RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 02/03/2018
TADALAFIL GOIBELA 20 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 20 mg de tadalafil
Excipient(s) à effet notoire :
Chaque comprimé pelliculé de 20 mg contient 283 mg de lactose (sous forme de monohydrate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Les comprimés pelliculés sont jaunes, de forme oblongue de 15 x 7 mm, biconvexe, marqués "TD2" sur un côté et avec une barre de cassure sur l'autre.
La barre de cassure permet seulement de faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en doses égales.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement de la dysfonction érectile chez les hommes.
Pour que le tadalafil soit efficace, une stimulation sexuelle est nécessaire.
Le tadalafil n'est pas indiqué chez les femmes.
4.2. Posologie et mode d'administration
Hommes adultes
En général, la dose recommandée est de 10 mg à prendre avec ou sans nourriture avant toute activité sexuelle.
Chez les patients pour lesquels le tadalafil ne produit pas l'effet escompté, il est possible d'envisager de prendre 20 g. Il doit être pris au moins 30 minutes avant l'activité sexuelle.
La dose maximale est d'une fois par jour.
Le tadalafil 10 mg et 20 g doit être utilisé en prévision de l'activité sexuelle et il n'est pas recommandé d'en faire un usage continue quotidien..
Chez les patients prévoyant un usage fréquent de tadalafil (par ex. au moins deux fois par semaine), une posologie quotidienne avec les doses les plus faibles de tadalafil pourrait être appropriée, sur la base du choix du patient et selon l'avis du médecin.
Chez ces patients, la dose recommandée est de 5 mg une fois par jour, à environ la même heure de la journée. La dose peut être réduite à 2,5 mg une fois par jour, en fonction de la tolérance individuelle.
Le caractère opportun d'un usage continu de la posologie quotidienne devra être réévalué périodiquement.
Populations spéciales
Hommes âgés
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients âgés.
Hommes souffrant d'une insuffisance rénale
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère à modérée. Pour les patients atteints d'une insuffisance rénale grave, la dose maximum recommandée est de 10 mg. L'administration d'une dose par jour de tadalafil n'est pas recommandée chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale grave (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Hommes souffrant d'une insuffisance hépatique
La dose recommandée de tadalafil est de 10 mg à prendre avec ou sans nourriture avant toute activité sexuelle. Il existe peu de données cliniques sur l'innocuité du tadalafil chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique grave (Child-Pugh Classe C). S'il est prescrit, le médecin prescripteur doit entreprendre une évaluation bénéfice/risque individuelle minutieuse. Il n'existe aucune donnée disponible sur l'administration de doses supérieures à 10 mg à des patients atteints d'une insuffisance hépatique.
Une posologie d'une seule prise par jour n'a pas été évaluée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique ; par conséquent, s'il est prescrit, le médecin prescripteur doit entreprendre une évaluation bénéfice/risque individuelle minutieuse (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Patients diabétiques
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients diabétiques.
Population pédiatrique
Il n’existe pas d’utilisation justifiée de tadalafil dans la population pédiatrique quant au traitement d'une dysfonction érectile.
Mode d’administration
Tadalafil Goibela est disponible en comprimés pelliculés de 5, 10 et 20 mg à usage oral.
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Dans les études cliniques, il a été démontré que le tadalafil augmente les effets hypotenseurs des nitrates. Cela peut être le résultat des effets combinés des nitrates et du tadalafil sur la voie de l'oxyde nitrique/GMPc.
Par conséquent, une administration de tadalafil à des patients qui utilisent d'autres formes de nitrate organique est contre-indiquée (voir rubrique 4.5).
Le tadalafil ne doit pas être utilisé chez les hommes souffrant de cardiopathie pour lesquels toute activité sexuelle est déconseillée. Les médecins devront tenir compte du risque cardiaque potentiel de l'activité sexuelle chez des patients atteints de troubles cardiovasculaires préexistants.
Les groupes de patients suivants souffrant de maladie cardiovasculaire n'ont pas été inclus dans les essais cliniques et l'utilisation de tadalafil est par conséquent contre-indiqués :
· patients ayant eu un infarctus du myocarde dans les 90 derniers jours,
· patients présentant un angor instable ou une angine se produisant pendant un rapport sexuel,
· patients ayant souffert d'une insuffisance cardiaque de classe 2 ou supérieure selon la New York Heart Association au cours des 6 derniers mois,
· patients présentant des arythmies non maîtrisées, une hypotension (< 90/50 mm Hg), ou une hypertension non normalisée,
· patients ayant eu un AVC dans les 6 derniers mois.
Le tadalafil est contre-indiqué chez les patients présentant une perte de vision d'un œil à cause d'une neuropathie optique ischémique antérieure non arthritique (NAION), que cet épisode soit en lien ou non avec une exposition à un inhibiteur de la PDE5 (voir rubrique 4.4).
Une administration concomitante des inhibiteurs PDE5, y compris du tadalafil, et des stimulateurs de la guanylate cyclase, est contre-indiquée car cela peut potentiellement entraîner une hypotension symptômatique (voir rubrique 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Avant le traitement avec tadalafil
Des antécédents médicaux et un examen médical devraient être réalisés pour diagnostiquer une dysfonction érectile et en déterminer les causes sous-jacentes, avant d'envisager un traitement pharmacologique.
Avant de prescrire un traitement pour dysfonction érectile, les médecins devront évaluer l'état cardiovasculaire de leurs patients, car il existe un risque cardiaque associé à l'activité sexuelle. Le tadalafil possède des propriétés vasodilatatrices, entraînant des baisses légères à modérées de la pression sanguine (voir rubrique 5.1) et en tant que tel, il renforce l'effet hypotenseur des nitrates (voir rubrique 4.3).
L'évaluation d'une dysfonction érectile devra inclure la détermination de causes sous-jacentes potentielles et l'identification d'un traitement approprié après un examen médical approprié. On ignore si le tadalafil est efficace chez les patients ayant subi une chirurgie pelvienne ou une prostatectomie radicale sans préservation des faisceaux nerveux.
Cardiovasculaires
De graves événements cardiovasculaires, y compris un infarctus du myocarde, une mort cardiaque subite, un angor instable, une arythmie ventriculaire, un AVC, des accidents ischémiques transitoires, des douleurs thoraciques, des palpitations et des tachycardies, ont été signalés après la mise sur le marché et/ou dans les essais cliniques. La plupart des patients pour lesquels ces événements ont été signalés présentaient des facteurs de risque cardiovasculaires préexistants. Cependant, il n'est pas possible de déterminer de façon définitive si ces événements sont directement liés à ces facteurs de risque, au tadalafil, à une activité sexuelle ou à une association de ces facteurs ou d'autres.
Chez les patients prenant des alpha1-bloquants, une administration concomitante de tadalafil peut entraîner une hypotension symptomatique pour certains (voir rubrique 4.5). L'association de tadalafil et de doxazosine n'est par recommandée.
Vue
Des problèmes visuels et des cas de NAION ont été signalés en lien avec la prise de tadalafil et d'autres inhibiteurs de la PDE5. L'analyse des données d'observation suggère un risque accru de NAION aigüe chez les hommes souffrant d'une dysfonction érectile après une exposition au tadalafil ou autres inhibiteurs de la PDE5. Étant donné que cela peut représenter un risque pour tous les patients exposés au tadalafil, ceux-ci devront être informés qu'en cas de défauts visuels soudains, ils devront arrêter de prendre le tadalafil et consulter immédiatement un médecin (voir rubrique 4.3).
Baisse ou perte auditive soudaine
Des cas de perte auditive soudaine ont été signalés après utilisation de tadalafil. Bien que d'autres facteurs de risque soient présents dans certains cas (tels que l'âge, le diabète, l'hypertension et des antécédents de perte auditive), il est conseillé aux patients d'arrêter de prendre le tadalafil et de consulter rapidement un médecin en cas de baisse ou de perte auditive.
Insuffisance hépatique
Il existe peu de données cliniques sur l'innocuité d'une administration unique de tadalafil chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique grave (Child-Pugh Classe C).. Si le tadalafil est prescrit, le médecin prescripteur doit entreprendre une évaluation bénéfice/risque individuelle minutieuse.
Priapisme et déformation anatomique du pénis
Les patients qui présentent des érections durant 4 heures ou plus devront immédiatement consulter un médecin. Lorsqu'il n'est pas traité immédiatement, le priapisme peut endommager le tissu pénien et entraîner une impuissance permanente.
Le tadalafil doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant d'une déformation anatomique du pénis (telle qu'angulation, fibrose du corps caverneux, maladie de Lapeyronie) ou chez les patients prédisposés au priapisme (drépanocytose, myélome multiple ou leucémie).
Utilisation avec des inhibiteurs du CYP3A4
Il convient d'être prudent lors de la prescription de tadalafil à des patients utilisant de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (ritonavir, saquinavir, kétoconazole, itraconazole et érythromycine) car une exposition accrue au tadalafil (ASC) a été observée en cas d'association des médicaments (voir rubrique 4.5).
Tadalafil et autres traitements pour une dysfonction érectile
L'innocuité et l'efficacité d'une administration concomitante de tadalafil et d'autres inhibiteurs de la PED5 ou d'autres traitements pour la dysfonction érectile n'ont pas été étudiées. Il est conseillé aux patients de ne pas prendre de tadalafil avec ces médicaments.
Lactose
Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effets d'autres substances sur le tadalafil
Inhibiteurs du cytochrome P450
Le tadalafil est surtout métabolisé par le CYP3A4. Un inhibiteur sélectif du CYP3A4, le kétoconazole (200 mg par jour) a multiplié l'exposition au tadalafil (10 mg) (ASC) par 2 et la Cmax par 15 %, pour ce qui est de l'ASC et des valeurs Cmax pour le tadalafil seul. Le kétoconazole (400 mg par jour) a multiplié l'exposition au tadalafil (20 mg) (ASC) par 4 et la Cmax par 22 %. Le ritonavir, un inhibiteur de la protéase (200 mg deux fois par jour), qui est un inhibiteur du CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, et CYP2D6, a multiplié l'exposition au tadalafil (ASC) par 2 sans changement de Cmax. Bien qu'aucune interaction spécifique n'ait été étudiée, d'autres inhibiteurs de la protéase, comme le saquinavir et d'autres inhibiteurs du CYP3A4, comme l'érythromycine, la clarithromycine, l'itraconazole et le jus de pamplemousse doivent être administrés avec prudence car ils peuvent augmenter les concentrations plasmatiques du tadalafil (voir rubrique 4.4). Par conséquent, l'incidence des réactions indésirables répertoriées dans la rubrique 4.8 peut augmenter.
Transporteurs
On ignore le rôle des transporteurs (par ex. la glycoprotéine P) dans la disposition du tadalafil. Par conséquent, il existe des interactions médicamenteuses potentielles déclenchées par l'inhibition des transporteurs.
Inducteurs du cytochrome P450
Un inducteur du CYP3A4, la rifampicine, a diminué l'ASC du tadalafil de 88%, par rapport aux valeurs ASC pour le tadalafil seul (10 mg). Cette exposition réduite peut réduire l'efficacité du tadalafil, l'ampleur de cette baisse d'efficacité n'étant pas connue. D'autres inducteurs du CYP3A4 comme le phénobarbital, la phénytoïne et la carbamazépine, peuvent également réduire les concentrations plasmatiques du tadalafil.
Effet du tadalafil sur d'autres médicaments
Nitrates
Dans les études cliniques, il a été démontré que le tadalafil (5, 10 et 20 mg) augmente les effets hypotenseurs des nitrates. Par conséquent, une administration de tadalafil à des patients qui utilisent d'autres formes de nitrate organique est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Sur la base des résultats d'une étude clinique dans laquelle 150 patients ont reçu des doses quotidiennes de tadalafil 20 mg pendant 7 jours et 0,4 mg de nitroglycérine sublinguale à divers moments, cette interaction a duré plus de 24 heures et elle n'était plus détectable 48 heures après la dernière dose de tadalafil. Ainsi, chez un patient recevant une dose de tadalafil (2,5 mg -20 mg) et pour lequel une administration de nitrate s'avère médicalement nécessaire en raison d'un risque vital, au moins 48 heures doivent s'être écoulées après la dernière dose de tadalafil avant d'envisager une administration de nitrate. Dans ce cas, les nitrates ne devront être administrés que sous étroite surveillance médicale avec un contrôle hémodynamique approprié.
Antihypertenseurs (y compris les inhibiteurs calciques)
L'administration concomitante de doxazosine (4 et 8 mg par jour) et de tadalafil (dose quotidienne de 5 mg et de 20 mg en dose unique) augmente l'effet antihypertensif de cet alpha-bloquant de façon significative. Cet effet dure au moins douze heures et peut être symptomatique d'une syncope, par exemple. Par conséquent, cette association n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Dans des études d'interaction menées sur un nombre limité de volontaires en bonne santé, ces effets n'ont pas été signalés avec de l'alfuzosine ou de la tamsulosine. Cependant, il convient d'être prudent lors de l'utilisation de tadalafil chez des patients traités avec des alpha-bloquants, surtout les personnes âgées. Le traitement doit être commencé à une dose minimum et ajusté progressivement.
Dans des études de pharmacologie clinique, le potentiel du tadalafil à augmenter les effets hypotenseurs des médicaments antihypertenseurs a été examiné. Les principales classes d'antihypertenseurs ont été étudiées, y compris les inhibiteurs calciques (amlodipine), les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) (énalapril), les bêta-bloquants (métoprolol), les diurétiques thiazidiques (bendrofluazide), et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (différents types et doses, seul ou associé aux thiazides, aux inhibiteurs calciques, aux bêta-bloquants, et/ou aux alpha-bloquants). Le tadalafil (10 mg sauf pour des études avec des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et de l'amlodipine dans lesquelles une dose de 20 mg a été appliquée) ne présentait aucune interaction cliniquement significative avec l'une de ces classes de médicaments. Dans une autre étude clinique de pharmacologie, le tadalafil (20 mg) a été étudié en association avec 4 classes d'antihypertenseurs. Chez les sujets prenant plusieurs antihypertenseurs, les changements de la pression artérielle semblaient être liés au niveau de contrôle de la tension artérielle. À cet égard, pour les sujets de l'étude dont la tension artérielle était bien contrôlée, la réduction était minime et similaire à celle observée chez les sujets sains. Pour les sujets de l'étude dont la tension n'était pas contrôlée, la réduction était supérieure bien qu'elle ne soit pas associée à des symptômes d'hypotension chez la majorité des sujets. Chez les patients recevant un traitement concomitant par antihypertenseurs, le tadalafil 20 mg peut induire une baisse de la tension artérielle qui (à l'exception des alpha-bloquants, voir ci-dessus) est en général, peu importante et sans importance clinique. Une analyse des données de l'essai clinique de phase 3 n'a signalé aucune différence dans les événements indésirables chez les patients prenant du tadalafil avec ou sans antihypertenseurs. Cependant, les patients doivent être conseillés quant à une éventuelle baisse de la tension artérielle lorsqu'ils sont traités par antihypertenseurs.
Riociguat
Des études précliniques ont montré un effet antihypertenseur systémique supplémentaire lorsque les inhibiteurs de la PDE5 ont été associés au riociguat. Dans les études cliniques, il a été démontré que le riociguat augmente les effets hypotenseurs des inhibiteurs de la PDE5. Aucun effet clinique favorable de cette association n'a été prouvé pour la population étudiée. Une utilisation concomitante de riociguat et d'inhibiteurs de la PDE5, y compris du tadalafil, est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Inhibiteurs de la 5 alpha-réductase
Dans une étude clinique qui comparait le tadalafil 5 mg administré de façon concomitante avec du finastéride 5 mg en placebo plus du finastéride 5 mg dans le soulagement des symptômes de l'HBP, aucun nouvel effet indésirable n'a été identifié. Cependant, étant donné qu'aucune étude officielle sur l'interaction médicamenteuse évaluant les effets du tadalafil et des inhibiteurs de la 5 alpha-réductase (I5AR) n'a été effectuée, la prudence est de mise lorsque le tadalafil est administré de façon concomitante avec des I5AR.
Substrats du CYP1A2 (par ex. théophylline)
Lorsque le tadalafil 10 mg a été administré avec de la théophylline (un inhibiteur de phosphodiestérase non sélectif) dans une étude clinique de pharmacologie, aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée. Le seul effet pharmacodynamique était une faible augmentation de la fréquence cardiaque (3,5 battements par minute). Bien que cet effet soit mineur et sans importance clinique dans cette étude, il doit être pris en compte lors de l'administration concomitante de ces médicaments.
Éthinylestradiol et terbutaline
Il a été démontré que le tadalafil produit une augmentation de la biodisponibilité orale de l'éthinylestradiol. Une augmentation similaire peut être constatée avec une administration orale de terbutaline, bien que les conséquences cliniques soient incertaines.
Alcool
Les concentrations d'alcool (concentration maximale dans le sang 0,08%) n'ont pas été affectées par une administration concomitante avec du tadalafil (10 mg ou 20 mg). De plus, aucun changement n'a été constaté dans les concentrations de tadalafil 3 heures après une administration concomitante avec de l'alcool. L'alcool a été administré de façon à maximiser le taux d'absorption d'alcool (jeûne d'une nuit sans ingestion de nourriture jusqu'à 2 heures après l'absorption d'alcool). Le tadalafil (20 mg) n'a pas augmenté la baisse de pression artérielle moyenne produite par l'alcool (0,7 g/kg ou environ 180 ml d'alcool à 40 % [vodka] chez un homme de 80 kg) mais chez certains sujets, des vertiges posturaux et une hypotension orthostatique ont été constatés. Lorsque le tadalafil a été administré avec des doses d'alcool plus faibles (0,6 g/kg), aucune hypotension n'a été observée et des vertiges se sont produits à la même fréquence que pour l'alcool seul. L'effet de l'alcool sur la fonction cognitive n'a pas été augmenté par le tadalafil (10 mg).
Les cytochromes P450 ont métabolisé les médicaments
Le tadalafil ne devrait pas provoquer d'inhibition ou d'induction cliniquement significative de la clairance des médicaments métabolisé par des isoformes du CYP450. Des études ont confirmé que le tadalafil n'inhibe pas ou n'induit pas d'isoformes du CYP450, notamment les CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 et CYP2C19.
Substrats du CYP2C9 (par ex. R-warfarine)
Le tadalafil (10 mg et 20 mg) n'a eu aucun effet clinique significatif sur l'exposition (ASC) à la S-warfarine ou R-warfarine (substrat du CYP2C9), et il n'a engendré aucun changement du temps de prothrombine induit par la warfarine.
Aspirine
Le tadalafil (10 mg et 20 mg) n'a pas accentué l'augmentation du temps de saignement provoquée par l'acide acétylsalicylique.
Antidiabétiques
Aucune étude spécifique d'interaction avec des anti-diabétiques n'a été réalisée.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Le tadalafil n'est pas indiqué chez les femmes.
Grossesse
Il existe peu de données sur l'utilisation du tadafil chez la femme enceinte. Les études chez les animaux n'ont pas indiqué
d'effets nuisibles directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire/fœtal, la parturition ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3). En tant que mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation du tadalafil pendant la grossesse.
Les données pharmacodynamiques/toxicologiques chez les animaux ont montré une excrétion du tadalafil dans le lait. Les risques pour l'enfant allaité ne peuvent être exclus. Le tadalafil ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement
Fertilité
Des effets observés chez des chiens pourraient indiquer une altération de la fertilité. Deux études cliniques subséquentes suggèrent que cet effet est peu probable chez les hommes, bien qu'une diminution de la concentration du sperme ait été constatée chez certains hommes (voir rubriques 5.1 et 5.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Résumé du profil d'innocuité
Les effets indésirables les plus souvent signalés chez les patients prenant du tadalafil pour le traitement d'une dysfonction érectile ou d'une hyperplasie bénigne de la prostate ont été : des maux de tête, une dyspepsie, un mal de dos et une myalgie, pour lesquels les incidences augmentent avec la dose de tadalafil. Les effets indésirables signalés étaient transitoires et généralement légers à modérés. La majorité des maux de tête signalés avec du tadalafil en une prise par jour se produisent dans les 10 à 30 jours après le début du traitement.
Liste des effets indésirables
Le tableau ci-dessous répertorie les effets indésirables observés de façon spontanée et dans les essais cliniques contrôlés par placebo (comprenant un total de 8 022 patients prenant du tadalafil et 4 422 patients avec placebo) pour le traitement, à la demande et une fois par jour, d'une dysfonction érectile et un traitement une fois par jour d'une hyperplasie bénigne de la prostate.
Déclaration de fréquence des effets indésirables : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1,000), très rares (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
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Très fréquents |
Fréquents |
Peu fréquents |
Rares |
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Troubles du système immunitaire |
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Réactions d'hypersensibilité |
Angiœdème2 |
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Troubles du système nerveux |
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Maux de tête |
Vertiges |
AVC1 (y compris des événements hémorragiques), syncope, accidents ischémiques transitoires1, migraine2, convulsions2, anémie transitoire |
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Affections de l'œil |
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Vision floue, sensations décrites comme des douleurs oculaires |
Défaut du champ visuel, gonflement des paupières, hyperémie conjonctivale, neuropathie optique ischémique antérieure non arthritique (NAION)2, Occlusion vasculaire rétinienne2 |
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Troubles de l'oreille et du conduit auditif |
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Tinnitus |
Perte auditive soudaine |
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Troubles cardiaques1 |
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Tachycardie, palpitations |
Infarctus du myocarde, angor instable2, arythmie ventriculaire2 |
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Troubles vasculaires |
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Étourdissements |
Hypotension3, Hypertension |
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Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux |
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Congestion nasale |
Dyspnée, épistaxis |
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Troubles gastro-intestinaux |
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Dyspepsie |
Douleurs abdominales, vomissements, nausées, reflux gastro-œsophagien |
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Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés |
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Éruptions cutanées |
Urticaire, syndrome de Stevens-Johnson2, dermatite exfoliative2, hyperhidrose (transpiration) |
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Troubles de l'appareil locomoteur et du tissu conjonctif et osseux |
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Mal de dos, myalgie, douleur aux extrémités |
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Troubles rénaux et urinaires |
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Hématurie |
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Troubles de l'appareil reproducteur et des seins |
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Érections prolongées
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Priapisme, hémorragie du pénis, hématospermie |
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Troubles généraux et réactions au point d'administration |
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Douleur thoracique1, Œdème périphérique, fatigue |
Œdème facial2, Mort cardiaque subite1, 2 |
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(1) La plupart des patients présentant des facteurs de risques cardiovasculaires préexistants (voir rubrique 4.4).
(2) Une surveillance après la mise sur le marché a rapporté des effets indésirables non observés dans les essais cliniques contrôlés par placebo.
(3) Ceux-ci sont plus souvent constatés lorsque le tadalafil est administré aux patients qui prennent déjà des antihypertenseurs.
Description des réactions indésirables
Une incidence légèrement supérieure des anomalies de l'ECG, principalement une bradycardie sinusale, a été signalée chez des patients traités par tadalafil une fois par jour en comparaison avec un placebo. La plupart de ces anomalies de l'ECG n'ont pas été associées à des réactions indésirables.
Autres populations spéciales
Les données concernant des patients âgés de plus de 65 ans recevant du tadalafil dans des essais cliniques, soit pour le traitement de dysfonction érectile, soit pour le traitement d'une hyperplasie bénigne de la prostate, sont limitées. Dans des essais cliniques avec du tadalafil pris sur demande pour le traitement d'une dysfonction érectile, des diarrhées ont le plus souvent été signalées chez des patients de plus de 65 ans. Dans des essais cliniques avec du tadalafil 5 mg pris une fois par jour pour le traitement d'une hyperplasie bénigne de la prostate, des vertiges et des diarrhées ont le plus souvent été signalées chez des patients de plus de 75 ans.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.
En cas de surdosage, les patients doivent être traités selon les symptômes en maintenant les fonctions vitales. L'hémodialyse contribue de façon négligeable à l'élimination du tadalafil.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Mécanisme d’action
Le tadalafil est un inhibiteur sélectif et réversible de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5), spécifique de la guanosine monophosphate cyclique (GMPc). Lorsque la stimulation sexuelle entraîne la libération locale d'oxyde nitrique, une inhibition de la PDE5 par le tadalafil produit des niveaux accrus de CMPc dans les corps caverneux. Cela entraîne une relaxation des muscles lisses et un afflux de sang dans les tissus péniens, produisant une érection. Le tadalafil n'a aucun effet en l'absence de stimulation sexuelle.
Effets pharmacodynamiques
Des études in vitro ont montré que le tadalafil est un inhibiteur sélectif de la PDE5. La PDE5 est une enzyme que l'on trouve dans le muscle lisse du corps caverneux, le muscle lisse des vaisseaux et des viscères, le muscle squelettique, les plaquettes, les reins, les poumons et le cervelet. L'effet du tadalafil est plus puissant sur la PDE5 que sur d'autres phosphodiestérases. Le tadalafil est plus de 10 000 fois plus puissant pour la PDE5 que pour les enzymes PDE1, PDE2 et PDE4 que l'on trouve dans le cœur, le cerveau, les vaisseaux sanguins, le foie et d'autres organes. Le tadalafil est plus de 10 000 fois plus puissant pour la PDE5 que la PDE3, une enzyme que l'on trouve dans le cœur et les vaisseaux sanguins. Cette sélectivité pour la PDE5 par rapport à la PDE3 est importante car la PDE3 est une enzyme impliquée dans la contractilité cardiaque. De plus, le tadalafil est environ 700 fois plus puissant pour la PDE5 que pour la PDE6, une enzyme que l'on trouve dans la rétine et qui est responsable de la photo transduction. Le tadalafil est également plus de 10 000 fois plus puissant pour la PDE5 que de la PDE7 à la PDE 10.
Efficacité et sécurité clinique
Trois études cliniques ont été effectuées sur 1 054 patients chez eux pour définir la période de réactivité au tadalafil. Il a été démontré que le tadalafil améliore significativement la fonction érectile et la capacité à avoir des rapports sexuels réussis jusqu'à 36 heures après l'administration, ainsi que la capacité des patients à atteindre et à garder des érections pour des rapports sexuels réussis comparé au placebo dès 16 minutes après l'administration.
Le tadalafil administré à des sujets sains n'a produit aucune différence significative comparée au placebo dans la pression systolique ou diastolique en décubitus (baisse moyenne maximale de 1,6/0,8 mm Hg, respectivement), dans la pression systolique ou diastolique en station debout (baisse moyenne maximale de 0,2/4,6 mm Hg, respectivement), et aucun changement significatif de la fréquence cardiaque.
Dans une étude pour évaluer les effets du tadalafil sur la vue, aucune diminution de la discrimination des couleurs (bleu/vert) n'a été détectée à l'aide du test Farnsworth-Munsell 100-hue. Ce résultat est cohérent avec la faible affinité du tadalafil pour la PDE6 comparée à la PDE5. Dans toutes les études cliniques, des changements de vision des couleurs ont rarement été signalés (< 0,1 %).
Trois études ont été effectuées sur des hommes pour évaluer l'effet potentiel sur la spermatogenèse, du tadalafil 10 mg (étude sur 6 mois) et 20 mg (une étude sur 6 mois et une étude sur 9 mois) administrés chaque jour. Dans deux de ces études, des baisses peu importantes ont été observées dans la numération des spermatozoïdes et dans la concentration du sperme liées au traitement par tadalafil. Ces effets n'ont pas été associés à des modifications d'autres paramètres comme la motilité, la morphologie et la FSH.
Le tadalafil à des doses de 2 à 100 mg a été évalué dans 16 études cliniques impliquant 3 250 sujets, incluant des patients souffrant d'une dysfonction érectile de gravité (légère, modérée, grave), d'étiologies, d'âges (21 à 86 ans) et d'ethnies diverses. La plupart des patients ont signalé une dysfonction érectile d'une durée d'au moins 1 an. Dans les principales études sur l'efficacité, sur l'ensemble de la population, 81 % des patients ont signalé que le tadalafil a amélioré leurs érections comparé à 35 % avec un placebo. De même, des patients souffrant d'une dysfonction érectile, toute gravité confondue, ont constaté une amélioration de leurs érections alors qu'ils prenaient du tadalafil (86 %, 83 %, et 72 % pour une gravité légère, modérée et sévère, respectivement, comparé à 45 %, 42 %, et 19 % avec un placebo). Dans les principales études sur l'efficacité, 75 % des tentatives de rapports sexuels ont abouti avec succès pour les patients traités par tadalafil, comparé à 32 % avec un placebo.
Dans une étude de 12 semaines, réalisée sur 186 patients (142 avec tadalafil, 44 avec placebo) souffrant d'une dysfonction érectile suite à une lésion médullaire, le tadalafil a significativement amélioré la fonction érectile, menant à une proportion moyenne par sujet de tentatives réussies chez les patients traités par tadalafil 10 ou 20 mg (dose flexible, sur demande) de 48% comparé à 17% avec un placebo.
Population pédiatrique
Une seule étude a été effectuée sur des patients pédiatriques atteints de la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) et aucun signe d'efficacité n'a été observé. L'étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, et à 3 groupes parallèles de tadalafil a été menée sur 331 garçons âgés de 7 à 14 ans souffrant de DMD et recevant un traitement concomitant à base de corticostéroïdes. L'étude incluait une période en double aveugle de 48 semaines où les patients étaient répartis aléatoirement pour recevoir chaque jour 0,3 mg/kg de tadalafil, 0,6 mg/kg de tadalafil ou un placebo. Le tadalafil n'a pas été efficace pour ralentir le déclin de la capacité ambulatoire tel que mesuré par le critère principal de distance franchie en six minutes de marche (DM6M) : le changement de la moyenne des moindres carrés (MC) en 6MWD à 48 semaines était de –51,0 mètres (m) dans le groupe placebo, comparé à –64,7 m dans le groupe de tadalafil 0,3 mg/kg (p = 0,307) et –59,1 m dans le groupe de tadalafil 0,6 mg/kg (p = 0,538). De plus, les analyses secondaires effectuées dans cette étude n'ont montré aucun signe d'efficacité. Les résultats généraux concernant la sécurité de cette étude étaient en général cohérents avec le profil de sécurité connu du tadalafil et avec les effets indésirables (EI) escomptés chez une population pédiatrique atteinte de DMD et recevant des corticostéroïdes.
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec tadalafil dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la dysfonction érectile (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Le tadalafil est facilement absorbé après l'administration orale et la concentration plasmatique moyenne maximum observée (Cmax) est obtenue après un délai médian de 2 heures après la prise. La biodisponibilité absolue du tadalafil après administration orale n'a pas été déterminée.
La vitesse et le degré d'absorption du tadalafil ne sont pas influencés par les aliments, le tadalafil peut donc être pris avec ou sans nourriture. Le moment de la prise (matin vs. soir) n'a eu aucun effet clinique important sur la vitesse et le degré d'absorption.
Distribution
Le volume moyen de distribution est d'environ 63,1, ce qui indique que le tadalafil est distribué dans les tissus. À des concentrations thérapeutiques, 94 % du tadalafil dans le plasma est lié aux protéines. La liaison protéique n'est pas affectée par une insuffisance rénale.
Moins de 0,0005 % de la dose administrée est apparu dans le sperme des sujets sains.
Biotransformation
Le tadalafil est principalement métabolisé par l'isoforme 3A4 du cytochrome P450 (CYP). Le principal métabolite circulant est le dérivé méthylcatéchol glucuronide. Ce métabolite est au moins 13 000 fois moins puissant que le tadalafil pour la PDE5. Par conséquent, il ne devrait pas être cliniquement actif aux concentrations des métabolites observées.
Élimination
La clairance orale moyenne pour le tadalafil est de 2,5 l/h et la demi-vie moyenne est de 17,5 heures chez les sujets sains. Le tadalafil est principalement excrété sous forme de métabolites inactifs, surtout dans les selles (environ 61 % de la dose) et dans une moindre mesure dans l'urine (environ 36 % de la dose).
Linéarité/non-linéarité
Les propriétés pharmacocinétiques du tadalafil chez les sujets sains sont linéaires pour ce qui est du délai et de la dose. Pour une gamme posologique variant de 2,5 à 20 mg, l'exposition (ASC) augmente proportionnellement à la dose. Des concentrations plasmatiques stables sont atteintes après 5 jours de traitement avec une seule prise par jour.
Les propriétés pharmacocinétiques déterminées avec une approche axée sur une population de patients souffrant d'une dysfonction érectile sont similaires aux propriétés pharmacocinétiques des sujets ne présentant pas de dysfonction érectile.
Populations spéciales
Personnes âgées
Les sujets âgés (65 ans ou plus) présentaient une clairance orale de tadalafil inférieure, entraînant une exposition 25 % plus élevée (ASC) comparé à des sujets sains âgés de 19 à 45 ans. Cet effet de l'âge n'est pas cliniquement significatif et ne garantit pas d'ajustement de dose.
Insuffisance rénale
Dans des études cliniques de pharmacologie utilisant du tadalafil en dose unique (5 à 20 mg), l'exposition au tadalafil (ASC) a doublé chez les sujets souffrant d'une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 51 à 80 ml/min) ou modérée (clairance de la créatinine de 31 à 50 ml/min) et chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale traités par dialyse. Chez les patients hémodialysés, la Cmax était de 41 % supérieure à celle observée chez les sujets sains. L'hémodialyse contribue de façon négligeable à l'élimination du tadalafil.
Insuffisance hépatique
L'exposition au tadalafil (ASC) chez les sujets souffrant d'une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh Classe A et B) est comparable à une exposition chez les sujets sains lorsqu'une dose de 10 mg est administrée. Il existe peu de données cliniques sur l'innocuité du tadalafil chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique grave (Child-Pugh Classe C). Si le tadalafil est prescrit, le médecin prescripteur doit entreprendre une évaluation bénéfice/risque individuelle minutieuse. Il n'existe aucune donnée disponible sur l'administration de doses supérieures à 10 mg à des patients atteints d'une insuffisance hépatique.
Patients souffrant de diabète
L'exposition au tadalafil (ASC) des patients souffrant de diabète était environ de 19 % inférieure à la valeur ASC pour des sujets sains. Cette différence de l'exposition ne garantit pas un ajustement de dose.
5.3. Données de sécurité préclinique
Aucun effet tératogène, d'embryotoxicité ou de fœto-toxicité n'a été mis en évidence chez les rates ou les souris ayant reçu jusqu'à 1 000 mg/kg/jour de tadalafil. Dans une étude du développement prénatal et post-natal chez les rates, la dose sans effet nocif observé était de 30 mg/kg/jour. Chez les rates gravides, l'ASC calculée pour le médicament libre à cette dose était d'environ 18 fois l'ASC de l'homme à une dose de 20 mg.
Aucune altération de la fertilité n'a été observée chez les rats mâles et femelles. Chez les chiens ayant reçu du tadalafil chaque jour pendant 6 à 12 mois à des doses de 25 mg/kg/jour (entraînant une exposition au moins 3 fois supérieure [gamme 3,7 – 18,6] à celle observée chez les hommes ayant reçu une dose unique de 20 mg) et plus, une régression de l'épithélium tubulaire séminifère a été constatée, entraînant une baisse de la spermatogenèse chez certains chiens. Voir aussi rubrique 5.1.
Lactose monohydraté, hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodique, laurilsulfate de sodium, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium.
Pelliculage :
Oxyde de fer jaune (E172), hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol.
3 ans
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes en Aluminium/Aluminium. Boîtes de 4, 8 ou 12 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Ctra. Olaz-Chipi 10, Pol. Ind. Areta,
31620 Huarte-Pamplona (Navarra)
Espagne
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 301 404 2 0 : Comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium). Boîte de 4.
· 34009 301 404 8 2 : Comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium). Boîte de 8.
· 34009 301 404 9 9 : Comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium). Boîte de 12.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I