Résumé des Caractéristiques du Produit

Chaque comprimé orodispersible contient 10 mg de vardénafil, sous forme de chlorhydrate de vardénafil trihydraté.

Excipients à effet notoire : 93 mg de lactose monohydraté et 1,5 mg d'aspartam par comprimé orodispersible.

Comprimés blancs à blanc cassé, cylindriques, biconvexes de 8 mm, marqués « VB » sur un côté.

Pour que le vardénafil soit efficace, une stimulation sexuelle est nécessaire.

Le vardénafil 10 mg comprimé orodispersible n'est pas bioéquivalent au vardénafil 10 mg comprimé pelliculé (voir rubrique 5.1). La dose maximale de vardénafil comprimé orodispersible est de 10 mg/jour.

Le vardénafil 10 mg comprimés orodispersibles est pris en fonction des besoins environ 25 à 60 minutes avant toute activité sexuelle.

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients âgés. Toutefois, une augmentation à une dose maximale de vardénafil 20 mg en comprimés pelliculés doit être évaluée avec soin en fonction de la tolérance individuelle (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Le vardénafil 10 mg comprimés orodispersibles est contre-indiqué en dose initiale chez les patients souffrant d'une légère insuffisance hépatique (Child-Pugh A).

Les patients souffrant d'une légère insuffisance hépatique doivent commencer le traitement avec vardénafil 5 mg comprimés pelliculés. En fonction de la tolérance et de l'efficacité, la dose peut être augmentée à vardénafil 10 mg et 20 mg comprimés pelliculés, ou vardénafil 10 mg comprimés orodispersibles.

La dose maximale recommandée chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) est vardénafil 10 mg sous forme de comprimés pelliculés (voir rubrique 5.2).

Le vardénafil 10 mg comprimés orodispersibles n'est pas recommandé chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) et grave (Child-Pugh C, voir rubrique 4.3).

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère à modérée.

Chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine <30 ml/min), une dose initiale de vardénafil 5 mg comprimés pelliculés doit être envisagée. En fonction de la tolérance et de l'efficacité, la dose peut être augmentée à vardénafil 10 mg et 20 mg comprimés pelliculés, ou vardénafil 10 mg comprimés orodispersibles.

Le vardénafil comprimé orodispersible n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (voir rubrique 4.3).

Le vardénafil comprimés orodispersibles n'est pas recommandé chez les sujets âgés de moins de 18 ans. Il n'y a pas d'utilisation justifiée du vardénafil comprimés orodispersibles chez les enfants et les adolescents.

Un ajustement de la dose de vardénafil est nécessaire si des inhibiteurs du CYP 3A4 puissants sont administrés de façon concomitante (voir rubrique 4.5).

Le comprimé orodispersible doit être placé sur la langue où il se désintègrera rapidement, puis avalé. Le vardénafil comprimés orodispersibles doit être pris sans liquide et immédiatement après avoir été ôté de son emballage sous blister.

Le vardénafil comprimés orodispersibles peut être pris pendant ou en dehors des repas.

L'administration concomitante de vardénafil et de nitrates ou de donneurs d'oxyde nitrite (comme du nitrite d'amyle) sous n'importe quelle forme est contre-indiquée (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Le vardénafil est contre-indiqué chez les patients présentant une perte de vision d'un œil à cause d'une neuropathie optique ischémique antérieure non arthritique (NAION), que cet épisode soit en lien ou non avec une exposition à un inhibiteur de la phosphodiestérase 5 (PDE5) (voir rubrique 4.4).

Les médicaments pour le traitement de la dysfonction érectile ne doivent généralement pas être utilisés chez les hommes pour lesquels toute activité sexuelle est déconseillée (par ex. les patients avec de graves troubles cardiovasculaires tels qu'un angor instable ou une insuffisance cardiaque sévère [classe III ou IV selon la New York Heart Association]).

La sécurité du vardénafil n'a pas été étudiée dans les sous-groupes de patients suivants et son utilisation est par conséquent contre-indiquée jusqu'à ce que d'autres informations soient disponibles :

· antécédents récents d'AVC ou d'infarctus du myocarde (dans les 6 derniers mois),

· angor instable, et dégénérescences héréditaires de la rétine tels que rétinite pigmentaire.

Une utilisation concomitante de vardénafil avec les puissants inhibiteurs du CYP3A4 : kétoconazole et itraconazole (voie orale) est contre-indiquée chez les hommes de plus de 75 ans.

Une utilisation concomitante de vardénafil avec des inhibiteurs de la protéase du VIH, comme le ritonavir et l'indinavir est contre-indiquée, car ce sont de puissants inhibiteurs de CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

Une administration concomitante des inhibiteurs PDE5, y compris du vardénafil, et des stimulateurs de la guanylate cyclase, comme le riociguat, est contre-indiquée car cela peut potentiellement entraîner une hypotension symptomatique (voir rubrique 4.5).

Avant de prescrire un traitement pour dysfonction érectile, les médecins devront évaluer l'état cardiovasculaire de leurs patients, car il existe un risque cardiaque associé à l'activité sexuelle (voir rubrique 4.3). Le vardénafil possède des propriétés vasodilatatrices entraînant des baisses légères et transitoires de la pression artérielle (voir rubrique 5.1). Les patients souffrant d'une obstruction du débit du ventricule gauche, par ex. une sténose aortique et d'une sténose subaortique hypertrophique idiopathique, peuvent être sensibles à l'action de vasodilatateurs, y compris les inhibiteurs de phosphodiestérase de type 5.

Les médicaments pour le traitement d'une dysfonction érectile doivent être utilisés avec précaution chez les patients souffrant d'une déformation anatomique du pénis (telle qu'angulation, fibrose du corps caverneux, maladie de Lapeyronie) ou chez les patients prédisposés au priapisme (drépanocytose, myélome multiple ou leucémie).

L'innocuité et l'efficacité d'une administration concomitante de vardénafil comprimés orodispersibles et de comprimés pelliculés de vardénafil ou d'autres traitements pour la dysfonction érectile n'ont pas été étudiées. Par conséquent, l'usage de telles associations n'est pas recommandé.

La tolérance de la dose maximale de vardénafil 20 mg comprimés pelliculés peut être inférieure chez les patients âgés (≥ 65 ans) (voir rubriques 4.2 et 4.8).

L'utilisation concomitante d'alpha-bloquants et de vardénafil peut entraîner une hypotension symptomatique chez certains patients parce que tous les deux sont vasodilatateurs. Un traitement concomitant avec vardénafil ne doit être commencé que si le patient a été stabilisé avec son traitement par alpha-bloquants. Dans ce cas, le vardénafil doit être commencé à la dose initiale la plus faible recommandée de 5 mg de comprimés pelliculés. Les patients traités par alpha-bloquants ne doivent pas utiliser de vardénafil 10 mg comprimés orodispersibles comme dose initiale. Le vardénafil peut être administré à tout moment avec de la tamsulosine ou de l'alfuzosine. Avec d'autres alpha-bloquants une séparation de la dose doit être envisagée lorsque le vardénafil est prescrit de façon concomitante (voir rubrique 4.5). Chez les patients prenant déjà une dose optimisée de vardénafil, le traitement par alpha-bloquants doit être commencé à la dose la plus faible. Une augmentation progressive de la dose d'alpha-bloquants peut être associée à une baisse de la pression artérielle chez les patients prenant du vardénafil.

Un usage concomitant de vardénafil et d'inhibiteurs du CYP 3A4 puissants comme l'itraconazole et le kétoconazole (par voie orale) doit être évité car de très fortes concentrations plasmatiques de vardénafil sont atteintes en cas d'association des médicaments (voir rubriques 4.5 et 4.3).

Il peut être nécessaire d'ajuster la dose de vardénafil si des inhibiteurs modérés du CYP 3A4 comme l'érythromicine et la clarithromycine sont administrés simultanément (voir rubrique 4.2 et 4.5).

Une administration concomitante de pamplemousse ou de jus de pamplemousse augmente les concentrations plasmatiques de vardénafil. Cette combinaison doit être évitée (voir rubrique 4.5).

Une seule dose de vardénafil 10 mg et 80 mg prolonge l'intervalle QTc d'une moyenne de 8 msec et 10 msec, respectivement. Et des doses uniques de vardénafil 10 mg administrées de façon concomitante avec 400 mg de gatifloxacine, une substance active avec un effet QT comparable, ont montré un effet QTc additionnel de 4 msec comparé à l'une ou l'autre des substances prises seules. L'impact clinique de ces changements QT n'est pas connu (voir rubrique 5.1)

L'importance clinique de ce résultat n'est pas connue et ne peut pas être généralisée à tous les patients dans tous les cas, car cela dépend des facteurs de risque individuels et des prédispositions pouvant exister à tout moment chez n'importe quel patient. Les médicaments pouvant prolonger l'intervalle QTc, y compris le vardénafil, sont contre-indiqués chez les patients présentant des facteurs de risque importants, par exemple, l'hypokaliémie, la prolongation de l'intervalle QT congénital, une administration concomitante de médicaments anti-arythmiques de classe IA (par ex. quinidine, procaïnamide) ou de classe III (par ex. amiodarone, sotalol).

Des problèmes visuels et des cas de neuropathie optique ischémique non arthritique (NAION) ont été signalés en lien avec la prise de tadalafil et d'autres inhibiteurs de la PDE5. Le patient doit être informé qu'en cas de défaut visuel soudain, il doit arrêter de prendre du vardénafil comprimés orodispersibles et consulter immédiatement un médecin (voir rubrique 4.3).

Des études in vitro sur des plaquettes humaines indiquent que le vardénafil ne possède aucun effet antiagrégant propre mais à des concentrations élevées (super-thérapeutiques), il peut renforcer l'effet antiagrégant du nitroprussiate de sodium. Chez les hommes, le vardénafil n'avait aucun effet sur le temps de saignement seul ou en association avec l'acide acétylsalicylique (voir rubrique 4.5). Il n'existe aucune information de sécurité disponible concernant l'administration de vardénafil aux patients souffrant de troubles de la coagulation ou d'un ulcère peptique actif. Par conséquent, le vardénafil ne doit être administré à ces patients qu'après une évaluation minutieuse des bienfaits et des risques.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient de l'aspartam, une source de phénylalanine qui peut avoir des effets nuisibles pour les sujets souffrant de phénylcétonurie.

Le vardénafil est principalement métabolisé par des enzymes hépatiques via l'isoforme 3A4 du cytochrome P450 (CYP), avec une contribution des isoformes CYP3A5 et CYP2C. Par conséquent, des inhibiteurs de ces isoenzymes réduisent la clairance du vardénafil.

Une administration concomitante de l'inhibiteur de la protéase du VIH, comme l'indinavir (800 mg trois fois par jour), un puissant inhibiteur de CYP3A4, et du vardénafil (10 mg comprimé pelliculé) a entraîné une augmentation multipliée par 16 de l'AUC du vardénafil et une augmentation multipliée par 7 de la Cmax du vardénafil. Au bout de 24 heures, les niveaux plasmatiques de vardénafil étaient tombés à environ 4 % du niveau plasmatique du vardénafil maximum (Cmax).

Une administration concomitante du vardénafil et du ritonavir (600 mg deux fois par jour) a entraîné une augmentation multipliée par 13 de la Cmax du vardénafil et une augmentation multipliée par 49 de l'AUC0-24 du vardénafil, lorsqu'il est administré de façon concomitante avec du vardénafil 5 mg. L'interaction est une conséquence du métabolisme hépatique de blocage du vardénafil par le ritonavir, un inhibiteur du CYP3A4 très puissant, qui inhibe aussi le CYP2C9. Le ritonavir a prolongé de façon significative la demi-vie du vardénafil de 25,7 heures (voir rubrique 4.3).

Une administration concomitante de kétoconazole (200 mg), un puissant inhibiteur de CYP3A4, et du vardénafil (5 mg) a entraîné une augmentation multipliée par 10 de l'AUC et une augmentation multipliée par 4 de la Cmax du vardénafil (voir rubrique 4.4).

Bien qu'aucune étude sur l'interaction spécifique n'ait été menée, l'utilisation concomitante d'autres inhibiteurs du CYP3A4 puissants (comme l'itraconazole) peut produire des niveaux plasmatiques de vardénafil comparables à ceux produits par le kétoconazole. Un usage concomitant du vardénafil avec de puissants inhibiteurs CYP 3A4 comme l'itraconazole et le kétoconazole (voie orale) devra être évité (voir rubriques 4.3 et 4.4). Chez les hommes âgés de plus de 75 ans, l'utilisation concomitante de vardénafil et d'itraconazole ou de kétoconazole est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Une administration concomitante d'érythromycine (500 mg trois fois par jour), un inhibiteur de CYP3A4, et de vardénafil (5 mg) a entraîné une augmentation multipliée par 4 de l'AUC du vardénafil et une augmentation multipliée par 3 de la Cmax. Bien qu'aucune étude spécifique sur l'interaction n'ait été effectuée, l'administration concomitante de clarithromycine peut donner des effets similaires sur l'AUC du vardénafil et la Cmax.

Lorsqu'il est utilisé avec un inhibiteur du CYP 3A4 modéré comme l'érythromycine ou la clarithromycine, un ajustement de la dose de vardénafil peut être nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).

La cimétidine (400 mg deux fois par jour), un inhibiteur du cytochrome P450 non spécifique, n'avait aucun effet sur l'AUC du vardénafil et la Cmax lorsqu'elle est administrée de façon concomitante avec du vardénafil (20 mg) à des volontaires sains.

Le jus de pamplemousse étant un inhibiteur faible du CYP3A4 dans la paroi intestinale, peut entraîner des augmentations modérées des niveaux plasmatiques de vardénafil (voir rubrique 4.4).

La pharmacocinétique du vardénafil (20 mg) n'a pas été affectée par l'administration concomitante de

la ranitidine antagoniste de H2 (150 mg deux fois par jour), la digoxine, la warfarine, le glibenclamide, l'alcool (niveau moyen maximum d'alcool dans le sang de 73 mg/dl) ou des doses uniques d'antacide (hydroxyde de magnésium / hydroxyde d'aluminium).

Bien qu'aucune étude sur l'interaction spécifique n'a été menée pour tous les médicaments, l'analyse pharmacocinétique de la population n'a présenté aucun effet sur la pharmacocinétique du vardénafil des médicaments concomitants suivants : acide acétylsalicylique, inhibiteurs de l'ECA, bétabloquants, inhibiteurs du CYP3A4 faibles, diurétiques et médicaments pour le traitement du diabète (sulfonylurées et metformine).

Il n'existe aucune donnée sur l'interaction du vardénafil et des inhibiteurs de phosphodiestérase non spécifiques comme la théophylline ou le dipyridamole.

Aucune potentialisation de l'effet réducteur de la pression artérielle de la nitroglycérine sublinguale (0,4 mg) n'a été observée lorsque le vardénafil (10 mg) a été administré à différents intervalles de temps (1 h à 24h) avant la dose de nitroglycérine dans une étude sur 18 hommes sains. Le vardénafil 20 mg comprimés pelliculés a renforcé l'effet réducteur de la pression artérielle de la nitroglycérine sublinguale (0,4 mg) pris 1 et 4 heures après l'administration de vardénafil à des sujets sains d'âge moyen. Aucun effet sur la pression artérielle n'a été observé lorsque la nitroglycérine a été prise 24 heures après l'administration d'une dose unique de vardénafil 20 mg comprimé pelliculé. Toutefois, il n'existe aucune information sur la potentialisation éventuelle des effets hypotenseurs des nitrates par le vardénafil chez les patients, et une utilisation concomitante de vardénafil comprimés orodispersibles et de nitrates est par conséquent contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Le nicorandil est un agent d'ouverture des canaux potassium et du nitrate. Compte tenu du composant en nitrate, il peut avoir une interaction sérieuse avec le vardénafil.

Puisqu'une monothérapie de l'alpha-bloquant peut entraîner une baisse conséquente de la tension artérielle, en particulier une hypotension orthostatique et une syncope, des études d'interaction ont été menées avec le vardénafil. Dans deux études d'interaction avec des volontaires sains hypertendus après un titrage forcé des alpha-bloquants, tamsulosine et térazosine à de fortes doses, une hypotension (dans certains cas symptomatiques) a été rapportée pour un nombre significatif de sujets après une administration concomitante de vardénafil. Parmi les sujets traités avec de la térazosine, une hypotension a été plus souvent observée lorsque le vardénafil et la térazosine ont été administrés simultanément que lorsque le dosage a été séparé par un intervalle de temps de 6 heures.

Sur la base des résultats des études d'interaction menées avec le vardénafil chez des patients souffrant d'une hyperplasie bénigne de la prostate (HBP), traités de façon stable par tamsulosine, térazosine et alfuzosine :

· Lorsque le vardénafil (comprimés pelliculés) a été administré à des doses de 5, 10 ou 20 mg dans un traitement stable par tamsulosine, aucune réduction symptomatique de la pression artérielle n'a été constatée, bien que 3 sujets sur 21, traités par tamsulosine, aient présenté des tensions artérielles systoliques debout transitoires inférieures à 85 mmHg.

· Lorsque le vardénafil 5 mg (comprimés pelliculés) a été administré de façon simultanée avec de la térazosine 5 ou 10 mg, un patient sur 21 a éprouvé une hypotension orthostatique symptomatique. L'hypotension n'a pas été observée lorsque l'administration du vardénafil 5 mg et de la térazosine a été séparée de 6 heures.

· Lorsque le vardénafil (comprimés pelliculés) a été administré à des doses de 5 ou 10 mg sur la base d'un traitement stable par alfuzosine, comparé au placebo, aucune réduction symptomatique de la tension artérielle n'a été constatée.

Par conséquent, un traitement concomitant doit être mis en place uniquement si le patient est stable concernant son traitement par alpha-bloquant. Dans ce cas, le vardénafil doit être commencé à la dose initiale la plus faible recommandée de 5 mg. Le vardénafil peut être administré à tout moment avec de la tamsulosine ou de l'alfuzosine. Avec d'autres alpha-bloquants une séparation de la dose doit être envisagée lorsque le vardénafil est prescrit de façon concomitante (voir rubrique 4.4).

Le vardénafil 10 mg comprimés orodispersibles ne doit pas être pris comme dose initiale chez les patients traités par alpha-bloquants (voir rubrique 4.4).

Aucune interaction importante n'a été constatée lorsque la warfarine (25 mg), qui est métabolisée par le CYP2C9, ou la digoxine (0,375 mg) a été administrée avec du vardénafil (20 mg comprimés pelliculés). La biodisponibilité relative du glibenclamide (3,5 mg) n'a pas été affectée lorsqu'il a été administré avec du vardénafil (20 mg). Dans une étude spécifique, lorsque du vardénafil (20 mg) a été administré de façon concomitante avec de la nifédipine à libération lente (30 mg ou 60 mg) à des patients hypertendus, une réduction supplémentaire de la tension artérielle systolique en position couchée de 6 mmHg et de la tension artérielle diastolique en position couchée de 5 mmHg a été constatée, accompagnée d'une augmentation du rythme cardiaque de 4 bpm.

Lorsque du vardénafil (20 mg comprimés pelliculés) et de l'alcool (niveau moyen maximum d'alcool dans le sang de 73 mg/dl) ont été pris ensemble, le vardénafil n'a pas potentialisé les effets de l'alcool sur la pression artérielle et le rythme cardiaque, et la pharmacocinétique du vardénafil n'a pas été altérée.

Le vardénafil (10 mg) n'a pas potentialisé l'augmentation du temps de saignement causée par l'acide acétylsalicylique (2 x 81 mg).

Des études précliniques ont montré un effet antihypertenseur systémique supplémentaire lorsque les inhibiteurs de la PDE5 ont été associés au riociguat. Dans les études cliniques, il a été démontré que le riociguat augmente les effets hypotenseurs des inhibiteurs de la PDE5. Aucun effet clinique favorable de cette association n'a été prouvé pour la population étudiée. Une utilisation concomitante de riociguat et d'inhibiteurs de la PDE5, y compris du vardénafil, est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Le vardénafil n'est pas indiqué chez les femmes. Il n'existe aucune étude sur le vardénafil chez les femmes enceintes.

Puisque des vertiges et une vision anormale ont été rapportés dans les essais cliniques avec du vardénafil, les patients devraient être informés de leur réaction au vardénafil comprimés orodispersibles avant de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines

Les effets indésirables signalés dans les essais cliniques avec du vardénafil comprimés pelliculés ou 10 mg comprimés orodispersibles étaient généralement transitoires et légers à modérés. La réaction indésirable la plus souvent signalée se produisant chez ≥10% des patients est le mal de tête.

Les réactions indésirables sont classées selon la déclaration de fréquence des effets indésirables : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Dans chaque groupe de fréquence, les réactions indésirables sont présentées dans l'ordre décroissant de gravité. Les réactions indésirables suivantes ont été signalées :

Classe de système organique	Très fréquents (≥ 1/10)	Fréquents (≥ 1/100 et < 1/10)	Peu fréquents (≥ 1/1 000 et < 1/100)	Rares (≥ 1/10 000 et < 1/1 000)	Inconnus (ne peut pas être estimé à partir des données disponibles)
Infection et infestations				Conjonctivite
Troubles du système immunitaire			Œdème allergique et angiœdème	Réaction allergique
Troubles psychiatriques			Trouble du sommeil	Anxiété
Troubles du système nerveux	Maux de tête	Vertiges	Somnolence Paresthésie et dysesthésies	Syncope, convulsion, amnésie
Affections de l'œil			Troubles de la vue Hyperémie oculaire Déformations visuelles des couleurs Douleurs oculaires et gêne oculaire Photophobie	Augmentation de la pression intraoculaire Augmentation du larmoiement	Neuropathie optique ischémique antérieure non arthritique Problèmes visuels
Troubles de l'oreille et du conduit auditif			Acouphènes Vertiges		Surdité soudaine
Troubles cardiaques			Palpitations, tachycardies	Infarctus du myocarde Ventriculaire tachyarythmies Angine de poitrine
Troubles vasculaires		Étourdissements		Hypotension Hypertension
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux		Congestion nasale	Dyspnée Congestion des sinus	Épistaxis
Troubles gastro-intestinaux		Dyspepsie	Reflux gastro-œsophagien Gastrite Douleur gastro-intestinale et abdominale Diarrhées, vomissements, nausées Sècheresse buccale
Troubles hépatobiliaires			Augmentation des transaminases	Augmentation de la gamma glutamyl transférase
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés			Érythème Éruptions cutanées	Réaction de photosensibilité
Troubles de l'appareil locomoteur et du tissu conjonctif			Mal de dos Augmentation de la créatine-phosphokinase Myalgie Augmentation des crampes musculaires
Troubles rénaux et urinaires					Hématurie
Troubles de l'appareil reproducteur et des seins			Augmentation de l'érection	Priapisme	Hémorragie du pénis, hématospermie
Troubles généraux et réactions au point d'administration			Sentiment de mal-être général	Douleur thoracique

Une hémorragie du pénis, une hématospermie et une hématurie ont été signalées dans les essais cliniques et les données spontanées après la mise sur le marché avec l'utilisation de tous les inhibiteurs de la PDE5, y compris le vardénafil.

À une dose de 20 mg de vardénafil comprimés pelliculés, les patients âgés (≥65 ans) ont souffert plus fréquemment de maux de tête (16,2% versus 11,8%) et de vertiges (3,7% versus 0,7%) que les patients plus jeunes (<65 ans). En général, l'incidence des effets indésirables (en particulier, les vertiges) est légèrement supérieure chez les patients ayant des antécédents d'hypertension.

De graves réactions cardiovasculaires y compris une hémorragie cérébrovasculaire, une mort subite, un accident ischémique transitoire, un angor instable et une arythmie ventriculaire ont été signalées après la mise sur le marché avec un autre médicament de cette classe.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

Lorsque le vardénafil a été administré à des doses supérieures et plus souvent que la posologie recommandée (40 mg comprimés pelliculés deux fois par jour), des cas de douleurs sévères au dos ont été signalés. Cela n'a pas été associé à une toxicité neurologique ou musculaire.

En cas de surdosage, les patients doivent être traités selon les symptômes en maintenant les fonctions vitales. Une dialyse rénale n'accélère pas la clairance, car le vardénafil est fortement lié aux protéines plasmatiques et n'est pas éliminé de façon significative dans l'urine.

Le vardénafil est un traitement par voie orale pour l'amélioration de la fonction érectile chez les hommes souffrant de dysfonction érectile. Dans un cadre normal, avec une stimulation sexuelle, il améliore la fonction érectile en augmentant le flux sanguin dans le pénis.

L'érection est un processus hémodynamique. Pendant une stimulation sexuelle, de l'oxyde nitrique est libéré. Il active la guanylate cyclase, entraînant une augmentation du niveau de guanosine monophosphate cyclique (GMPc) dans les corps caverneux. Cela a pour résultat une relaxation des muscles lisses, permettant une augmentation du flux sanguin dans le pénis. Le niveau de GMPc est régulé par le taux de synthèse via la guanylate cyclase et par le taux de dégradation via la GMPc hydrolysant la phosphodiestérase (PDE).

Le vardénafil est un inhibiteur puissant et sélectif de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5), spécifique de la GMPc dans les corps caverneux humains. Le vardénafil améliore de façon puissante l'effet de l'oxyde nitrique endogène dans les corps caverneux en inhibant la PDE5. Lorsque l'oxyde nitrique est libéré en réponse à une stimulation sexuelle, l'inhibition de la PDE5 par le vardénafil entraîne une augmentation des niveaux de GMPc dans les corps caverneux. Une stimulation sexuelle est par conséquent nécessaire pour que le vardénafil produise ses effets thérapeutiques bénéfiques.

Des études in vitro ont montré que le vardénafil est plus puissant sur la PDE5 que sur d'autres phosphodiestérases connues (>15 fois par rapport à la PDE6, >130 fois par rapport à la PDE1, >300 fois par rapport à la PDE11, et >1000 fois par rapport à la PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 et PDE10).

Dans une étude de pléthysmographie pénienne (RigiScan), le vardénafil 20 mg a produit des érections considérées suffisantes pour la pénétration (60 % de rigidité par RigiScan) chez certains hommes dès 15 minutes après l'administration de la dose. La réponse générale de ces sujets au vardénafil est devenue statistiquement significative comparée au placebo, 25 minutes après l'administration de la dose.

Le vardénafil cause une baisse légère et transitoire de la tension artérielle qui, dans la majorité des cas, n'entraîne aucun effet clinique. La baisse moyenne maximum de la tension artérielle systolique en position couchée après 20 mg et 40 mg de vardénafil était de 6,9 mmHg avec 20 mg et– 4,3 mmHg avec 40 mg de vardénafil, comparé au placebo. Ces effets sont cohérents avec les effets vasodilatateurs des inhibiteurs de la PDE5 et ils sont probablement dus à des niveaux de GMPc accrus dans les cellules vasculaires des muscles lisses. Des doses orales uniques et multiples de vardénafil allant jusqu'à 40 mg n'ont produit aucun changement clinique significatif dans les ECG des hommes volontaires normaux.

Un essai clinique transversal, en double aveugle, à dose unique, randomisé sur 59 hommes sains a comparé les effets sur l'intervalle QT du vardénafil (10 mg et 80 mg), du sildénafil (50 mg et 400 mg) et du placébo. La moxifloxacine (400 mg) a été incluse comme contrôle interne actif. Les effets sur l'intervalle QT ont été mesurés une heure après la dose (tmax moyenne pour le vardénafil). L'objectif principal de cette étude était d'exclure un effet supérieur à 10 msec (par ex. pour démontrer l'absence d'effet) d'une dose unique de 80 mg par voie orale de vardénafil sur l'intervalle QTc comparé au placébo, tel que mesuré par le changement dans la formule de correction de Fridericia (QTcF=QT/RR1/3) à partir de la base de départ 1 heure après la dose. Les résultats du vardénafil ont montré une augmentation du QTc (Fridericia) de 8 msec (90 % IC : 6-9) et 10 msec (90 % IC : 8-11) à des doses de 10 et 80 mg comparé au placébo et une augmentation du QTci de 4 msec (90 % IC : 3-6) et 6 msec (90 % IC : 4-7) à des doses de 10 et 80 mg comparé au placébo, une heure après la dose. À tmax, seul le changement moyen du QTcF pour le vardénafil 80 mg était en dehors de la limite établie dans l'étude (moyenne de 10 msec, 90 % IC 8-11). Lors de l'utilisation de la formule de correction individuelle, aucune des valeurs n'était en dehors de la limite.

Dans une étude séparée après la mise sur le marché de 44 volontaires sains, des doses uniques de 10 mg de vardénafil ou de 50 mg de sildénafil ont été administrées de façon concomitante avec 400 mg de gatifloxacine, un médicament ayant un effet QT comparable. Le vardénafil et le sildénafil ont présenté une augmentation de l'effet QTc de Fridericia de 4 msec (vardénafil) et de 5 msec (sildénafil) comparé à l'un ou l'autre des médicaments pris seul. L'impact clinique réel de ces changements QT n'est pas connu.

Autres informations sur les essais cliniques avec du vardénafil 10 mg comprimés orodispersibles

L'efficacité et la sécurité du vardénafil 10 mg comprimés orodispersibles ont été démontrés séparément sur une large population dans deux études incluant 701 patients randomisés souffrant d'une dysfonction érectile traités pendant 12 semaines. La distribution des patients dans les sous-groupes prédéfinis couvrait les patients âgés (51 %), les patients avec des antécédents de diabète mellitus (29 %), la dyslipidémie (39 %) et l'hypertension (40 %).

Dans les données poolées des deux études sur le vardénafil 10 mg comprimés orodispersibles, les scores IIEF-EF ont été très supérieurs avec du vardénafil 10 mg comprimé orodispersible qu'avec un placebo.

Un pourcentage de 71 % de toutes les tentatives sexuelles signalées dans les essais cliniques présentait une pénétration réussie comparé à 44 % de toutes les tentatives dans le groupe placébo. Ces résultats ont également été reflétés dans les sous-groupes, chez les patients âgés (65 %), chez les patients avec des antécédents de diabète mellitus (63 %), les patients avec des antécédents de dyslipidémie (66 %) et d'hypertension (70 %) de toutes les tentatives sexuelles, qui ont signalé une pénétration réussie.

Environ 63 % de toutes les tentatives sexuelles signalées avec le vardénafil 10 mg comprimés orodispersibles ont été réussies en termes de maintien de l'érection comparé à environ 26 % de toutes les tentatives sexuelles contrôlées par placébo. Dans les sous-groupes prédéfinis, 57 % (patients âgés), 56 % (patients avec des antécédents de diabète mellitus), 59 % (patients avec des antécédents de dyslipidémie) et 60% (patients avec des antécédents d'hypertension) de toutes les tentatives signalées avec du vardénafil 10 mg comprimés orodispersibles ont été réussies en termes de maintien de l'érection.

Dans les essais cliniques, le vardénafil a été administré à plus de 17 000 hommes avec une dysfonction érectile (DE) âgés de 18 à 89 ans, dont certains souffraient de maladies concomitantes. Plus de 2 500 patients ont été traités par vardénafil pendant 6 mois ou plus. Parmi ceux-ci, 900 patients ont été traités pendant un an ou plus.

Les groupes de patients suivants ont été représentés : personnes âgées (22%), patients souffrant d'hypertension (35%), de diabète mellitus (29%), de maladie cardiaque ischémique et d'autres maladies cardiovasculaires (7%), de maladie pulmonaire chronique (5%), d'hyperlipidémie (22%), de dépression (5%), de prostatectomie radicale (9%). Les groupes suivants n'ont pas été bien représentés dans les essais cliniques : patients âgés (>75 ans, 2,4 %). et patients souffrant de certaines maladies cardiovasculaires (voir rubrique 4.3). Aucun essai clinique sur les maladies du SNC (sauf les lésions médullaires), les patients souffrant d'une insuffisance hépatique ou rénale grave, ayant subi une chirurgie pelvienne (sauf une prostatectomie avec préservation des faisceaux nerveux) ou un traumatisme ou une radiothérapie et avec une baisse du désir sexuel ou présentant des malformations anatomiques du pénis n'a été effectué.

Dans les essais clés, le traitement par vardénafil (comprimés pelliculés) a entraîné une amélioration de la fonction érectile comparé au placébo. Dans le petit nombre de patients ayant tenté d'avoir un rapport sexuel jusqu'à 4 à 5 heures après l'administration de la dose, le taux de réussite de la pénétration et du maintien de l'érection a été très supérieur au placébo.

Dans des études avec doses fixes (comprimés pelliculés) chez une vaste population d'hommes souffrant d'une dysfonction érectile, 68 % (5 mg), 76 % (10 mg) et 80 % (20 mg) des patients ont eu une pénétration réussie (SEP 2) comparé à 49 % pour le placébo sur une période d'étude de 3 mois. La capacité à garder l'érection (SEP 3) dans cette vaste population souffrant de DE a été de 53 % (5 mg), 63 % (10 mg) et 65 % (20 mg) comparé à 29% pour le placébo.

Dans les données poolées des principaux essais d'efficacité, la proportion de patients présentant une pénétration réussie avec vardénafil a été la suivante : dysfonction érectile psychogène (77-87%), dysfonction érectile mixte (69-83%), dysfonction érectile organique (64-75%), personnes âgées (52-75%), maladie cardiaque ischémique (70-73%), hyperlipidémie (62-73%), maladie pulmonaire chronique (74-78%), dépression (59-69%), et patients traités de façon concomitante avec des antihypertenseurs (62-73%).

Dans un essai clinique sur des patients souffrant de diabète mellitus, le vardénafil a significativement amélioré le score de fonction érectile, la capacité à obtenir et à garder une érection suffisamment longtemps pour un rapport sexuel réussi et une rigidité du pénis comparé au placébo à des doses de vardénafil de 10 mg et 20 mg. Les taux de réponse pour la capacité à obtenir et à garder une érection étaient de 61% et 49% avec 10 mg et 64% et 54% avec 20 mg de vardénafil, comparé à 36% et 23% avec le placébo pour les patients après trois mois de traitement.

Dans un essai clinique sur des patients ayant subi une prostatectomie, le vardénafil a significativement amélioré le score de fonction érectile, la capacité à obtenir et à garder une érection suffisamment longtemps pour un rapport sexuel réussi et une rigidité du pénis comparé au placébo à des doses de vardénafil de 10 mg et 20 mg. Les taux de réponse pour la capacité à obtenir et à garder une érection étaient de 47% et 37% avec 10 mg et 48% et 34% avec 20 mg de vardénafil, comparé à 22% et 10% avec le placébo pour les patients après trois mois de traitement.

Dans un essai clinique à dose flexible chez des patients souffrant d'une lésion médullaire, le vardénafil a significativement amélioré le score de fonction érectile, la capacité à obtenir et à garder une érection suffisamment longtemps pour un rapport sexuel réussi et une rigidité du pénis comparé au placébo. Le nombre de patients étant revenu à un score IIEF normal (>26) était de 53 % pour le vardénafil comparé à 9 % pour le placébo. Les taux de réponse pour la capacité à obtenir et à garder une érection étaient de 76 % et 59 % pour le vardénafil comparé à 41% et 22% pour le placebo chez les patients ayant suivi trois mois de traitement étaient cliniquement et statistiquement significatifs (p<0.001).

L'innocuité et l'efficacité du vardénafil ont été maintenues dans des études à long terme.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la dysfonction érectile. Voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique.

Des études de bioéquivalence ont montré que le vardénafil 10 mg comprimé orodispersible n'est pas bioéquivalent au vardénafil 10 mg comprimés pelliculés ; par conséquent, la formule orodispersible ne doit pas être utilisée comme un équivalent du vardénafil 10 mg comprimés pelliculés.

Dans les comprimés pelliculés de vardénafil, le vardénafil est rapidement absorbé avec des concentrations plasmatiques maximales observées atteintes chez certains hommes dès 15 minutes après une administration par voie orale. Toutefois, 90 % du temps, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes dans les 30 à 120 minutes (en moyenne 60 minutes) de dose par voie orale à jeun. La biodisponibilité orale absolue moyenne est de 15 %. Après une dose par voie orale de vardénafil, l'AUC et la Cmax augmentent presque proportionnellement à la dose par rapport à la posologie recommandée (5-20 mg).

Lorsque le vardénafil comprimés pelliculés est pris avec des aliments très gras (contenant 57 % de graisse), le taux d'absorption est réduit, avec une augmentation du tmax moyen d'1 heure et une réduction moyenne de la Cmax de 20 %. L'AUC du vardénafil n'est pas affecté. Après un repas contenant 30% de graisses, le taux et l'étendue de l'absorption du vardénafil (tmax, Cmax et AUC) sont inchangés comparé à une administration à jeun.

Le vardénafil est rapidement absorbé après l'administration de 10 mg en comprimés orodispersibles sans eau. La durée moyenne pour atteindre la Cmax a varié entre 45 et 90 minutes et elle était similaire ou légèrement retardée (de 8 à 45 min) comparé aux comprimés pelliculés. L'AUC moyen du vardénafil a augmenté de 21 à 29 % (patients d'âge moyen et patients âgés souffrant de DE) ou 44 % (jeunes sujets sains) avec 10 mg en comprimés orodispersibles comparé à des comprimés pelliculés suite à l'absorption par voie orale d'une petite quantité de médicament dans la cavité buccale.

Il n'existe aucune différence cohérente dans la Cmax moyenne entre les comprimés orodispersibles et les comprimés pelliculés.

Chez les sujets prenant du vardénafil 10 mg comprimés orodispersibles avec des aliments très gras, aucun effet sur l'AUC et la tmax du vardénafil n'a été observé, alors que la Cmax a diminué de 35 % dans des conditions d'alimentation normales. Sur la base de ces résultats, le vardénafil 10 mg comprimés orodispersibles peut être pris pendant ou en dehors des repas.

Si le vardénafil 10 mg comprimés orodispersibles est pris avec de l'eau, l'AUC est réduit de 29%, la Cmax reste inchangée et la tmax moyenne est raccourcie de 60 minutes comparé à une prise sans eau. Le vardénafil 10 mg comprimés orodispersibles doit être pris sans liquide.

Le volume de distribution moyen à l'équilibre pour le vardénafil est de 208 l, indiquant une distribution dans les tissus.

Le vardénafil et son principal métabolite circulant (M1) sont très liés aux protéines plasmatiques (environ 95 % pour le vardénafil ou M1). Pour le vardénafil ainsi que le M1, la liaison des protéines est indépendante des concentrations totales de médicaments.

Sur la base des mesures de vardénafil dans le sperme de sujets sains, 90 minutes après la prise de la dose, une quantité non supérieure à 0,00012 % de la dose administrée peut apparaître dans le sperme des patients.

Le vardénafil comprimés pelliculés est principalement métabolisé par métabolisme hépatique via l'isoforme 3A4 du cytochrome P450 (CYP), avec une contribution des isoformes CYP3A5 et CYP2C.

Chez les hommes, le principal métabolite circulant (M1) provient d'une déséthylation du vardénafil et il est sujet à d'autres métabolismes avec une demi-vie d'élimination plasmatique d'environ 4 heures. Des parties de M1 apparaissent sous forme de glucuronide dans la circulation systémique. Le métabolite M1 montre un profil de sélectivité de phosphodiestérase similaire au vardénafil et une puissance in vitro pour la phosphodiestérase de type 5 d'environ 28% comparé au vardénafil, entraînant une contribution à l'efficacité d'environ 7 %.

La demi-vie terminale moyenne du vardénafil chez les patients recevant du vardénafil 10 mg comprimés orodispersibles allait de 4 à 6 heures. La demi-vie d'élimination du métabolite M1 est entre 3 et 5 heures, semblable à la molécule mère.

La clairance totale dans l'organisme du vardénafil est de 56 l/h avec une demi-vie terminale d'environ 4 à 5 heures. Après une administration par voie orale, le vardénafil est principalement excrété sous forme de métabolites dans les selles (environ 91-95% de la dose administrée) et dans une moindre mesure dans l'urine (environ 2-6% de la dose administrée).

La clairance hépatique du vardénafil chez des volontaires âgés sains (65 ans et plus) a diminué comparé aux volontaires sains plus jeunes (18 à 45 ans). Sur une moyenne d'hommes âgés prenant du vardénafil les comprimés pelliculés avaient un AUC de 52 % supérieur, et une Cmax de 34 % supérieure que chez des hommes plus jeunes (voir rubrique 4.2).

L'AUC et la Cmax du vardénafil chez les patients âgés (65 ans ou plus) prenant du vardénafil comprimés orodispersibles ont augmenté de 31 à 39 % et de 16 à 21 % respectivement, en comparaison avec les patients âgés de 45 ans et moins. Le vardénafil ne s'accumule pas dans le plasma des patients âgés de 45 ans ou moins, ou de 65 ans ou plus après la prise d'une dose unique quotidienne de vardénafil 10 mg comprimés orodispersibles sur 10 jours.

Chez des volontaires souffrant d'une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine 30-80 ml/min), la pharmacocinétique du vardénafil était similaire à celle du groupe de contrôle avec une fonction rénale normale. Chez des volontaires souffrant d'une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine <30 ml/min) l'AUC moyen a augmenté de 21% et la Cmax moyenne a diminué de 23%, comparé à des volontaires sans insuffisance rénale.

Aucune corrélation statistiquement significative n'a été observée entre la clairance de la créatinine et une exposition au vardénafil (AUC et Cmax) (voir rubrique 4.2). La pharmacocintétique du vardénafil n'a pas été étudiée chez les patients devant être dialysés (voir rubrique 4.3).

Chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B), la clairance du vardénafil a été réduite proportionnellement au dégré d'insuffisance hépatique. Chez les patients souffrant d'une légère insuffisance hépatique (Child-Pugh A), l'AUC moyen et la Cmax ont augmenté de 17 % et 22 % respectivement, comparé aux sujets du groupe de contrôle sain. Chez les patients souffrant d'une insuffisance modérée (Child-Pugh B), l'AUC moyen et la Cmax ont augmenté de 160% et 133% respectivement, comparé aux sujets du groupe de contrôle sain (voir rubrique 4.2). La pharmacocinétique du vardénafil chez les patients souffrant d'une dysfonction hépatique grave (Child-Pugh C) n'a pas été étudiée (voir section 4.3).

· 34009 301 398 7 5 : Comprimés orodispersibles sous plaquettes (Aluminium/Aluminium). Boîte de 1.

· 34009 301 398 8 2 : Comprimés orodispersibles sous plaquettes (Aluminium/Aluminium). Boîte de 2.

· 34009 301 398 9 9 : Comprimés orodispersibles sous plaquettes (Aluminium/Aluminium). Boîte de 4.

· 34009 301 399 0 5 : Comprimés orodispersibles sous plaquettes (Aluminium/Aluminium). Boîte de 8.