Résumé des Caractéristiques du Produit

La posologie initiale est d’une à deux applications par jour. La fréquence des applications sera ajustée en fonction des effets obtenus et des réactions observées.

La fréquence d’application doit être telle qu’elle évite des réactions d’irritation excessives ; seuls un érythème léger, une desquamation modérée ou une sensation de brûlure légère sont acceptables (voir rubrique 4.8).

La durée du traitement ne doit pas dépasser 3 mois.

Des réactions plus significatives sont attendues chez les sujets présentant une peau fine, des cheveux blonds ou roux.

Afin d’obtenir le meilleur résultat, le patient doit être averti des réactions au début du traitement : irritation primaire et efflorescence transitoire. Le patient doit être suivi régulièrement pour ajuster la posologie et réduire l’irritation primaire au minimum (voir 4.4).

Le patient doit être informé du caractère différé de l’amélioration et de l’importance de poursuivre le traitement jusqu’au troisième mois pour obtenir un résultat optimal.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité d’ERITRETIN n’ont pas été établies chez les enfants de moins de 12 ans. ERITRETIN n’est donc pas recommandé pour cette population.

Mode d’administration

Après le lavage et le séchage complet des zones à traiter (visage, dos et poitrine), appliquer une fine couche de gel sur les lésions, en massant légèrement, et en évitant les yeux, les paupières, les lèvres et les narines.

Lavez les mains après avoir utilisé le produit.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Chez les femmes enceintes en raison du risque de tératogénicité de la trétinoïne (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le patient doit être informé de la survenue possible d’une éruption d’acné lors de l’initiation du traitement. C’est le signe que le médicament commence à agir et cet état est généralement transitoire.

Si ce qui précède se produit, le traitement ne doit pas être interrompu, mais la fréquence d’application doit être réduite.

Risque de tératogénicité

ERITRETIN ne doit pas être utilisé chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace (voir rubrique 4.6).

Irritabilité

En raison de phénomènes d’intolérance possibles, tels qu’un œdème ou une réaction transitoire d’eczéma, un test répété sur une petite surface cutanée est recommandé avant la première application.

Si une réaction de type hypersensibilité ou une irritation sévère apparaît, le traitement doit être interrompu temporairement ou définitivement.

En cas d’application accidentelle sur les muqueuses, les yeux, la bouche, les narines ou sur les plaies ouvertes, rincer abondamment à l’eau.

En raison de la nature irritante de la trétinoïne :

· Utiliser le gel avec prudence sur les zones sensibles de la peau, comme le cou.

· L’application sur une peau eczémateuse ou présentant des abrasions, ou chez les patients présentant des états inflammatoires de la peau pouvant coexister avec l’acné, tels que la rosacée ou la dermatite péri-orale, doit être évitée.

· Tout traitement concomitant topique de l’acné doit être utilisé avec précaution, car un effet d’irritation cumulatif peut se produire. Si un traitement combiné est nécessaire, les traitements doivent être appliqués à différents moments de la journée (par exemple, un le matin et l’autre le soir).

· L’utilisation concomitante de produits cosmétiques nettoyants astringents et d’agents désséchants ou irritants (tels que les produits parfumés ou contenant de l’alcool) doit être évitée.

· Chez les patients dont la peau a été soumise à des procédures telles que l’épilation, les crèmes dépilatoires, les peelings chimiques, la dermabrasion ou le resurfaçage au laser, la peau doit se restaurer avant d’envisager toute application.

Photosensibilité et exposition environnementale

· ERITRETIN pouvant entraîner une sensibilité accrue au rayonnement solaire, l’exposition délibérée ou prolongée à la lumière du soleil ou aux lampes UV doit être évitée ou limitée. Lorsque l’exposition au soleil ne peut être évitée, l’utilisation de produits de protection solaire offrant une protection UVB et UVA adéquate et de vêtements de protection couvrant les zones traitées est recommandée.

· ERITRETIN peut augmenter la photosensibilité et entraîner un risque accru de coups de soleil, il doit donc être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux de cancer de la peau.

· Si une exposition antérieure aux UV a entraîné des brûlures (« coups de soleil »), le patient doit avoir complètement récupéré avant de recommencer le traitement.

· En cas d’exposition exceptionnelle au soleil (une journée au bord de la mer par exemple), ERITRETIN ne doit pas être appliqué la veille, le jour de l’exposition ni le lendemain. Les climats extrêmes, par exemple le vent ou froid, peuvent être plus irritants pour les patients utilisant des produits contenant de la trétinoïne.

Résistance à l’érythromycine

Le traitement de l’acné par des antibiotiques topiques est associé au développement de la résistance antimicrobienne de Propionibacterium acnes ainsi que d’autres bactéries (par exemple Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes). L’utilisation de l’érythromycine peut entraîner le développement de résistance de ces organismes.

· S’il existe des signes du développement d’une résistance clinique au cours du traitement (par exemple une mauvaise réponse ou une aggravation de l’affection), le traitement par ERITRETIN doit être interrompu.

Résistance croisée

Une résistance croisée avec d’autres antibiotiques du groupe des macrolides et avec l’érythromycine peut survenir (voir rubrique 4.5). L’utilisation d’antibiotiques peut être associée à la prolifération d’organismes résistants aux antibiotiques. Si cela se produit, le traitement par ERITRETIN doit être interrompu.

Colite pseudomembraneuse

La colite associée aux antibiotiques (également connue sous le nom de colite associée à Clostridium difficile) a été signalée lors de l’utilisation de certains autres produits topiques contenant de la clindamycine.

Si une diarrhée prolongée ou importante survient ou si le patient souffre de crampes abdominales, le traitement par ERITRETIN doit être interrompu immédiatement, car les symptômes peuvent indiquer une colite associée aux antibiotiques. Des méthodes de diagnostic appropriées, telles que la détermination de Clostridium difficile et de sa toxine et, si nécessaire, une coloscopie, devront être utilisées et des options de traitement pour la colite devront être envisagées.

Pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG)

Comme pour les autres macrolides, des réactions allergiques sévères et rares, y compris la pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), ont été rapportées. Si une réaction allergique se produit, l’administration du médicament doit être interrompue et un traitement approprié doit être instauré. Les médecins doivent être informés de la possibilité de réapparition des symptômes allergiques lors de l’interruption du traitement symptomatique.

Avertissements concernant les excipients

Le butylhydroxytoluène (E321) est susceptible d’entraîner des réactions cutanées locales (par exemple, dermite de contact) ou une irritation des yeux et des muqueuses.

Ce médicament contient de l’alcool nécessaire à son bon fonctionnement. La quantité d’alcool dans chaque gramme de gel est d’environ 0,93 g. L’alcool peut être irritant pour la peau.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude formelle d’interaction médicamenteuse n’a été menée avec ERITRETIN.

In vitro, un antagonisme a été montré entre l’érythromycine et la clindamycine, une synergie a été démontrée avec le métronidazole, des effets antagonistes et synergiques ont été observés avec des aminoglycosides et une action agonistique a été décrite avec les agents bloquants neuromusculaires.

La trétinoïne provoque une meilleure perméabilité pour les autres agents thérapeutiques appliqués par voie topique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

ERITRETIN gel est contre-indiqué pendant la grossesse et ne devrait pas être utilisé chez les femmes en âge de procréer et n’utilisant pas de contraception efficace. ERITRETIN peut être administré aux femmes en âge de procréer seulement si une contraception efficace est utilisée 1 mois avant le début du traitement, pendant le traitement et 1 mois après la fin du traitement.

Érythromycine

Les données portant sur l’utilisation de l’érythromycine par voie topique chez la femme enceinte sont limitées. Aucun effet pendant la grossesse n’est attendu puisque l’exposition systémique à l’érythromycine est très limitée.

Trétinoïne

Les rétinoïdes administrés par voie orale sont associés à des anomalies congénitales. Compte tenu de l’absorption percutanée, même faible et de l’absence de données, ce risque tératogène associé à la trétinoïne topique ne peut pas être exclu.

Allaitement

On ne sait pas si l’érythromycine et la trétinoïne sont sécrétées dans le lait maternel après l’administration d’ERITRETIN. L’administration orale et parentérale d’érythromycine a été rapportée comme pouvant entraîner l’apparition d’érythromycine dans le lait maternel. On sait que les rétinoïdes administrés par voie orale et leurs métabolites sont sécrétés dans le lait maternel. Par conséquent, ERITRETIN ne doit pas être utilisé chez les femmes allaitantes.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude n’a été réalisée concernant les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il est peu probable que le traitement par ERITRETIN ait un effet sur la capacité de conduire et d’utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont repertoriés par classes de systèmes d’organes et par fréquence (estimation du nombre de patients présentant une réaction), en utilisant la convention suivante :

Très fréquents (supérieur ou égal à 10 %)

Fréquents (entre 1 % et 10 %)

Peu fréquents (entre 0,1 % et 1 %)

Rares (entre 0,01 % et 0,1 %)

Très rares (inférieur à 0,01 %)

Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut pas être estimée à partir des données disponibles)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rares :

· Irritation cutanée

· Érythème

· Brûlure

· Sécheresse ou desquamation de la peau

· Hypopigmentation ou hyperpigmentation passagère

Fréquence inconnue :

· Sensation de chaleur

· Léger picotement

· pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG)

Affections du système immunitaire

Très rares :

· Réaction d’hypersensibilité (eczéma allergique de contact).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

ERITRETIN doit être utilisé par voie cutanée uniquement.

Si ERITRETIN est appliqué en excès, une rougeur marquée, une desquamation ou un inconfort peuvent se produire. Si l’application excessive se produit accidentellement ou par excès de zèle, le visage doit être lavé doucement au savon doux et à l’eau tiède. ERITRETIN doit être interrompu pendant plusieurs jours avant de reprendre le traitement.

En cas d’ingestion accidentelle, le traitement doit être symptomatique. Dans de tels cas, ERITRETIN doit être interrompu et des tests de grossesse doivent être effectués chez les femmes en âge de procréer.

La formulation du gel contient une quantité significative d’éthanol. L’absorption systémique de l’éthanol doit être envisagée comme une possibilité en cas d’ingestion orale.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Préparations antiacnéiques à usage topique ; Trétinoïne en association, code ATC : D10AD51.

Ce médicament, une association de trétinoïne et d’érythromycine, possède les propriétés des deux substances :

Trétinoïne : son activité repose sur un mécanisme d’action qui correspond à la pathogénicité de l’acné ;

· la trétinoïne s’oppose et prévient la formation des éléments acnéiques : via la stimulation de l’épithélium folliculaire, la prolifération accrue des cellules kératinisées non cohérentes est intensifiée. Ces cellules cornées libres sont évacuées avec le sébum vers la surface de la peau. Le bouchon de sébum ne peut se constituer et la formation de nouveaux éléments est ainsi prévenue ;

· la trétinoïne provoque l’expulsion d’éléments rétentionnels (comédons ouverts, microkystes). En plus d’une desquamation superficielle de l’épiderme, la trétinoïne exerce une action en profondeur au niveau de l’épithélium folliculaire : elle stimule la prolifération des cellules cornées libres, ce qui, combiné à la diminution de la cohésion du bouchon corné, conduit à l’expulsion du microkyste ou du comédon ;

· la trétinoïne accélère l’évolution des éléments inflammatoires (papules, pustules).

Appliquée au début de la phase inflammatoire, la trétinoïne augmente la perméabilité de la paroi folliculaire aux agents irritants responsables des phénomènes inflammatoires (fragments de kératine, acides gras libres, etc.) et accélère ainsi l’évolution des papules et des pustules et leur élimination. Elle évite ainsi la transformation de ces lésions en nodules kystiques.

Érythromycine (base) : L’érythromycine est un antibiotique de la famille des macrolides avec une action large et essentiellement bactériostatique contre de nombreuses bactéries à Gram positif et à plus petite échelle à Gram négatif. L’érythromycine se lie de manière réversible à la sous-unité 50S du ribosome bactérien, bloquant la formation de liaisons peptidiques entre les acides aminés, inhibant ainsi la synthèse des protéines et la croissance cellulaire chez les organismes sensibles. Selon l’organisme et la dose administrée, l’érythromycine présente une activité bactériostatique ou bactéricide.

Appliquée par voie topique, l’érythromycine supprime Propionibacterium acnes, les bactéries résidentes de follicules sébacés, réduisant ainsi l’hydrolyse médiée par P. acnes des triglycérides en acides gras et diminuant ainsi la formation d’acides gras. L’érythromycine a également démontré des effets inhibiteurs sur la production de médiateurs inflammatoires associés à P. acnes. Par conséquent, elle permet également de contrôler le nombre de lésions d’acné par des effets antibactériens directs et des effets anti-inflammatoires indirects.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée avec ERITRETIN.

· Érythromycine

L’absorption percutanée de l’érythromycine s’est révélée négligeable suite à l’application topique d’un gel d’érythromycine à 2 % pendant huit semaines.

· Trétinoïne

D’après la littérature, après l’administration topique de rétinoïdes, l’absorption systémique devrait être faible. Le niveau d’exposition systémique avec ERITRETIN n’est toutefois pas bien établi.

5.3. Données de sécurité préclinique

· Érythromycine :

Dans les études de toxicité subaiguë, subchronique et chronique avec administration d’érythromycine dans l’alimentation des souris et des rats, des granulomes dans le foie et, à faible incidence dans la rate, et une hyperplasie de cellules réticulaires de la moelle osseuse ont été observés à des doses élevées chez le rat. Une hyperplasie lymphoïde dans la vessie a été observée chez les souris femelles à une incidence légèrement plus forte à des doses élevées.

L’érythromycine n’a pas de potentiel génotoxique dans les tests in vitro. Dans les études de cancérogénèse à long terme effectuées avec administration d’érythromycine dans l’alimentation des rats et des souris, aucune preuve d’activité cancérogène n’a été observée.

Aucun effet apparent n’a été observé sur la fertilité des mâles ou des femelles chez les rats recevant l’érythromycine (base) à des niveaux allant jusqu’à 0,25 % du régime alimentaire, avant et pendant l’accouplement, pendant la gestation et jusqu’au sevrage de deux portées successives. De plus, l’érythromycine n’était pas tératogène chez le rat et la souris et n’a causé que des effets néfastes minimes sur le développement embryo-fœtal comme la diminution légère du poids du fœtus à des doses très élevées.

L’érythromycine est généralement bien tolérée lors d’une application locale sur la peau. L’érythromycine n’est pas photosensibilisante et la puissance de sensibilisation par contact est très faible.

· Trétinoïne :

Dans les études de toxicité à doses répétées réalisées principalement par voie orale et dans quelques cas par voie parentérale ou dermique chez des souris et des rats, mais aussi dans quelques études chez les lapins et les chiens, la trétinoïne a exercé une toxicité marquée à des doses élevées provoquant principalement des fractures des os longs comme signe d’une minéralisation osseuse perturbée et une atrophie des testicules avec altération de la spermatogenèse. L’administration dermique d’environ 0,5 mg/kg de poids corporel chez les rats et les lapins en tant que formulation à 1 % n’a pas provoqué de signes systémiques de toxicité, mais a induit un érythème local transitoire.

La trétinoïne n’était pas mutagène dans le test d’Ames chez des bactéries in vitro, mais a induit des échanges de chromatides sœurs au sein des fibroblastes humains in vitro. L’étude de photo-carcinogénicité spécifique a montré une augmentation des tumeurs cutanées causées par la lumière ultraviolette lors du traitement par la trétinoïne.

Aucun effet de la trétinoïne n’a été signalé sur la fertilité des femelles, mais des doses toxiques ont entraîné une altération de la spermatogenèse chez les mâles. La trétinoïne s’est montrée hautement embryotoxique et tératogène chez les souris, les rats, les lapins et les singes, induisant une forte incidence de fentes palatines et d’autres malformations. La DSENO (NOAEL) lors d’une administration orale a été déterminée à raison de 0,5 à 1,0 mg/kg de poids corporel chez le rat, et la DSENO lors d’une administration sous-cutanée a été déterminée à 1,0 mg/kg de poids corporel chez le lapin. Dans les études portant sur les effets sur le développement embryo-fœtal lors d’application cutanée, bien qu’aucun niveau systémique de trétinoïne après application locale n’ait été détecté chez le rat, des malformations squelettiques ou cardiaques ont été décrites. Ces anomalies sont cohérentes avec les effets des rétinoïdes et se produisent à 16 fois la dose clinique recommandée en supposant une absorption à 100 % en se basant comparativement à la surface corporelle. Dans une étude de toxicité péri- et postnatale chez des rats, la trétinoïne a exercé des effets toxiques à des doses supérieures à 2 mg/kg de poids corporel lors d’administration orale.

L’application locale de la trétinoïne sur la peau peut provoquer une irritation cutanée réversible avec érythème, œdème, prolifération épithéliale, acanthose, hyperkératose et exfoliation de la couche superficielle.

Combinaison de l’érythromycine et de la trétinoïne :

Dans l’essai de maximisation réalisé sur des cobayes, la préparation combinée n’a entraîné aucune hypersensibilité cutanée, bien que certains cas de sensibilisation et d’intolérance locale aient été rapportés lors de l’utilisation de cette combinaison.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Butylhydroxytoluène (E321), hydroxypropylcellulose, éthanol à 96 pour cent.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

18 mois

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température inférieure à 25° C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 g en tube d’aluminium recouvert d’une couche interne de résine époxy phénolique vernie avec un bouchon (polypropylène).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation