RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 05/03/2018

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Thevier 88 microgrammes, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lévothyroxine sodique.......................................................................................... 88 microgrammes

Sous forme de lévothyroxine sodique pentahydratée........................................... 97,9 microgrammes

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Les comprimés sont des comprimés ronds, mesurent 6,5 mm de diamètre, de couleur blanche, plats, biseautés, portant l’inscription « 88 » sur une face et « L07 » sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Hypothyroïdie.

· Prophylaxie contre la récidive du goitre après résection d’un goitre euthyroïdien.

· Goitre euthyroïdien bénin.

· Suppression et traitement substitutif dans le cancer de la thyroïde, surtout après thyroïdectomie.

· Traitement d’association dans le traitement antithyroïdien de l’hyperthyroïdie, une fois le statut euthyroïdien atteint.

4.2. Posologie et mode d'administration

Hormonothérapie/traitement substitutif thyroïdien

Posologie

Les renseignements posologiques servent de ligne directrice. La dose quotidienne doit être déterminée par des tests de diagnostic en laboratoire et des examens cliniques. Si une fonction thyroïdienne résiduelle demeure, une dose de substitution plus faible peut être suffisante.Chez les patients âgés, les patients atteints de coronaropathie et les patients atteints d’hypothyroïdie sévère ou chronique, l’hormonothérapie thyroïdienne doit être instaurée avec une attention particulière, à savoir en sélectionnant une dose initiale faible, puis en l’augmentant lentement et à intervalles plus longs, avec un suivi fréquent de l’hormone thyroïdienne. L’expérience a montré qu’une dose plus faible est également suffisante chez les patients de faible poids corporel ou en cas de goitre volumineux. Les comprimés de lévothyroxine 25 microgrammes pouvant être divisés en deux moitiés égales, une dose initiale de 12,5 microgrammes peut être utilisée.

Comme les taux de T4 ou de T4 libre peuvent être augmentés chez certains patients, la détermination de la concentration sérique de TSH convient mieux pour surveiller le schéma thérapeutique.

Population pédiatrique

La dose d’entretien est généralement de 100 à 150 microgrammes par mètre carré de surface corporelle et par jour.

Pour les nouveau-nés et les nourrissons atteints d’hypothyroïdie congénitale, où une substitution rapide est importante, la dose initiale recommandée est de 10 à 15 microgrammes par kilogramme de poids corporel et par jour pendant les 3 premiers mois. Par la suite, la dose doit être ajustée individuellement en fonction des résultats cliniques et des valeurs d’hormone thyroïdienne et de TSH.

Pour les enfants atteints d’hypothyroïdie acquise, la dose initiale recommandée est de 12,5 à 50 microgrammes par jour. La dose doit être augmentée progressivement toutes les 2 à 4 semaines selon les résultats cliniques et les valeurs d’hormone thyroïdienne et de TSH jusqu’à l’obtention de la pleine dose de substitution.

Les nourrissons doivent recevoir la dose quotidienne totale au moins une demi-heure avant le premier repas de la journée.

Mode d’administration

La dose quotidienne totale est prise le matin à jeun, au moins une demi-heure avant le petit déjeuner. Les comprimés doivent être avalés en entier, sans les croquer, avec un peu de liquide.

Les nourrissons doivent recevoir la dose quotidienne totale au moins une demi-heure avant leur premier repas de la journée. Pour cela, le comprimé est laissé à dissoudre dans un peu d’eau (10-15 ml), et la dispersion fine qui en résulte (NB : à préparer fraîchement pour chaque dose) est administrée avec un peu de liquide (5-10 ml) supplémentaire.

Indication

Dose

(microgrammes de lévothyroxine sodique/jour)

Hypothyroïdie :

Adultes initialement

25-50

suivie par

100-200

(augmentée à intervalle de 2 à 4 semaines par incréments de 25-50 microgrammes)

Prophylaxie contre la récidive du goitre :

75-200

Goitre euthyroïdien bénin :

75-200

Traitement d’association dans le traitement antithyroïdien de l’hyperthyroïdie :

50-100

Après thyroïdectomie pour cancer de la thyroïde :

150-300

Scintigraphie de suppression thyroïdienne :

Comprimés de lévothyroxine 100 microgrammes

200 microgrammes

(équivalant à 2 comprimés)/jour

(pendant 14 jours jusqu’à ce que la scintigraphie soit réalisée)

Comprimés de lévothyroxine 150 microgrammes

150 microgrammes

(équivalant à 1 comprimé)/jour

(pendant 14 jours jusqu’à ce que la scintigraphie soit réalisée)

Comprimés de lévothyroxine 200 microgrammes

200 microgrammes (équivalant à 1 comprimé)/jour

(pendant 14 jours jusqu’à ce que la scintigraphie soit réalisée)

Durée d’administration

Dans la plupart des cas, le traitement est à vie lorsqu’il est utilisé en cas d’hypothyroïdie ou de thyroïdectomie pour cancer de la thyroïde, de plusieurs mois ou années, voire à vie, lorsqu’il est utilisé en cas de goitre euthyroïdien et en prophylaxie contre la récidive de goitre, ou dépend de la durée d’administration du médicament antithyroïdien lorsqu’il est utilisé en traitement d’association dans le traitement de l’hyperthyroïdie.

Pour le traitement du goitre euthyroïdien, une période de traitement de 6 mois à maximum 2 ans est nécessaire. Si le traitement par lévothyroxine sodique n’a pas permis d’atteindre l’objectif fixé dans ce délai, d’autres options thérapeutiques doivent être envisagées.

Test de suppression thyroïdienne

Pour effectuer un test de suppression thyroïdienne, administrer 150 à 200 microgrammes de lévothyroxine sodique tous les jours pendant 14 jours.

Patients âgés

Dans des cas particuliers, par ex. en présence de problèmes cardiaques, il faut préférer ralentir l’augmentation de la dose de lévothyroxine sodique chez les patients âgés, et assurer un suivi régulier du taux de TSH.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

· Hyperthyroïdie non traitée

· Hyperthyroïdie infraclinique non traitée (suppression du taux de TSH sérique avec taux normaux de T3 et T4 de toute cause) ou thyrotoxicose manifeste

· Insuffisance surrénalienne non traitée

· Insuffisance hypophysaire non traitée

· Infarctus aigu du myocarde

· Myocardite aiguë

· Pancardite aiguë.

Pendant la grossesse, la prise concomitante de lévothyroxine et d’un agent antithyroïdien est contre-indiquée.

Pour une utilisation pendant la grossesse et l’allaitement, voir rubrique 4.6.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Ne pas administrer d’hormones thyroïdiennes pour faire perdre du poids. Chez les patients euthyroïdiens, les doses normales ne causent pas de perte de poids. Des doses plus élevées peuvent provoquer des effets indésirables graves voire potentiellement mortels, comme des symptômes d’hyperthyroïdie (voir rubrique 4.9).

En association avec certains agents favorisant la perte de poids comme l’orlistat, une diminution du contrôle de l’hypothyroïdie peut se produire. Cela pourrait être dû à une diminution de l’absorption des sels d’iode et/ou de la lévothyroxine. Pour éviter cela, la lévothyroxine et les médicaments de l’obésité tels que l’orlisat doivent être administrés à un intervalle d’au moins 4 heures. Une surveillance régulière de la fonction thyroïdienne est requise afin de détecter tout changement.

Lors du passage d’un autre produit à base de lévothyroxine à ce produit-ci, il convient de mesurer les valeurs de TSH et de T4 après quatre à six semaines. Il est recommandé d’ajuster la dose en fonction de la réponse clinique du patient et des valeurs de laboratoire.

La prudence est de rigueur dans les circonstances suivantes pour maintenir l’équilibre thyroïdien, à savoir :

· Femmes enceintes ou ayant un projet de grossesse (voir rubrique 4.6) ;

· Hypothyroïdie congénitale ou acquise dans l’enfance ;

· Traitement suppressif chez les patients précédemment atteints d’un cancer de la thyroïde, en particulier chez les patients fragiles ou âgés ;

· Patients atteints d’hypothyroïdie centrale ;

· Patients présentant des symptômes cardiaques, ou atteints de diabète sucré ou insipide.

Avant d’instaurer une hormonothérapie thyroïdienne, il faut exclure ou traiter les maladies ou affections suivantes :

· Coronaropathie ;

· Angine de poitrine ;

· Hypertension ;

· Insuffisance hypophysaire et/ou surrénalienne ;

· Autonomie de la thyroïde.

De même avant d’effectuer des tests de suppression thyroïdienne, il faut exclure ou traiter ces maladies ou affections à l’exception de l’autonomie de la thyroïde, qui peut motiver le test de suppression.

Une fonction d’hyperthyroïdie même relativement légère, induite par le médicament doit absolument être évitée en cas de coronaropathie, d’insuffisance cardiaque, de tachyarythmies, d’hypothyroïdie chronique ou d’antécédents d’infarctus du myocarde. La dose initiale et toute augmentation de la dose doivent être soigneusement choisies. Une dose initiale trop élevée ou une augmentation trop rapide de la dose peuvent causer ou aggraver les symptômes de l’angine de poitrine, des arythmies, un infarctus du myocarde, une insuffisance cardiaque ou une élévation soudaine de la tension artérielle. En hormonothérapie thyroïdienne, un contrôle plus fréquent des paramètres d’hormone thyroïdienne sera effectué chez ces patients (voir rubrique 4.2).

Dans le cas d’une hypothyroïdie secondaire ou de panhypopituitarisme, il faudra établir si une insuffisance surrénalienne est également présente. Le traitement par lévothyroxine chez des patients atteints d’insuffisance surrénalienne peut causer des effets, notamment étourdissements, malaise, perte de poids, hypotension et crise surrénalienne. Dans ces cas, il est recommandé d’instaurer un traitement par corticostéroïdes avant d’administrer de la lévothyroxine sodique.

Si l’on suspecte une autonomie de la thyroïde, il est recommandé d’effectuer un test à la TRH ou une scintigraphie de suppression.

Chez la femme, un traitement à long terme par la lévothyroxine sodique a été associé à une résorption osseuse accrue, ce qui diminue la densité minérale osseuse. Lors de l’administration de lévothyroxine aux femmes ménopausées, qui présentent un risque accru d’ostéoporose, la fonction thyroïdienne doit être surveillée plus fréquemment pour éviter des concentrations sanguines supraphysiologiques de lévothyroxine et la posologie de la lévothyroxine doit être ajustée au niveau le plus bas possible.

L’hormonothérapie substitutive thyroïdienne peut provoquer une augmentation des besoins en doses d’insuline ou d’un autre antidiabétique (voir rubrique 4.5). Une attention particulière doit être portée aux patients atteints de diabète sucré ou de diabète insipide.

Les parents d’enfants qui reçoivent un agent thyroïdien doivent être informés qu’une chute partielle des cheveux peut se produire au cours des premiers mois de traitement, mais cet effet est habituellement transitoire et une repousse ultérieure s’observe habituellement.

La prudence est de rigueur lorsque la lévothyroxine est administrée à des patients ayant des antécédents connus d’épilepsie. Dans de rares cas, des crises d’épilepsie ont été signalées en lien avec l’instauration d’un traitement par lévothyroxine sodique et pourraient être liées à l’effet des hormones thyroïdiennes sur le seuil de déclenchement des crises.

Pour les patients sous traitement anticoagulant, voir rubrique 4.5.

Les patients qui présentent un myxœdème ont une sensibilité accrue aux hormones thyroïdiennes. Chez ces patients, la dose initiale doit être basse puis augmentée lentement par paliers.

L’absorption de la lévothyroxine est diminuée chez les patients qui présentent un syndrome de malabsorption. Il est recommandé de traiter l’affection de malabsorption pour garantir l’efficacité du traitement par une dose normale de lévothyroxine.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Interactions qui diminuent l’absorption de la thyroxine

+ Résines échangeuses d’ions :

La cholestyramine, le calcium, l’aluminium, les compléments en fer, le polystyrène sulfonate de sodium, le sucralfate, le lanthanum, les chélateurs des acides biliaires (par ex., colestipol), les résines échangeuses d’anions/cations (par ex., kayexelate, sévélamer) et les inhibiteurs de la pompe à protons diminuent l’absorption de la lévothyroxine. Dans la mesure du possible, il convient de séparer les administrations de lévothyroxine et des médicaments susmentionnés afin d’éviter toute interaction au niveau de l’estomac ou de l’intestin grêle.

+ Les produits à base de soja et les régimes riches en fibres

Les produits à base de soja et les régimes riches en fibres peuvent réduire l’absorption intestinale de lévothyroxine. Chez l’enfant, on a fait état d’une élévation du taux de TSH sérique dans le contexte d’un traitement par lévothyroxine pour une hypothyroïdie congénitale et d’un régime alimentaire contenant du soja. Des doses anormalement élevées de lévothyroxine peuvent être nécessaires pour atteindre les taux sériques normaux de T4 et TSH. Pendant et à la fin d’un régime alimentaire contenant du soja, une surveillance étroite des taux sériques de T4 et TSH est nécessaire ; un ajustement de la dose de lévothyroxine peut être nécessaire.

+ Agents pour perdre du poids (dont orlistat)

En association avec certains agents diminuant le poids, comme orlistat, il peut y avoir une diminution du contrôle de l’hypothyroïdie. Cela est dû à la diminution de l’absorption des sels d’iode et/ou de la lévothyroxine. Pour éviter cela, la lévothyroxine et les médicaments de l’obésité tels que l’orlisat doivent être administrés à un intervalle d’au moins 4 heures. Une surveillance régulière de la fonction thyroïdienne est requise afin de détecter tout changement.

Interactions affectant la lévothyroxine

+ Propylthiouracile, glucocorticoïdes, propranolol, lithium, iode, agents de contraste oraux et bêtabloquants :

Ces substances inhibent la conversion de T4 en T3 et diminuent donc également l’effet thérapeutique.

+ Amiodarone et produits de contraste iodés :

En raison de leur forte teneur en iode, les produits de contraste peuvent déclencher une hyperthyroïdie comme une hypothyroïdie. La prudence est de rigueur chez les patients ayant un goitre nodulaire et peut-être une autonomie non détectée. En raison de cet effet de l’amiodarone sur la fonction thyroïdienne, un ajustement de la dose de lévothyroxine sodique peut être nécessaire.

+ Salicylates, furosémide, clofibrate :

La lévothyroxine peut être déplacée de sa liaison aux protéines plasmatiques par les salicylates, des doses élevées (250 mg) de furosémide, clofibrate, d’autres substances. Cela conduit à une augmentation du taux plasmatique de thyroxine libre (fT4).

+ Anticonvulsivants:

Les anticonvulsivants, comme la carbamazépine et la phénytoïne, renforcent le métabolisme des hormones thyroïdiennes et peut les déplacer de leur liaison aux protéines plasmatiques. L’instauration ou l’interruption d’un traitement anticonvulsivant peut altérer les besoins posologiques de lévothyroxine sodique.

+ Contraceptifs à base d’œstrogène, médicaments utilisés dans l’hormonothérapie substitutive après la ménopause :

Les besoins en lévothyroxine peuvent augmenter pendant la prise de contraceptifs à base d’œstrogène ou pendant l’hormonothérapie substitutive après la ménopause.

+ Statines :

Il est fait état que certains inhibiteurs de la HMG-CoA reductase (statines), comme la simvastatine et la lovastatine, peuvent augmenter les besoins en hormone thyroïdienne chez les patients recevant un traitement par lévothyroxine. On ne sait pas si cela se produit avec toutes les statines. Il peut s’avérer nécessaire de surveiller étroitement la fonction thyroïdienne et de procéder à des ajustements appropriés de la posologie de la lévothyroxine lorsque la lévothyroxine et des statines sont prescrites conjointement.

+ Sertraline, chloroquine/proguanil :

Ces substances réduisent l’efficacité de la lévothyroxine et augmentent le taux sérique de TSH.

+ Inhibiteurs de la tyrosine kinase :

Le traitement par inhibiteurs de la tyrosine kinase (par ex., imatinib et sunitinib) a été associé à une augmentation des besoins posologiques de lévothyroxine chez les patients souffrant d’hypothyroïdie.

+ Médicaments inducteurs enzymatiques :

Les barbituriques, la rifampicine et d’autres médicaments ayant des propriétés d’inducteur enzymatique au niveau du foie peuvent augmenter la clairance hépatique de la lévothyroxine.

+ Inhibiteurs de protéase :

Il a été rapporté que la lévothyroxine perdait de son effet thérapeutique en cas d’administration conjointe avec du lopinavir/ritonavir. Par conséquent, il convient de surveiller étroitement les symptômes cliniques et la fonction thyroïdienne chez les patients qui prennent conjointement des inhibiteurs de la protéase et de la lévothyroxine.

La méthadone, et le 5-fluorouracile peuvent augmenter la concentration sérique de la globuline liant la lévothyroxine, et donc augmenter les besoins posologiques de la lévothyroxine.

Interactions affectant les autres médicaments

+ Antidiabétiques :

La lévothyroxine peut réduire l’effet antihyperglycémiant des antidiabétiques. La glycémie doit par conséquent être surveillée régulièrement chez les patients diabétiques, en particulier au début de l’hormonothérapie thyroïdienne. La dose d’antihyperglycémiant doit être adaptée si nécessaire. La diminution de la dose de lévothyroxine peut provoquer une hypoglycémie si la dose d’insuline ou des antibiotiques oraux demeure inchangée.

+ Dérivés coumariniques :

La lévothyroxine peut potentialiser l’effet des dérivés coumariniques en raison du déplacement de la liaison aux protéines plasmatiques. En cas de traitement concomitant, une surveillance régulière de la coagulation sanguine est par conséquent requise, et la posologie de l’anticoagulant doit être ajustée si nécessaire (réduction de la dose).

+ Préparations digitaliques

Si le traitement par la lévothyroxine est instauré chez un patient sous digitaline, la dose de digitaline peut nécessiter un ajustement. Chez les patients atteints d’hyperthyroïdie, il peut être nécessaire d’augmenter progressivement la dose de digoxine au fur et à mesure du traitement car initialement les patients sont assez sensibles à la digoxine.

+ Antidépresseurs tricycliques

La lévothyroxine augmente la sensibilité des récepteurs aux catécholamines, accélérant ainsi la réponse aux antidépresseurs tricycliques (par ex. amitriptyline, imipramine).

Agents sympathicomimétiques

Les effets des agents sympathicomimétiques (comme l’adrénaline) sont renforcés.

+ Phénytoïne

Les taux de phénytoïne peuvent être augmentés par la lévothyroxine.

Interactions avec les analyses biologiques

Plusieurs médicaments peuvent diminuer la concentration sérique de la globuline liant la lévothyroxine et donc diminuer les besoins posologiques de la lévothyroxine, notamment les androgènes et les stéroïdes anabolisants.

Des concentrations plasmatiques faussement basses ont été observées avec un traitement anti-inflammatoire concomitant, comme le phénylbutazone ou de l’acide acétylsalicylique, et un traitement par lévothyroxine. L’administration conjointe d’acide acétylsalicylique et de lévothyroxine entraîne une augmentation transitoire des taux sériques de T4 libres. L’administration continue résulte en des concentrations normales de T4 libres et de TSH, et les patients deviennent donc cliniquement euthyroïdiens.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

La lévothyroxine a été prise par un grand nombre de femmes enceintes et de femmes en âge de procréer. Aucune forme de troubles certains dans le processus de reproduction n’a été observée jusqu’à présent. Cependant, une hypoactivité ou une hyperactivité thyroïdienne chez la mère peut influencer défavorablement le bien-être du fœtus ou l’issue de la grossesse.

Les besoins en lévothyroxine peuvent augmenter pendant la grossesse en raison de l’augmentation des taux d’œstrogènes. La fonction thyroïdienne doit donc être surveillée à la fois pendant et après la grossesse, et la dose d’hormone thyroïdienne, ajustée s’il y a lieu. Il convient de mesurer les taux de TSH des patientes sous lévothyroxine tous les trimestres. Un taux de TSH sérique élevé doit être corrigé en augmentant la dose de lévothyroxine. Les taux TSH sériques post-partum étant similaires aux valeurs préalables à la conception, la posologie de la lévothyroxine peut être réduite jusqu’à la dose reçue avant la grossesse.

Spécialement pendant la grossesse et l’allaitement, l’hormonothérapie thyroïdienne doit être poursuivie.

Voir la rubrique 4.3 pour obtenir des informations sur la prise concomitante de lévothyroxine et d’agents antithyroïdiens pendant la grossesse.

Allaitement

Même au cours d’un traitement à forte dose par lévothyroxine, la quantité d’hormone thyroïdienne sécrétée dans le lait maternel pendant l’allaitement est insuffisante pour induire le développement d’une hyperthyroïdie ou la suppression de la sécrétion de TSH chez le nourrisson. Toutefois, il peut être suffisant d’interférer avec le dépistage néonatal pour l’hypothyroïdie.

Les tests de suppression ne doivent pas être réalisés pendant la grossesse et l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Il n’y a aucune étude disponible des effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Comme la lévothyroxine est identique à l’hormone thyroïdienne naturelle, on ne s’attend pas à ce que la lévothyroxine sodique ait une influence sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Tous les effets indésirables sont indiqués par classe de système d’organe et par fréquence ; rare (³1/10 000, <1/1 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classe de systèmes d’organes

Fréquence

Réaction indésirable

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée

Réactions d’hypersensibilité incluant éruption cutanée, prurit et œdème

Dans le cas d’une hypersensibilité à la lévothyroxine ou à l’un des excipients des comprimés de Thevier, des réactions allergiques cutanées (érythème) et au niveau des voies respiratoires (dyspnée) peuvent survenir.

Affections endocriniennes

Fréquence indéterminée

Hyperthyroïdie (voir rubrique 4.9)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquence indéterminée

Augmentation de l’appétit, ostéoporose à des doses suppressives de lévothyroxine, en particulier chez la femme ménopausée, principalement traitée pendant une longue période (voir rubrique 4.9)

Affections psychiatriques

Fréquence indéterminée

Agitation, insomnie, nervosité

Affections du système nerveux

Rare

Hypertension intracrânienne bénigne chez l’enfant.

Fréquence indéterminée

Tremblements, convulsions, maux de tête

Affections cardiaques

Fréquence indéterminée

Angine de poitrine, arythmies, palpitations, tachycardie, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde

Affections vasculaires

Fréquence indéterminée

Bouffées vasomotrices, hypertension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquence indéterminée

Dyspnée

Affections gastro-intestinales

Fréquence indéterminée

Douleurs abdominales, nausées, diarrhée, vomissements

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquence indéterminée

Alopécie chez l’enfant, hyperhidrose

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquence indéterminée

Spasmes musculaires, faiblesse musculaire, fermeture prématurée de l’épiphyse chez l’enfant

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquence indéterminée

Règles irrégulières

Affections congénitales, familiales et génétiques

Fréquence indéterminée

Craniosténose chez le nourrisson

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquence indéterminée

Pyrexie, intolérance aux températures hautes chez l’enfant

Investigations

Fréquence indéterminée

Baisse du poids

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

L’hyperthyroïdie peut résulter d’un déséquilibre du traitement ou d’un surdosage de lévothyroxine. Une augmentation du taux de T3 est un signe plus fiable de surdosage qu’une augmentation du taux de T4 ou de T4 libre.

En plus de l’exagération des effets secondaires, les symptômes suivants peuvent être observés : agitation, confusion, irritabilité, hyperactivité, maux de tête, sueurs, mydriase, tachycardie, arythmies, tachypnée, fièvre, augmentation de la fréquence des selles et convulsions. Des symptômes psychiatriques associés à l’hyperthyroïdie peuvent également se manifester, notamment labilité émotionnelle, fatigue, anxiété et nervosité. L’hyperthyroïdie clinique peut apparaître avec un retard allant jusqu’à cinq jours.

L’arrêt du traitement et un examen de suivi sont recommandés, en fonction de l’étendue du surdosage.

En cas d’intoxication (tentatives de suicide) chez l’Homme, des doses allant jusqu’à 10 mg de lévothyroxine ont été tolérées sans complications. On ne s’attend pas à des complications graves, comme une menace pour les fonctions vitales (respiration et circulation), sauf en présence d’une coronaropathie. Néanmoins, des cas de crise thyrotoxique ont été signalés occasionnellement suite à une intoxication massive ou chronique, entrainant des crises d’épilepsie, des arythmies cardiaques, une insuffisance cardiaque et le coma. Des cas individuels de mort subite d’origine cardiaque ont été signalés chez des patients faisant une consommation abusive de lévothyroxine depuis de nombreuses années.

Des cas exceptionnels de crises d’épilepsie ont été signalés chez des patients épileptiques à l’instauration du traitement par la lévothyroxine, en particulier quand la dose de lévothyroxine est augmentée rapidement.

Un usage excessif de lévothyroxine peut causer une diminution de la densité minérale osseuse, en particulier chez les femmes ménopausées.

Traitement

Le traitement est essentiellement symptomatique et d’appoint.

Le but du traitement est le rétablissement de l’état euthyroïdien clinique et biochimique en omettant ou en réduisant l’administration de lévothyroxine et d’autres mesures si nécessaire en fonction de l’état clinique.

Dans le cas d’un surdosage aigu, l’absorption gastro-intestinale peut être réduite par l’administration de charbon actif médicinal. En cas d’effets bêta-sympathicomimétiques sévères comme une tachycardie, un état d’anxiété, de l’agitation et de l’hyperkinésie, les symptômes peuvent être soulagés par des bêtabloquants (propranolol), du diazépam et/ou de la chlorpromazine. Des agents antithyroïdiens ne sont pas indiqués, car la thyroïde est déjà complètement au repos.

A doses extrêmement élevées (tentatives de suicide), la plasmaphérèse peut être utile.

Un surdosage par la lévothyroxine exige une longue période de suivi. Les symptômes peuvent apparaître avec un retard allant jusqu’à 6 jours en raison de la conversion progressive de la lévothyroxine en liothyronine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Traitement de la thyroïde ; hormones thyroïdiennes, Code ATC : H03AA01.

Mécanisme d’action

L’action de la lévothyroxine de synthèse contenue dans la lévothyroxine sodique est identique à celle de l’hormone thyroïdienne d’origine naturelle, qui est produite principalement par la glande thyroïde. L’organisme ne peut pas distinguer la lévothyroxine produite de manière endogène de la lévothyroxine exogène.

Effets pharmacodynamiques

Suite à sa conversion partielle en liothyronine (T3), en particulier dans le foie et les reins, et après passage dans les cellules de l’organisme, on observe les effets caractéristiques de l’hormone thyroïdienne sur le développement, la croissance et le métabolisme, par l’intermédiaire de l’activation des récepteurs T3.

La substitution de l’hormone thyroïdienne conduit à la normalisation des processus métaboliques. Ainsi, par exemple, une augmentation du taux de cholestérol consécutive à une hypothyroïdie est considérablement réduite par l’administration de lévothyroxine.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Dépendant dans une large mesure du type de forme galénique, jusqu’à ≤ 80 % de la lévothyroxine administrée par voie orale est absorbée lorsqu’elle est prise à jeun, principalement au niveau de l’intestin grêle supérieur. L’absorption est réduite de manière significative si le produit est administré avec de la nourriture. La concentration plasmatique maximale est atteinte environ 2 à 3 heures après l’ingestion.

Au début du traitement par voie orale, l’action commence à se manifester après 3 à 5 jours.

Distribution

Le volume de distribution calculée est d’environ 10 à 12 L. La lévothyroxine est liée à environ 99,97 % à des protéines de transport spécifiques. Comme cette liaison entre l’hormone et la protéine n’est pas covalente, il s’établit un échange constant et très rapide entre l’hormone libre et l’hormone liée.

Biotransformation

La clairance métabolique de la lévothyroxine est d’environ 1,2 L de plasma/jour. Elle est principalement dégradée dans le foie, les reins, le cerveau et le muscle.

Elimination

La demi-vie de la lévothyroxine est d’environ 7 jours ; elle est plus courte en cas d’hyperthyroïdie (3 à 4 jours) et plus longue en cas d’hypothyroïdie (environ 9 à 10 jours). Chez l’homme, environ 20 à 40 % de la lévothyroxine sont éliminés dans les selles et environ 30 à 55 % d’une dose de lévothyroxine sont excrétés dans l’urine.

Seules de petites quantités de lévothyroxine traversent la barrière placentaire. Pendant un traitement à la dose normale, seules de petites quantités de lévothyroxine sont sécrétées dans le lait maternel.

En raison de sa forte liaison aux protéines, la lévothyroxine ne se prête pas à l’hémodialyse ou à la perfusion sanguine.

Populations de patients particulières

Insuffisance rénale

L’insuffisance rénale ne semble pas avoir d’effet significatif sur l’élimination de la lévothyroxine.

Insuffisance hépatique

En cas de fonction hépatique altérée, la conversion en T3 peut être diminuée et l’élimination de la lévothyroxine peut être altérée, selon la gravité de la diminution de la fonction hépatique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les effets indésirables observés dans les études de toxicité à doses simples et répétées ne sont survenus qu’aux doses élevées.

Toxicité aiguë

La toxicité aiguë de la lévothyroxine est très faible.

Toxicité chronique

Des études de toxicité chronique ont été réalisées dans différentes espèces animales (rat, chien). À doses élevées, des signes d’hépatopathie, une augmentation de la fréquence de la néphrose spontanée et des changements du poids des organes ont été observés chez le rat. Aucun effet indésirable significatif n’a été observé chez le chien.

Mutagénicité

On ne dispose d’aucune donnée en ce qui concerne le potentiel mutagène de la lévothyroxine. À ce jour, il n’y a pas eu de suspicion ou de signes d’effets préjudiciables sur la progéniture dus à des changements génomiques causés par des hormones thyroïdiennes.

La lévothyroxine n’était pas mutagène dans le test du micronoyau de souris.

Carcinogénicité

Aucune étude à long terme n’a été menée chez l’animal pour évaluer le potentiel tumorigène de la lévothyroxine.

Toxicité sur la reproduction

Les hormones thyroïdiennes traversent la barrière placentaire en très petites quantités.

Après administration de lévothyroxine au début de la gestation chez le rat, des effets indésirables, y compris une mortalité fœtale et néonatale, n’ont été observés qu’à des doses très élevées. Certains effets sur la formation des membres chez la souris et des effets sur le développement du système nerveux central chez le chinchilla ont été signalés, mais des études de tératogenèse réalisée sur des cobayes et des lapins n’ont pas révélé d’augmentation des anomalies congénitales.

On ne connaît pas d’étude des effets sur la fertilité menée chez l’animal. Il n’y a pas de données disponibles concernant une altération de la fertilité chez le mâle ou la femelle. Il n’y a aucune suspicion ou élément probant que cela pourrait se produire.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline PH101 (E460)

Amidon de maïs prégélatinisé

Talc (E553b)

Silice colloïdale anhydre (E551)

Stéarate de magnésium (E470b).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après ouverture du flacon en polyéthylène haute densité (PEHD), les comprimés doivent être utilisés dans les 2 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD), fermé par un bouchon à vis en polypropylène (PP) blanc avec opercule thermoscellée, et avec une cartouche en polypropylène blanc de 1,0 g contenant un absorbeur d’oxygène. La cartouche (absorbeur d’oxygène) doit rester à l’intérieur du flacon pendant la durée d’utilisation.

Flacon de 28, 50, 60, 84, 90, 100 ou 112 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Aspen Pharma Trading Limited

3016 Lake Drive

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irlande

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 195 6 6 : 28 comprimés en flacon (PEHD) fermé par un bouchon à vis (PP) avec une cartouche (PP) contenant un absorbeur d'oxygène.

· 34009 550 511 9 0 : 50 comprimés en flacon (PEHD) fermé par un bouchon à vis (PP) avec une cartouche (PP) contenant un absorbeur d'oxygène.

· 34009 550 512 0 6 : 60 comprimés en flacon (PEHD) fermé par un bouchon à vis (PP) avec une cartouche (PP) contenant un absorbeur d'oxygène.

· 34009 550 512 1 3 : 84 comprimés en flacon (PEHD) fermé par un bouchon à vis (PP) avec une cartouche (PP) contenant un absorbeur d'oxygène.

· 34009 550 512 2 0 : 90 comprimés en flacon (PEHD) fermé par un bouchon à vis (PP) avec une cartouche (PP) contenant un absorbeur d'oxygène.

· 34009 550 512 3 7 : 100 comprimés en flacon (PEHD) fermé par un bouchon à vis (PP) avec une cartouche (PP) contenant un absorbeur d'oxygène.

· 34009 550 512 5 1 : 112 comprimés en flacon (PEHD) fermé par un bouchon à vis (PP) avec une cartouche (PP) contenant un absorbeur d'oxygène.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.