RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 09/03/2018
RISEDRONATE CIPLA 35 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Risédronate sodique (sous forme d'hémipentahydrate)............................................................ 35 mg
Excipient(s) à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 169 mg de lactose anhydre.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé orange clair, rond d'environ environ 4,2 mm de diamètre, biconvexe, pelliculé, lisse sur les deux faces
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement de l'ostéoporose postménopausique, afin de réduire le risque de fractures vertébrales.
Traitement de l'ostéoporose postménopausique établie, afin de réduire le risque de fractures de la hanche (voir rubrique 5.1).
Traitement de l'ostéoporose chez les hommes à risque fracturaire élevé (voir rubrique 5.1).
4.2. Posologie et mode d'administration
Posologie
La dose recommandée chez l'adulte est de 1 comprimé à 35 mg par voie orale, une fois par semaine. Le comprimé doit être pris le même jour chaque semaine.
L'absorption du risédronate sodique est affectée par les aliments. Pour garantir une absorption adéquate, les patients doivent prendre RISEDRONATE CIPLA 35 mg :
· Avant le petit-déjeuner : au moins 30 minutes avant la première ingestion d'aliment, d'un autre médicament ou de boisson (autres que de l'eau plate) de la journée.
Il faut informer les patients qu'en cas d'oubli d'une prise, il faut prendre 1 comprimé de RISEDRONATE CIPLA 35 mg le jour où ils remarquent l'oubli. Ils doivent ensuite revenir à la prise de 1 comprimé par semaine, en commençant le jour normalement prévu pour la prise du comprimé. Ne jamais prendre 2 comprimés le même jour.
Populations particulières
Patients âgés
Aucun ajustement de posologie n'est nécessaire parce que la biodisponibilité, la distribution et l'élimination chez les personnes âgées (> 60 ans) sont similaires à celles observées chez des sujets plus jeunes.
Cela a également été observé dans la population des femmes ménopausées très âgées (75 ans et plus).
Insuffisance rénale
Aucun ajustement de posologie n'est nécessaire pour les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée. L'utilisation de risédronate sodique est contre-indiquée chez les patients qui présentent une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) (voir rubriques 4.3 et 5.2).
Population pédiatrique
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans à cause d'une insuffisance de données de sécurité et d'efficacité (également rubrique 5.1).
Mode d’administration
Voie orale
Le comprimé doit être avalé entier et ne pas être sucé ou mâché. Pour favoriser le passage du comprimé jusque dans l'estomac, le RISEDRONATE CIPLA 35 mg doit être pris en position verticale (debout ou assis), avec un verre d'eau plate (> 120 ml). Après la prise du comprimé, le patient doit éviter de s'allonger pendant 30 minutes (voir rubrique 4.4).
Il faut envisager l'administration d'un supplément de calcium et de vitamine D si l'apport alimentaire est insuffisant.
Hypersensibilité au risédronate sodique ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Hypocalcémie (voir rubrique 4.4).
Grossesse et allaitement.
Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
L'efficacité des bisphosphonates dans le traitement de l'ostéoporose est liée à la présence d'une faible densité minérale osseuse et/ou d'une fracture prévalente.
Un âge avancé ou la présence de facteurs de risque cliniques de fracture ne sont pas des raisons suffisantes pour instaurer un traitement de l'ostéoporose avec un bisphosphonate.
Les preuves de l'efficacité des bisphosphonates, notamment du risédronate sodique, chez les personnes très âgées (> 80 ans) sont limitées (voir rubrique 5.1).
Les bisphosphonates ont été associés à des cas d'œsophagite, de gastrite, d'ulcérations œsophagiennes et d'ulcérations gastroduodénales. Il convient donc de faire preuve de prudence :
· Chez les patients avec antécédents de troubles œsophagiens qui ralentissent le transit œsophagien ou la vidange de l'œsophage, par exemple une sténose ou une achalasie.
· Chez les patients incapables de rester en position verticale pendant au moins 30 minutes après la prise du comprimé.
· Si le risédronate est administré à des patients atteints de troubles œsophagiens ou gastro-intestinaux supérieurs actifs ou récents (notamment un œsophage de Barrett connu).
Le prescripteur doit souligner auprès des patients l'importance de respecter les instructions de prise et de se montrer attentif à tout signe et symptôme indiquant une possible réaction œsophagienne. Il faut inviter les patients à consulter rapidement un médecin s'ils développent des symptômes d'irritation œsophagienne, comme une dysphagie, une douleur à la déglutition, une douleur rétrosternale ou une apparition/aggravation de brûlures d'estomac.
L'hypocalcémie doit être traitée avant le début du traitement avec le risédronate sodique. Les autres troubles du métabolisme des os et des minéraux (c.-à-d. dysfonction de la parathyroïde, hypovitaminose D) doivent être traités au moment de l'instauration du traitement avec le risédronate sodique.
Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à une extraction dentaire et/ou à une infection locale (notamment une ostéomyélite), a été rapportée chez des patients cancéreux qui suivaient des protocoles thérapeutiques comportant des bisphosphonates administrés principalement par voie intraveineuse. Un grand nombre de ces patients étaient également traités par chimiothérapie et corticothérapie. Une ostéonécrose de la mâchoire a également été rapportée chez des patients ostéoporotiques traités avec des bisphosphonates par voie orale.
Il convient d'envisager un examen dentaire, accompagné de soins préventifs appropriés, avant d'instaurer un traitement avec des bisphosphonates chez les patients qui présentent des facteurs de risque concomitants (par ex. cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticostéroïdes, mauvaise hygiène buccale).
Pendant le traitement, les procédures dentaires invasives doivent être évitées autant que possible. Chez les patients traités par bisphosphonate qui développent une ostéonécrose de la mâchoire, une intervention chirurgicale dentaire peut exacerber l'affection. Pour les patients qui nécessitent des soins dentaires, aucune donnée ne semble indiquer qu'un arrêt de l'utilisation des bisphosphonates réduit le risque d'ostéonécrose de la mâchoire.
Le jugement clinique du médecin traitant doit guider la prise en charge de chaque patient en fonction d'une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque.
Une ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec l’administration de bisphosphonates, principalement pendant un traitement de longue durée. Les facteurs de risque possibles pour une ostéonécrose du conduit auditif externe sont l’usage de stéroïdes, la chimiothérapie et/ou des facteurs de risque locaux comme une infection ou un traumatisme. La possibilité d’une ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagée pour les patients traités avec des bisphosphonates et qui présentent des symptômes aux oreilles, y compris des infections chroniques aux oreilles.
Fractures du fémur atypiques
Des fractures fémorales atypiques, sous-trochantériennes et diaphysaires, ont été signalées sous traitement avec des bisphosphonates, principalement chez des patients qui recevaient un traitement de longue durée pour ostéoporose. Ces fractures transversales ou obliques courtes peuvent survenir en tout point du fémur, entre le petit trochanter et l'évasement supracondylien. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certains patients ressentent une douleur au niveau de la cuisse ou de l'aine, souvent associée des caractéristiques d'imagerie évocatrices d'une fracture de fatigue, des semaines ou des mois avant de présenter une fracture fémorale complète. Ces fractures sont souvent bilatérales ; le fémur controlatéral doit donc être examiné chez les patients traités par bisphosphonates qui ont présenté une fracture de la diaphyse fémorale. Des problèmes de consolidation de ces fractures ont également été rapportés. En cas de suspicion de fracture fémorale atypique, envisager un arrêt du traitement par bisphosphonate en attendant une évaluation du patient basée sur son rapport bénéfice-risque individuel.
Les patients traités avec un bisphosphonate doivent être invités à rapporter toute douleur dans la cuisse, la hanche ou l'aine, et tout patient qui présenterait ces symptômes doit être examiné pour identifier une éventuelle fracture incomplète du fémur.
RISEDRONATE CIPLA contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Dans les études de phase III portant sur l'administration quotidienne de risédronate sodique dans l'ostéoporose, une utilisation d'acide acétylsalicylique ou d'AINS était rapportée par respectivement 33 et 45 % des patients. Dans l'étude de phase III portant sur l'administration hebdomadaire à des femmes ménopausées, respectivement 57 et 40 % des patientes rapportaient une utilisation d'acide acétylsalicylique ou d'AINS. Chez les utilisateurs réguliers d'acide acétylsalicylique ou d'AINS (au moins 3 jours par semaine), l'incidence des événements indésirables du tractus gastro-intestinal supérieur était similaire chez les patients traités par risédronate sodique et chez les patients témoins.
Le risédronate sodique peut être utilisé concomitamment avec une supplémentation œstrogénique (uniquement chez les femmes) si c'est considéré comme approprié.
L'ingestion concomitante de médicaments contenant des cations multivalents (par ex. cations calcium, magnésium, fer ou aluminium) interfère avec l'absorption du risédronate sodique (voir rubrique 4.4).
Le risédronate sodique ne subit pas de métabolisation systémique, n'induit pas les enzymes du cytochrome P450 et présente une faible liaison aux protéines.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
On ne dispose pas de données adéquates sur l'utilisation de risédronate sodique chez la femme enceinte. Les études sur l'animal ont mis en évidence une toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l'humain est inconnu. Les études sur l'animal indiquent qu'une faible quantité de risédronate sodique passe dans le lait maternel.
Le risédronate sodique ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et l'allaitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le risédronate sodique a fait l'objet d'études cliniques de phase III portant sur plus de 15 000 patients. La plupart des effets indésirables observés dans les études cliniques étaient d'intensité légère à modérée et n'ont généralement pas nécessité l'arrêt du traitement.
Les événements indésirables rapportés dans les études cliniques de phase III chez les femmes ménopausées ostéoporotiques traitées jusqu'à 36 mois avec du risédronate sodique à la posologie de 5 mg/jour (n=5 020) ou avec le placebo (n=5 048) et considérés comme potentiellement ou probablement liés au risédronate sodique sont indiqués ci-dessous en utilisant la convention suivante (incidence vs placebo, entre parenthèses) : Très fréquent (≥ 1/10) ; Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; indéterminée (ne peux pas être estimée à partir des données disponibles).
Affections du système nerveux :
Fréquent : céphalée (1,8 % vs 1,4 %)
Affections oculaires :
Peu fréquent : iritis*
Affections gastro-intestinales :
Fréquent : constipation (5,0 % vs 4,8 %), dyspepsie (4,5 % vs 4,1 %), nausée (4,3 % vs 4,0 %), douleur abdominale (3,5 % vs 3,3 %), diarrhée (3,0 % vs 2,7 %)
Peu fréquent : gastrite (0,9 % vs 0,7 %), œsophagite (0,9 % vs 0,9 %), dysphagie (0,4 % vs 0,2 %), duodénite (0,2 % vs 0,1 %), ulcère œsophagien (0,2 % vs 0,2 %)
Rare : glossite (< 0,1 % vs 0,1 %), sténose œsophagienne (< 0,1 % vs 0,0 %)
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Fréquent : douleur musculo-squelettique (2,1 % vs 1,9 %)
Investigations :
Rare : anomalies des tests de la fonction hépatique*
*Incidences non significatives dans les études de phase III sur l'ostéoporose ; fréquence basée sur les observations d'événements indésirables, de résultats de laboratoire et de reprise d'administration dans les études cliniques antérieures.
Dans une étude multicentrique de 1 an en double aveugle comparant le risédronate sodique à la dose de 5 mg par jour (n=480) et le risédronate sodique à la dose de 35 mg une fois par semaine (n=485) chez des femmes ménopausées avec ostéoporose, les profils de sécurité et de tolérance globaux étaient similaires. Les effets indésirables supplémentaires suivants, considérés par les investigateurs comme potentiellement ou probablement associés au médicament, ont été décrits (incidence plus élevée dans le groupe risédronate 35 mg que dans le groupe risédronate sodique 5 mg) : affections gastro-intestinales (1,6 % vs 1,0 %) et douleur (1,2 % vs 0,8 %).
Dans une étude de 2 ans menée sur des hommes avec ostéoporose, le profil de sécurité et de tolérance global était similaire dans le groupe de traitement et dans le groupe placebo. Les événements indésirables étaient similaires à ceux observés antérieurement chez les femmes.
Résultats de laboratoire : Une légère diminution précoce, transitoire et asymptomatique des taux sériques de calcium et de phosphate a été observée chez certains patients.
Les réactions suivantes ont été rapportées dans le cadre de la pharmacovigilance
Rare : Fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires (effet indésirable associé à la classe des bisphosphonates)
Très rare : Ostéonécrose du conduit auditif externe (effet indésirable associé à la classe des bisphosphonates)
Fréquence indéterminée :
Affections du système immunitaire
Réaction anaphylactique
Affections oculaires
Iritis, uvéite
Affections hépatobiliaires
Troubles hépatiques graves. Dans la plupart des cas rapportés, les patients étaient également traités par d'autres médicaments connus pour induire des troubles hépatiques.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Hypersensibilité et réactions cutanées, notamment angio-œdème, rash généralisé, urticaire et réactions cutanées bulleuses, dont certaines sévères, notamment des rapports isolés de cas de syndrome de Stevens-Johnson, de syndrome de Lyell et de vascularite leucocytoclasique.
Chute des cheveux.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Ostéonécrose de la mâchoire.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.
Aucune information spécifique n'est disponible concernant le traitement d'un surdosage de risédronate sodique.
Symptômes
Un surdosage significatif est susceptible d'induire une chute du taux sérique de calcium. Des signes et symptômes d'hypocalcémie peuvent également survenir chez certains patients.
Prise en charge
Administrer du lait ou des antiacides contenant du magnésium, du calcium ou de l'aluminium pour lier le risédronate sodique et diminuer l'absorption du risédronate sodique. En cas de surdosage important, on peut envisager un lavage gastrique afin d'éliminer le risédronate sodique non absorbé.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Bisphosphonates, code ATC : M05 BA07.
Mécanisme d'action
Le risédronate sodique est un pyridinyl-bisphosphonate qui se fixe sur l'hydroxyapatite osseuse et inhibe la résorption osseuse induite par les ostéoclastes. Le renouvellement osseux est réduit, tout en préservant l'activité ostéoblastique et la minéralisation osseuse.
Effets pharmacodynamiques
Dans les études précliniques, le risédronate sodique a montré une puissante activité anti-ostéoclastique et antirésorptive ; il augmente la masse osseuse et la résistance biomécanique du squelette de manière dose-dépendante. L'activité du risédronate sodique a été confirmée par la mesure des marqueurs biochimiques du renouvellement osseux dans les études pharmacodynamiques et cliniques. Dans les études sur les femmes ménopausées, les diminutions des marqueurs biochimiques du renouvellement osseux ont été observées dans le mois de l'instauration du traitement, avec un maximum dans les 3-6 mois. A 12 mois, les diminutions des marqueurs biochimiques du renouvellement osseux étaient similaires pour le risédronate à la posologie de 35 mg une fois par semaine et pour le risédronate à la posologie de 5 mg une fois par jour.
Dans une étude sur les hommes avec ostéoporose, on a observé des diminutions des marqueurs biochimiques du renouvellement osseux lors de la première évaluation à 3 mois ; ces diminutions étaient encore observées après 24 mois de traitement.
Efficacité et sécurité cliniques
Traitement de l'ostéoporose postménopausique
Plusieurs facteurs de risque sont associés à l'ostéoporose postménopausique, notamment une faible masse osseuse, une faible densité minérale osseuse, une ménopause précoce, des antécédents de tabagisme et des antécédents familiaux d'ostéoporose. Les conséquences cliniques de l'ostéoporose sont les fractures. Le risque de fracture augmente avec le nombre de facteurs de risque.
Une étude multicentrique en double aveugle, d'une durée de 1 an portant sur des femmes ménopausées avec ostéoporose a montré que le risédronate sodique à la posologie de 35 mg une fois par semaine (n=485) est équivalent à la posologie de 5 mg une fois par jour (n=480) en termes de modification moyenne de la DMO de la colonne lombaire.
Le programme clinique sur le risédronate sodique en administration quotidienne a étudié l'effet du risédronate sodique sur le risque de fractures de hanche et de vertèbre ; il portait sur des femmes ménopausées précocement et tardivement, avec et sans fracture. Des doses quotidiennes de 2,5 mg et 5 mg ont été étudiées et tous les groupes, y compris les groupes témoins, ont reçu du calcium et de la vitamine D (lorsque les taux de ligne de base étaient bas). Les risques absolu et relatif de nouvelle fracture de vertèbre et de hanche ont été estimés par une analyse du délai avant l'apparition du premier événement.
· Deux études contrôlées par placebo (n=3661) ont enrôlé des femmes ménopausées de moins de 85 ans présentant des fractures vertébrales à la ligne de base. L'administration quotidienne de 5 mg de Risédronate sodique pendant 3 ans réduisait le risque de nouvelles fractures vertébrales par rapport au groupe témoin.
· Chez les femmes présentant au moins 2 fractures vertébrales ou au moins 1 fracture vertébrale, la réduction du risque relatif (%) valait respectivement 49 et 41 % (incidence de nouvelles fracture vertébrales : respectivement 18,1 et 11,3 % avec le risédronate sodique ; respectivement 29,0 et 16,3 % avec le placebo). L'effet du traitement était observé dès la fin de la première année de traitement. Des effets bénéfiques ont également été mis en évidence chez les femmes avec fractures multiples à la ligne de base. Le risédronate sodique à la posologie quotidienne de 5 mg par jour a également réduit la perte de taille annuelle, par rapport au groupe témoin.
· Deux autres études contrôlées par placebo ont enrôlé des femmes ménopausées de plus de 70 ans avec ou sans fractures vertébrales à la ligne de base. Ces études ont enrôlé des femmes de 70–79 ans avec score T de DMO du col du fémur < -3 ET (intervalle du fabricant, c.-à-d. -2,5 ET selon l'enquête NHANES III [National Health and Nutrition Examination Survey)]) et au moins un facteur de risque supplémentaire. Les femmes d'un âge ≥ 80 ans pouvaient être recrutées sur la base d'au moins un facteur de risque non squelettique de fracture de hanche ou d'une faible densité minérale osseuse au niveau du col du fémur. La signification statistique de l'efficacité du risédronate sodique par rapport à un placebo n'était atteinte qu'en regroupant les deux groupes de traitement, 2,5 mg et 5 mg. Les résultats suivants sont uniquement basés sur une analyse a posteriori des sous-groupes définis par la pratique clinique et par les définitions actuelles de l'ostéoporose :
o Dans le sous-groupe des patientes avec un score T de DMO du col du fémur < -2,5 ET (NHANES III) et au moins une fracture vertébrale à la ligne de base, l'administration de risédronate sodique pendant 3 ans a réduit de 46 % le risque de fracture de hanche par rapport au groupe témoin (incidence des fractures de hanche dans les groupes combinés 2,5 et 5 mg de risédronate sodique : 3,8 % ; placebo : 7,4 %).
o Les données semblent indiquer que cette protection est plus limitée chez les personnes très âgées (> 80 ans). Cela pourrait être lié à l'augmentation liée à l'âge de facteurs de risque non squelettiques de fracture de hanche. Dans ces études, l'analyse des données des critères d'évaluation secondaires indiquait une diminution du risque de nouvelles fractures vertébrales chez les patientes avec une DMO basse du col du fémur sans fracture vertébrale, ainsi que chez les patientes avec une DMO basse du col du fémur avec ou sans fracture vertébrale.
· Par rapport au groupe témoin, le risédronate sodique à la posologie de 5 mg par jour pendant 3 ans augmentait la densité minérale osseuse (DMO) de la colonne lombaire, du col du fémur, du trochanter et du poignet, et maintenait la densité osseuse du milieu de la diaphyse du radius.
· Dans un suivi de 1 an sans traitement après 3 ans de traitement avec 5 mg de risédronate sodique par jour, on a constaté une réversibilité rapide de l'effet suppresseur du risédronate sodique sur la vitesse de renouvellement osseux.
· Des biopsies osseuses prélevées chez des femmes ménopausées traitées avec 5 mg de risédronate sodique par jour pendant 2 à 3 ans ont montré une diminution modérée attendue du renouvellement osseux. L'os formé pendant le traitement avec le risédronate sodique était normal en termes de structure lamellaire et de minéralisation osseuse. Ces données, associées à la diminution de l'incidence des fractures vertébrales ostéoporotiques chez les femmes avec ostéoporose, semblent indiquer que le risédronate n'a aucun effet négatif sur la qualité de l'os.
· Les observations endoscopiques effectuées chez un certain nombre de patientes présentant divers troubles gastro-intestinaux modérés à sévères dans les groupes risédronate sodique et témoin n'ont montré aucun signe d'ulcère gastrique, duodénal ou œsophagien associé au traitement dans les deux groupes ; cependant, on observait peu fréquemment une duodénite dans le groupe risédronate sodique.
Traitement de l'ostéoporose chez l'homme
L'efficacité du risédronate sodique à la posologie de 35 mg une fois par semaine a été démontrée chez les hommes atteints d'ostéoporose (plage d'âge : 36-84 ans) dans une étude en double aveugle et contrôlée par placebo d'une durée de 2 ans portant sur 284 patients (risédronate sodique 35 mg, n=191). Tous les patients ont reçu une supplémentation en calcium et en vitamine D.
Une augmentation de la DMO était observée déjà après 6 mois de traitement avec le risédronate sodique. Le Risédronate sodique à la posologie de 35 mg une fois par semaine entraînait une augmentation moyenne de la DMO du rachis lombaire, du col du fémur, du trochanter et de la hanche totale par rapport au placebo après 2 ans de traitement. Cette étude n'a pas démontré d'efficacité antifracturaire.
L'effet osseux (augmentation de la DMO et diminution des marqueurs du renouvellement osseux) du risédronate sodique est comparable chez l'homme et chez la femme.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité du risédronate sodique ont fait l'objet d'une étude de 3 ans (étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, multicentrique, sur groupes parallèles d'une durée de 1 an, avec prolongation de 2 ans en traitement ouvert) sur des patients pédiatriques âgés de 4 à moins de 16 ans atteints d'osteogenesis imperfecta légère à modérée. Dans cette étude, les patients d'un poids de 10 à 30 kg recevaient quotidiennement 2,5 mg de risédronate et les patients de plus de 30 kg recevaient quotidiennement 5 mg de risédronate.
Après cette phase randomisée de 1 an, en double aveugle et contrôlée par placebo, on a observé une augmentation statistiquement significative de la DMO de la colonne lombaire dans le groupe risédronate par rapport au groupe placebo. On a cependant observé un nombre accru de patients présentant au moins 1 nouvelle fracture vertébrale morphométrique (identifiée par radiographie) dans le groupe risédronate, par rapport au placebo. Pendant cette phase de 1 an en double aveugle, le pourcentage de patients rapportant une fracture clinique était de 30,9 % dans le groupe risédronate et de 49,0 % dans le groupe placebo. Dans la phase de traitement ouvert (quand tous les patients recevaient du risédronate, du mois 12 au mois 36), des fractures cliniques ont été observées chez 65,3 % des patients randomisés initialement dans le groupe placebo et chez 52,9 % des patients randomisés initialement dans le groupe risédronate. Globalement, les résultats ne plaident pas en faveur de l'utilisation de risédronate sodique chez les patients pédiatriques atteints d'osteogenesis imperfecta légère à modérée.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
L'absorption après administration orale est relativement rapide (Tmax ~1 heure) et est indépendante de la dose dans la plage posologique étudiée (étude avec administration unique : 2,5 à 30 mg ; études avec administrations répétées : 2,5 à 5 mg par jour et jusqu'à 50 mg par semaine). La biodisponibilité orale moyenne du comprimé est de 0,63 %, mais diminue quand le risédronate sodique est administré avec des aliments. La biodisponibilité est similaire chez l'homme et la femme.
Distribution
Le volume de distribution moyen à l'équilibre vaut 6,3 l/kg chez l'humain.
La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 24 %.
Biotransformation
On n'observe aucun signe de métabolisation systémique du risédronate sodique.
Élimination
Environ la moitié de la dose absorbée est excrétée dans les urines dans les 24 heures, et 85 % d'une dose intraveineuse est retrouvée dans les urines en 28 jours. La clairance rénale moyenne vaut 105 ml/min et la clairance totale moyenne vaut 122 ml/min, la différence étant probablement imputable à une adsorption osseuse. La clairance rénale n'est pas dépendante de la concentration ; on observe une relation linéaire entre la clairance rénale et la clairance de la créatinine. Le risédronate sodique non absorbé est éliminé inchangé dans les selles. Après administration orale, le profil de concentration plasmatique en fonction du temps montre une élimination en 3 phases, avec une demi-vie terminale de 480 heures.
Populations particulières
Patients âgés
Aucun ajustement de posologie n'est nécessaire.
Utilisateurs d'acide acétylsalicylique ou d'AINS
Chez les utilisateurs réguliers d'acide acétylsalicylique ou d'AINS (au moins 3 jours par semaine), l'incidence des événements indésirables du tractus gastro-intestinal supérieur était similaire chez les patients traités par risédronate sodique et chez les patients témoins (voir rubrique 4.5).
5.3. Données de sécurité préclinique
Dans les études de reprotoxicité avec des expositions proches de celles de l'exposition clinique, on a observé des modifications de l'ossification du sternum et/ou du crâne chez les fœtus des rats traités, ainsi qu'une hypocalcémie et une mortalité chez les femelles gravides ayant mis bas. Aucun signe d'effet tératogène n'a été observé à la dose de 3,2 mg/kg/jour chez le rat et de 10 mg/kg/jour chez le lapin ; les données ne sont cependant disponibles que pour un petit nombre de lapins. La toxicité maternelle a empêché d'étudier des doses plus élevées. Les études de génotoxicité et de carcinogénicité n'ont pas mis en évidence de risque particulier pour l'humain.
Lactose anhydre, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.
Pelliculage :
Hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).
2 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas précaution particulière de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes PVC/aluminium
Présentations : plaquette de 4 ou 12 comprimés
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Aucune exigence particulière pour l’élimination de ce produit. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
UITBREIDINGSTRAAT 80
2600 ANVERS
BELGIQUE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 300 026 8 1 : 4 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)
· 34009 300 026 9 8 : 12 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.