à 75 mg toute les 72 h

Concentrations sériques (µg/ml)
5 mn	15 mn	30 mn	1 h	2 h	4 h
188,4	135,8	106,8	73,7	45,6	16,5