Résumé des Caractéristiques du Produit

Après reconstitution dans 10,5 mL d’eau pour préparations injectables, 1 mL de solution à diluer contient 5,2 mg de caspofungine.

Avant reconstitution, le produit est une poudre compacte de couleur blanche à blanchâtre.

· Traitement de l’aspergillose invasive chez les patients adultes ou pédiatriques réfractaires ou intolérants à l’amphotéricine B, à des formulations lipidiques d’amphotéricine B et/ou à l’itraconazole. L’état réfractaire est défini par la progression de l’infection ou par l’absence d’amélioration après un minimum de 7 jours d’un traitement antifongique efficace aux doses thérapeutiques.

· Traitement empirique des infections fongiques présumées (notamment à Candida ou Aspergillus) chez les patients adultes ou pédiatriques neutropéniques fébriles.

Une dose de charge unique de 70 mg doit être administrée le premier jour du traitement ; le traitement sera poursuivi à la dose de 50 mg par jour à partir du deuxième jour. Chez les patients pesant plus de 80 kg, après la dose de charge initiale de 70 mg, il est recommandé d’administrer la caspofungine à la dose de 70 mg par jour (voir rubrique 5.2). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en fonction du sexe ou de l’origine ethnique (voir rubrique 5.2).

Chez les patients pédiatriques (de 12 mois à 17 ans), la posologie doit être établie en fonction de la surface corporelle du patient (voir Instructions d’utilisation chez les patients pédiatriques, formule de Mosteller). Dans toutes les indications, une dose de charge unique de 70 mg/m² (sans dépasser 70 mg par jour) doit être administrée le premier jour, suivie d’une dose quotidienne de 50 mg/m² (sans dépasser la dose effective de 70 mg par jour). Si la dose quotidienne de 50 mg/m² est bien tolérée mais n’apporte pas une réponse clinique suffisante, la dose quotidienne pourra être augmentée à 70 mg/m² par jour (sans dépasser la dose effective de 70 mg par jour).

La sécurité et l’efficacité de la caspofungine n’ont pas été suffisamment étudiées dans les essais cliniques réalisés chez les nouveau-nés et les nourrissons de moins de 12 mois. La prudence est requise lors du traitement des patients de cette tranche d’âge. Des données limitées suggèrent que l’on peut envisager des doses de caspofungine de 25 mg/m²par jour chez les nouveau-nés et les nourrissons (de moins de 3 mois) et de 50 mg/m² par jour chez les jeunes enfants (de 3 à 11 mois) (voir rubrique 5.2).

La durée du traitement empirique sera fonction de la réponse clinique du patient. Le traitement sera poursuivi jusqu’à 72 heures après résolution de la neutropénie (nombre absolu de neutrophiles supérieur ou égal à 500/mm³). En cas d’infection fongique, les patients doivent être traités pendant au moins 14 jours et le traitement doit être poursuivi pendant au moins 7 jours après la résolution à la fois de la neutropénie et des symptômes cliniques.

La durée du traitement de la candidose invasive sera fonction de la réponse clinique et microbiologique du patient. Lorsque les signes et les symptômes de la candidose invasive se sont améliorés et que les cultures sont devenues négatives, un passage à un traitement antifongique oral peut être envisagé. En général, le traitement antifongique doit être poursuivi pendant au moins 14 jours après la dernière culture positive.

La durée du traitement de l’aspergillose invasive est déterminée pour chaque cas en fonction de la gravité de la pathologie sous-jacente du patient, de l’état de récupération de la dépression immunitaire et de la réponse clinique. En général, le traitement doit être poursuivi pendant au moins 7 jours après la résolution des symptômes.

Les données de sécurité sur des durées de traitement supérieures à 4 semaines sont limitées. Cependant, les données disponibles suggèrent que la caspofungine reste bien tolérée au cours de traitement plus long (jusqu’à 162 jours chez les patients adultes et jusqu’à 87 jours chez les patients pédiatriques).

Chez les patients âgés (65 ans ou plus), l’aire sous la courbe (ASC) est augmentée d’environ 30 %. Néanmoins, un ajustement systématique de la posologie n’est pas nécessaire. L’expérience de traitement est limitée chez les patients de 65 ans et plus (voir rubrique 5.2).

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale (voir rubrique 5.2).

Chez les patients adultes présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5 à 6), aucun ajustement posologique n’est nécessaire. Chez les patients adultes présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9), il est recommandé, sur la base des données pharmacocinétiques, d’administrer 35 mg par jour de caspofungine. Une dose de charge initiale de 70 mg doit être administrée le premier jour. On ne dispose d’aucune expérience clinique chez les patients adultes présentant une insuffisance hépatique grave (score de Child-Pugh supérieur à 9), ainsi que chez les patients pédiatriques quel que soit leur degré d’insuffisance hépatique (voir rubrique 4.4).

Des données limitées suggèrent qu’une augmentation de la dose quotidienne de caspofungine à 70 mg, après la dose de charge de 70 mg, doit être envisagée chez les patients adultes lorsque la caspofungine est co-administrée avec certains inducteurs des enzymes métaboliques (voir rubrique 4.5). Chez les patients pédiatriques (de 12 mois à 17 ans), lorsque la caspofungine est co-administrée avec ces mêmes inducteurs des enzymes métaboliques (voir rubrique 4.5), une dose quotidienne de 70 mg/m² de caspofungine (sans dépasser la dose effective de 70 mg par jour) doit être envisagée.

Après reconstitution et dilution, la solution doit être administrée par perfusion intraveineuse lente d’environ 1 heure. La solution reconstituée est limpide et doit être contrôlée visuellement pour vérifier l’absence de particules ou d’anomalies de coloration.

Des données limitées suggèrent que des levures moins fréquentes autres que Candida et des champignons autres qu’Aspergillus ne sont pas sensibles à la caspofungine. L’efficacité de la Caspofungine sur ces micro-organismes fongiques n’a pas été établie.

L’utilisation concomitante de caspofungine et de ciclosporine a été évaluée chez des sujets adultes volontaires sains et chez des patients adultes. Certains volontaires sains adultes ayant reçu deux doses de 3 mg/kg de ciclosporine avec la caspofungine ont présenté des élévations transitoires de l’alanine amino-transférase (ALAT) et de l’aspartate amino-transférase (ASAT) inférieures ou égales à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Ces valeurs se sont normalisées à l’arrêt du traitement. Dans une étude rétrospective évaluant 40 patients traités par la caspofungine (après sa commercialisation) et par la ciclosporine pendant 1 à 290 jours (médiane 17,5 jours), aucun effet indésirable hépatique grave n’a été observé. Ces données suggèrent que la Caspofungine peut être utilisée chez des patients recevant de la ciclosporine lorsque le bénéfice attendu est supérieur au risque potentiel. Une surveillance étroite des enzymes hépatiques doit être envisagée en cas de co-administration de caspofungine et de ciclosporine.

Chez les patients adultes souffrant d’insuffisance hépatique légère et modérée, l’ASC est augmentée d’environ 20 % et 75 % respectivement. Une réduction de la dose quotidienne à 35 mg est recommandée chez les adultes présentant une insuffisance hépatique modérée. On ne dispose d’aucune expérience clinique chez l’adulte présentant une insuffisance hépatique grave ou chez les patients pédiatriques quel que soit le degré d’insuffisance hépatique. Une exposition plus élevée qu’en cas d’insuffisance hépatique modérée est attendue : la caspofungine doit être utilisée avec prudence chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Des anomalies des tests fonctionnels hépatiques ont été observées chez des volontaires sains ainsi que chez des patients adultes et pédiatriques traités par la caspofungine. Des cas cliniquement significatifs de dysfonctionnement hépatique, d’hépatite et d’insuffisance hépatique ont été rapportés chez des patients adultes et pédiatriques ayant des affections graves sous-jacentes et ayant reçu plusieurs médicaments de façon concomitante avec la caspofungine; il n’a pas été établi de relation de causalité avec la caspofungine. Les patients présentant des tests de la fonction hépatique anormaux au cours du traitement par la caspofungine doivent être surveillés pour détecter tout signe d’aggravation de la fonction hépatique et le rapport risque/bénéfice de la poursuite du traitement par la caspofungine doit être réévalué.

Des cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique ont été rapportés depuis la commercialisation de la Caspofungine. La prudence doit être de rigueur chez les patients ayant des antécédents de réactions cutanées allergiques (voir rubrique 4.8).

Dans deux études cliniques réalisées chez des sujets adultes sains, la ciclosporine A (à la dose unique de 4 mg/kg ou administrée en deux doses de 3 mg/kg à 12 heures d’intervalle) augmentait d’environ 35 % l’ASC de la caspofungine. Ces augmentations de l’ASC sont probablement dues à une réduction de l’absorption hépatique de la caspofungine. La caspofungine n’a pas augmenté les concentrations plasmatiques de ciclosporine. Des élévations transitoires des transaminases (ALAT et ASAT) restant inférieures ou égales à 3 fois la limite supérieure à la normale (LSN) ont été observées lors de l’administration concomitante de caspofungine et de ciclosporine ; ces élévations se sont normalisées avec l’arrêt des médicaments. Dans une étude rétrospective évaluant 40 patients traités par la caspofungine (après sa commercialisation) et par la ciclosporine pendant 1 à 290 jours (médiane 17,5 jours), aucun effet indésirable hépatique grave n’a été constaté (voir rubrique 4.4).

Une surveillance étroite des enzymes hépatiques doit être envisagée en cas d’utilisation concomitante de ces deux médicaments.

La caspofungine a réduit la concentration minimale du tacrolimus de 26 % chez des volontaires sains adultes. Pour les patients recevant les deux traitements, une surveillance standard des concentrations sanguines en tacrolimus et des ajustements posologiques appropriés du tacrolimus sont requis.

Des études cliniques chez des volontaires sains adultes montrent que l’itraconazole, l’amphotéricine B, le mycophénolate, le nelfinavir ou le tacrolimus ne modifient pas de façon cliniquement significative la pharmacocinétique de la caspofungine. La caspofungine n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique de l’amphotéricine B, de l’itraconazole, de la rifampicine ou du mycophénolate de mofétil. Bien que les données de sécurité soient limitées, il semble qu’aucune précaution particulière n’est nécessaire en cas de co-administration d’amphotéricine B, d’itraconazole, de nelfinavir ou de mycophénolate de mofétil avec la caspofungine.

La rifampicine a provoqué une augmentation de 60 % de l’ASC ainsi qu’une augmentation de 170 % de la concentration minimale de caspofungine lors du premier jour d’une co-administration simultanée des deux médicaments chez des volontaires sains adultes. Les concentrations minimales de caspofungine ont diminué graduellement lors d’administration répétée. Après deux semaines d’administration, la rifampicine a eu un effet limité sur l’ASC de la caspofungine, mais les concentrations minimales étaient inférieures de 30 % à celles observées chez des sujets adultes ayant reçu la caspofungine seule. Le mécanisme d’interaction pourrait être imputé à une inhibition initiale suivie d’une induction des protéines de transport. Il faut s’attendre à des effets similaires avec d’autres médicaments inducteurs des enzymes métaboliques. Des données limitées provenant d’études de pharmacocinétique de population indiquent que l’utilisation concomitante de la caspofungine avec les substances inductrices telles qu’éfavirenz, névirapine, rifampicine, dexaméthasone, phénytoïne ou carbamazépine peut entraîner une diminution de l’ASC de la caspofungine. En cas de co-administration avec des inducteurs d’enzymes métaboliques chez l’adulte, une augmentation de la dose quotidienne à 70 mg de caspofungine doit être envisagée, après la dose de charge de 70 mg (voir rubrique 4.2).

Toutes les études d’interactions médicamenteuses chez l’adulte décrites ci-dessus ont été réalisées avec une posologie quotidienne de 50 ou 70 mg de caspofungine. L’interaction de la caspofungine à des doses plus élevées avec d’autres médicaments n’a pas été formellement étudiée.

Chez les patients pédiatriques, les résultats des analyses de régression des données pharmacocinétiques suggèrent que la co-administration de dexaméthasone et de caspofungine peut réduire de façon cliniquement significative les concentrations minimales de caspofungine. Cette constatation pourrait indiquer qu’avec les inducteurs des enzymes métaboliques, des réductions similaires à celles observées chez l’adulte seront obtenues chez les patients pédiatriques. Chez des patients pédiatriques (de 12 mois à 17 ans), lorsque la caspofungine est co-administrée avec des inducteurs du métabolisme tels que la rifampicine, l’éfavirenz, la névirapine, la phénytoine, la dexaméthasone ou la carbamazépine, une dose quotidienne de 70 mg/m² de Caspofungine (sans dépasser la dose effective de 70 mg par jour) doit être envisagée.

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation de la caspofungine chez la femme enceinte. La caspofungine ne doit donc pas être utilisée pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité manifeste. Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur le développement (voir rubrique 5.3). Les études chez l’animal ont montré que la caspofungine traverse la barrière placentaire.

On ne sait pas si la caspofungine est excrétée dans le lait maternel humain. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l’animal ont montré l’excrétion de la caspofungine dans le lait. Les femmes traitées par la caspofungine ne doivent pas allaiter.

Aucun effet de la caspofungine sur la fertilité n’a été mis en évidence au cours des études menées chez les rats mâles et femelles (voir rubrique 5.3). Il n’existe pas de donnée clinique évaluant l’impact de la caspofungine sur la fertilité.

Des cas d’œdème pulmonaire, de syndrome de détresse respiratoire de l’adulte (SDRA) et des images radiographiques d’infiltrats ont été également signalés chez des patients atteints d’aspergillose invasive.

Dans les études cliniques, 1 865 sujets adultes ont reçu des doses uniques ou multiples de caspofungine : 564 patients neutropéniques fébriles (étude sur le traitement empirique), 382 patients atteints de candidose invasive, 228 patients atteints d’aspergillose invasive, 297 patients présentant des infections à Candida localisées et 394 sujets inclus dans des études de phase I. Dans l’étude sur le traitement empirique, les patients avaient reçu une chimiothérapie pour une pathologie maligne ou avaient subi une transplantation de cellules souches hématopoïétiques (dont 39 transplantations allogéniques). Dans les études incluant des patients ayant des infections documentées à Candida, la majorité des patients ayant des infections à Candida invasives présentait des pathologies sous-jacentes graves (par exemple : hémopathie ou autre pathologie maligne, intervention chirurgicale lourde récente, infection par le VIH) nécessitant de nombreux traitements concomitants. Les patients inclus dans l’étude non comparative Aspergillus présentaient souvent des pathologies prédisposantes graves (par exemple : greffes de moelle osseuse ou de cellules souches périphériques, hémopathie maligne, tumeurs solides ou transplantations d’organe) nécessitant de nombreux médicaments concomitants.

La phlébite au site d’injection a été un effet indésirable local fréquemment signalé dans toutes les populations de patients.

Les autres réactions locales ont été notamment érythème, douleur/sensibilité, démangeaisons, suppuration et sensation de brûlure.

Chez l’ensemble des adultes traités par la caspofungine (1 780 au total), les anomalies cliniques et biologiques signalées étaient habituellement légères et ont rarement conduit à l’arrêt du traitement.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors des études cliniques et/ou dans le cadre de la pharmacovigilance :

Classe de systèmes d’organe	Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)	Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)	Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
*Affections hématologiques et du système lymphatique*	diminution de l’hémoglobine, diminution de l’hématocrite, diminution du nombre de globules blancs	anémie, thrombocytopénie, coagulopathie, leucopénie, hyperéosinophilie, diminution du nombre de plaquettes, augmentation du nombre de plaquettes, diminution du nombre de lymphocytes, augmentation du nombre de globules blancs, neutropénie
*Troubles du métabolisme et de la nutrition*	hypokaliémie	surcharge liquidienne, hypomagnésémie, anorexie, déséquilibre électrolytique, hyperglycémie, hypocalcémie, acidose métabolique
*Affections psychiatriques*		anxiété, désorientation, insomnie
*Affections du système nerveux*	céphalées	étourdissements, dysgueusie, paresthésies, somnolence, tremblements, hypoesthésie
*Affections oculaires*		ictère conjonctival, vision trouble, œdème des paupières, augmentation de la sécrétion lacrymale
*Affections cardiaques*		palpitations, tachycardie, arythmie, fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque congestive
*Affections vasculaires*	phlébite	thrombophlébite, bouffées vasomotrices, bouffées de chaleur, hypertension artérielle, hypotension artérielle
*Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales*	dyspnée	congestion nasale, douleur pharyngolaryngée, tachypnée, bronchospasme, toux, dyspnée paroxystique nocturne, hypoxie, râles, respiration sifflante
*Affections gastro-intestinales*	nausées, diarrhée, vomissements	douleurs abdominales, douleurs abdominales hautes, sécheresse de la bouche, dyspepsie, gêne au niveau de l’estomac, ballonnement abdominal, ascite, constipation, dysphagie, flatulence
*Affections hépatobiliaires*	élévation des paramètres hépatiques (alanine amino-transférase, aspartate amino-transférase, phosphatase alcaline sanguine, bilirubine conjuguée et bilirubine totale)	choléstase, hépatomégalie, hyperbilirubinémie, ictère, anomalies de la fonction hépatique, hépatotoxicité, trouble de la fonction hépatique, élévation des gamma-glutamyl-transférases
*Affections de la peau et du tissu sous-cutané*	éruption cutanée, prurit, érythème, hyperhidrose	érythème polymorphe, éruption maculaire, éruption cutanée maculopapuleuse, éruption cutanée prurigineuse, urticaire, dermatite allergique, prurit généralisé, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée généralisée, éruption cutanée morbilliforme, lésions cutanées	nécrolyse épidermique toxique et syndrome de Stevens Johnson (voir rubrique 4.4)
*Affections musculo-squelettiques et systémiques*	arthralgie	Douleurs dorsales, douleur aux extrémités, douleur osseuse, faiblesse musculaire, myalgie
*Affections du rein et des voies urinaires*		insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë
*Troubles généraux et anomalies au site d’administration*	pyrexie, frissons, prurit au site de perfusion	douleurs, douleur au niveau du cathéter, fatigue, sensation de froid, sensation de chaleur, érythème au site de perfusion, induration au site de perfusion, douleur au site de perfusion, gonflement au site de perfusion, phlébite au site d’injection, œdème périphérique, sensibilité, gêne thoracique, douleur thoracique, œdème du visage, sensation de variation de la température du corps, induration, extravasation au site de perfusion, irritation au site de perfusion, phlébite au site de perfusion, éruption cutanée au site de perfusion, urticaire au site de perfusion, érythème au site d’injection, œdème au site d’injection, douleur au site d’injection, gonflement au site d’injection, malaise, œdème
*Investigations*	diminution de la kaliémie, diminution de l’albuminémie	élévation de la créatininémie, hématurie microscopique, hypoprotéinémie, protéinurie, allongement du temps de prothrombine, diminution du temps de prothrombine, diminution de la natrémie, augmentation de la natrémie, hypocalcémie, hypercalcémie, hypochlorémie, hyperglycémie, hypomagnésémie, hypophosphorémie, hyperphosphorémie, hyperuricémie, allongement du temps de céphaline activée, diminution des bicarbonates sanguins, hyperchlorémie, hyperkaliémie, hypertension artérielle, baisse de l’uricémie, présence de sang dans les urines, anomalies du bruit respiratoire, diminution du gaz carbonique, élévation des concentrations des immunosuppresseurs, élévation de l’INR (international normalised ratio), cylindres urinaires, leucocyturie et élévation du pH urinaire.

La caspofungine a également été évaluée à la dose de 150 mg par jour (pendant une période allant jusqu’à 51 jours) chez 100 patients adultes (voir rubrique 5.1). L’étude a comparé la caspofungine à la dose de 50 mg par jour (après une dose de charge de 70 mg au jour 1) versus 150 mg par jour dans le traitement de la candidose invasive.

Dans ce groupe de patients, la sécurité de la caspofungine à cette dose plus élevée a été généralement similaire à celle des patients recevant la caspofungine à la dose de 50 mg par jour. La proportion de patients ayant présenté un effet indésirable grave ou un effet indésirable entraînant l’arrêt de la caspofungine a été comparable dans les 2 groupes de traitement.

Les données provenant de 5 études cliniques portant sur 171 patients pédiatriques suggèrent que l’incidence globale d’effets indésirables (26,3 % ; IC 95 % : -19,9 ; 33,6) n’est pas plus mauvaise que celle des adultes traités par la caspofungine (43,1 % ; IC 95 % : -40,0 ; 46,2). Cependant, les patients pédiatriques ont probablement un profil d’effets indésirables différent de celui des patients adultes. Les effets indésirables cliniques liés au médicament les plus fréquemment rapportés chez les patients pédiatriques traités par la caspofungine ont été : de la fièvre (11,7 %), des éruptions cutanées (4,7 %) et des céphalées (2,9 %).

Classe de systèmes d’organe	Très fréquent (≥1/10)	Fréquent (≥1/100 à <1/10)
*Affections hématologiques et du système lymphatique*		hyperéosinophilie
*Affections du système nerveux*		céphalées
*Affections cardiaques*		tachycardie
*Affections vasculaires*		bouffées vasomotrices, hypotension artérielle
*Affections hépatobiliaires*		élévation des enzymes hépatiques (AST, ALT)
*Affections de la peau et du tissu sous-cutané*		éruption cutanée, prurit
*Troubles généraux et anomalies au site d’administration*	fièvre	frissons, douleur au point de perfusion
*Investigations*		diminution de la kaliémie, hypomagnésémie, augmentation de la glycémie, diminution du phosphore et augmentation du phosphore

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

L’acétate de caspofungine est un lipopeptide semi-synthétique (échinocandine) synthétisé à partir d’un produit de fermentation de Glarea lozoyensis.

L’acétate de caspofungine inhibe la synthèse du bêta (1,3)-D-glucane, un constituant essentiel de la paroi cellulaire de nombreux champignons filamenteux et levures. Le bêta (1,3)-D-glucane n’est pas présent dans les cellules de mammifères.

L’activité fongicide de la caspofungine a été démontrée sur les levures de Candida. Des études in vitro et in vivo démontrent que l’exposition d’Aspergillus à la caspofungine entraîne une lyse et la mort des extrémités des filaments mycéliens et des sites où se produisent la croissance et la division des cellules.

La caspofungine a une activité in vitro vis-à-vis d’espèces d’Aspergillus (Aspergillus fumigatus [N = 75], Aspergillus flavus [N = 111], Aspergillus niger [N = 31], Aspergillus nidulans [N = 8], Aspergillus terreus [N = 52], et Aspergillus candidus [N = 3]). La caspofungine possède également une activité in vitro sur les espèces de Candida (Candida albicans [N = 1 032], Candida dubliniensis [N = 100], Candida glabrata [N= 151], Candida guilliermondii [N = 67], Candida kefyr [N = 62], Candida krusei [N = 147], Candida lipolytica [N = 20], Candida lusitaniae [N = 80], Candida parapsilosis [N = 215], Candida rugosa [N= 1], et Candida tropicalis [N = 258]), y compris sur les isolats ayant acquis des mutations de transport de résistance multiples et ceux présentant une résistance acquise ou intrinsèque au fluconazole, à l’amphotéricine B et à la 5-flucytosine. Un test de sensibilité a été réalisé selon une modification de la méthode M38-A2 (pour les espèces d’Aspergillus) et de la méthode M27-A3 (pour les espèces de Candida) mises au point par le « Clinical and Laboratory Standards Institute » (CLSI, connu précédemment sous le nom de « National Committee for Clinical Laboratory Standards » [NCCLS]). Des techniques standardisées pour le test de sensibilité ont été établies par l’EUCAST pour des levures. Les valeurs critiques de sensibilité de l’EUCAST n’ont pas encore été établies pour la caspofungine en raison de la variabilité significative entre laboratoires des intervalles de CMI pour la caspofungine. En guise de valeurs critiques de sensibilité, les isolats de Candida sensibles à l’anidulafungine ainsi qu’à la micafungine devraient être considérés comme sensibles à la caspofungine. De même, les isolats intermédiaires de C.parapsilosis pour l’anidulafungine et la micafungine peuvent être considérés comme intermédiaires pour la caspofungine.

Des isolats de Candida présentant une sensibilité réduite à la caspofungine ont été identifiés chez un petit nombre de patients au cours du traitement (des CMI pour la caspofungine > 2 mg/L [augmentations des CMI de 4 à 30] ont été rapportées en utilisant les techniques standardisées de détermination des CMI approuvées par le CLSI). Le mécanisme de résistance identifié correspond à la mutation des gènes FKS1 et/ou FKS2. Ces cas ont été associés à des résultats cliniques médiocres.

Le développement d’une résistance in vitro à la caspofungine par les espèces d’Aspergillus a été identifié. Au cours de l’expérience clinique limitée, une résistance à la Caspofungine chez des patients avec une aspergillose invasive a été observée. Le mécanisme de résistance n’a pas été établi. L’incidence de la résistance à la caspofungine parmi divers isolats cliniques d’Aspergillus est rare. La résistance à la caspofungine a été observée chez Candida mais son incidence peut varier selon les espèces ou la région.

Candidose invasive chez l’adulte : Deux cent trente-neuf patients ont été inclus dans une première étude afin de comparer la caspofungine et l’amphotéricine B dans le traitement de la candidose invasive. Vingt-quatre patients avaient une neutropénie. Les diagnostics les plus fréquents ont été des infections systémiques (candidémie) (77 %, n=186) ainsi qu’une péritonite à Candida (8 %, n=19) ; les patients atteints d’endocardite, d’ostéomyélite ou de méningite à Candida ont été exclus de l’étude. La caspofungine a été administrée à raison de 50 mg une fois par jour après une dose de charge de 70 mg, tandis que la posologie d’amphotéricine B était de 0,6 à 0,7 mg/kg/jour chez les patients non neutropéniques ou de 0,7 à 1,0 mg/kg/jour chez les patients neutropéniques. La durée moyenne du traitement par voie intraveineuse était de 11,9 jours, avec une fourchette de 1 à 28 jours. Une réponse favorable nécessitait à la fois la résolution des symptômes et la clairance microbiologique de l’infection à Candida. L’analyse primaire d’efficacité (analyse ITTM) de réponse à la fin du traitement IV de l’étude a porté sur deux cent vingt-quatre patients; les taux de réponse favorable en ce qui concerne le traitement de la candidose invasive ont été comparables pour la caspofungine (73 % [80/109]) et l’amphotéricine B (62 % [71/115]) [différence 12,7 % (IC 95,6 % : -0,7 ; 26,0)]. Chez les patients ayant une candidémie, les taux de réponse favorable à la fin du traitement IV de l’étude ont été comparables entre le groupe caspofungine (72 % [66/92]) et le groupe amphotéricine B (63 % [59/94]) dans l’analyse primaire d’efficacité (analyse ITTM) [différence 10,0 % (IC 95,0 % : -4,5 ; 24,5)].

Les données chez les patients avec des localisations infectieuses autres que sanguines étaient plus limitées. Les taux de réponse favorable chez les patients neutropéniques ont été de 7/14 (50 %) dans le groupe caspofungine et de 4/10 (40 %) dans le groupe amphotéricine B. Ces données limitées sont étayées par les résultats de l’étude sur le traitement empirique.

Dans une seconde étude, des patients atteints de candidose invasive ont reçu des doses quotidiennes de 50 mg/jour de Caspofungine (après une dose de charge de 70 mg au jour 1) ou de 150 mg/jour de caspofungine (voir rubrique 4.8). Dans cette étude, la dose de caspofungine était administrée en 2 heures (au lieu de l’administration habituelle en 1 heure). Les patients pour lesquels une endocardite à Candida, une méningite ou une ostéomyélite était suspectée ont été exclus de l’étude. Comme il s’agissait d’une étude de traitement de première intention, les patients réfractaires à de précédents traitements antifongiques ont été également exclus. Le nombre de patients neutropéniques inclus dans cette étude était également limité (8,0 %). L’efficacité était un critère d’évaluation secondaire dans cette étude. Les patients satisfaisant les critères d’inclusion et recevant une ou plusieurs doses de caspofungine ont été inclus dans l’analyse d’efficacité. Les taux de réponse globale favorable à la fin du traitement par la caspofungine ont été similaires dans les 2 groupes de traitement : 72 % (73/102) et 78 % (74/95) respectivement pour les groupes de patients traités par 50 mg de caspofungine et 150 mg de caspofungine (différence 6,3 % [IC 95 % : -5,9 ; 18,4]).

Aspergillose invasive chez l’adulte : Soixante-neuf patients adultes (âgés de 18 à 80 ans) atteints d’aspergillose invasive ont été inclus dans une étude ouverte non comparative visant à évaluer la sécurité, la tolérance et l’efficacité de la caspofungine. Les patients inclus devaient être soit réfractaires (progression de la maladie ou absence d’amélioration avec d’autres traitements antifongiques administrés pendant au moins 7 jours) (84 % des patients inclus), soit intolérants (16 % des patients inclus) à d’autres traitements antifongiques standards. La plupart des patients avait une maladie sous-jacente (hémopathie maligne [N = 24], allogreffe de moelle osseuse ou greffe de cellules souches [N = 18], transplantation d’organe [n = 8], tumeur solide [N = 3] ou autres conditions [N = 10]). Des définitions rigoureuses, élaborées d’après les critères du « Mycoses Study Group » ont été utilisées pour le diagnostic d’aspergillose invasive et pour la réponse au traitement (une réponse favorable nécessitait une amélioration cliniquement significative des radiographies, ainsi que des signes et des symptômes). La durée moyenne du traitement a été de 33,7 jours, avec une fourchette de 1 à 162 jours. Un comité d’experts indépendant a déterminé que 41 % (26/63) des patients ayant reçu au moins une dose de caspofungine ont eu une réponse favorable. Parmi les patients traités plus de 7 jours par la caspofungine, 50 % (26/52) ont eu une réponse favorable. Les taux de réponse favorable pour les patients qui étaient soit réfractaires, soit intolérants à des traitements antérieurs ont été de 36 % (19/53) et de 70 % (7/10) respectivement. Bien que les doses de traitements antifongiques antérieurs de 5 patients inclus comme étant réfractaires fussent plus basses que celles qui sont généralement administrées pour le traitement de l’aspergillose invasive, les taux de réponse favorable pour ces patients durant le traitement par la caspofungine furent similaires à ceux observés chez les autres patients réfractaires (2/5 versus 17/48 respectivement). Les taux de réponse parmi les patients ayant une maladie pulmonaire et extrapulmonaire ont été de 47 % (21/45) et 28 % (5/18), respectivement. Parmi les patients ayant une maladie extrapulmonaire, 2 des 8 patients qui avaient également une atteinte certaine, probable ou possible du SNC ont présenté une réponse favorable.

Traitement empirique des patients adultes neutropéniques fébriles : Un total de 1 111 patients avec une fièvre persistante et neutropénie ont été inclus dans une étude clinique et traités soit par 50 mg de caspofungine une fois par jour après une dose de charge de 70 mg, soit par de l’amphotéricine B liposomale à la dose de 3,0 mg/kg/jour. Les patients éligibles avaient reçu une chimiothérapie pour une affection maligne ou avaient eu une transplantation de cellules souches hématopoïétiques et avaient une neutropénie (< 500 cellules/mm³ depuis 96 heures) et une fièvre (> 38,0°C) ne répondant pas à une antibiothérapie par voie parentérale depuis au moins 96 heures. Les patients devaient être traités jusqu’à 72 heures après résolution de la neutropénie, pendant une durée maximale de 28 jours. Toutefois, les patients avec une infection fongique documentée pouvaient être traités plus longtemps. Si le médicament était bien toléré mais que la fièvre du patient persistait et que l’état clinique se détériorait après 5 jours de traitement, la posologie du médicament de l’étude pouvait être augmentée à 70 mg/jour de Caspofungine (13,3 % des patients traités) ou à 5,0 mg/kg/jour d’amphotéricine B liposomale (14,3 % des patients traités). Il y a 1 095 patients inclus dans l’analyse principale d’efficacité, mesurée en réponse globale favorable, et réalisée en lntention de Traiter Modifiée (analyse ITTM) ; la Caspofungine (33,9 %) a été aussi efficace que l’amphotéricine B liposomale (33,7 %) [différence: 0,2 % (IC 95,2 % : -5,6 ; 6,0)]. Une réponse globale favorable devait satisfaire chacun des 5 critères suivants :

(1) succès thérapeutique quelle que soit l’infection fongique initiale (Caspofungine 51,9 % [14/27], amphotéricine B liposomale 25,9 % [7/27]),

(2) absence de survenue d’infection fongique au cours du traitement ou dans les 7 jours après la fin du traitement (Caspofungine 94,8 % [527/556], amphotéricine B liposomale 95,5 % [515/539]),

(3) survie à 7 jours après la fin du traitement de l’étude (caspofungine 92,6 % [515/556], amphotéricine B liposomale 89,2 % [481/539]),

(4) absence de sortie de l’étude due à une toxicité liée au médicament ou à un manque d’efficacité (caspofungine 89,7 % [499/556]), amphotéricine B liposomale 85,5 % [461/539] et

(5) disparition de la fièvre au cours de la période de neutropénie (caspofungine 41,2 % [229/556], amphotéricine B liposomale 41,4 % [223/539]).

Les taux de réponse à la caspofungine et à l’amphotéricine B liposomale pour des infections initiales causées par les espèces Aspergillus ont été respectivement de 41,7 % (5/12) et 8,3 % (1/12) et par les espèces Candida de 66,7 % (8/12) et 41,7 % (5/12). Des infections par des champignons et des levures rares, les espèces Trichosporon (1), les espèces Fusarium (1), les espèces Mucor (1) et les espèces Rhizopus (1) sont survenues chez des patients du groupe Caspofungine.

La sécurité et l’efficacité de la Caspofungine ont été évaluées chez des patients pédiatriques de 3 mois à 17 ans dans deux essais cliniques prospectifs multicentriques. Le schéma de l’étude, les critères de diagnostic et les critères d’évaluation de l’efficacité ont été identiques à ceux des études correspondantes réalisées chez l’adulte (voir rubrique 5.1).

La première étude, portant sur 82 patients âgés de 2 à 17 ans, était une étude randomisée en double aveugle comparant la Caspofungine (50 mg/m² par voie intraveineuse, une fois par jour, après une dose de charge de 70 mg/m² à J1 [sans dépasser 70 mg par jour]) à l’amphotéricine B liposomale (3 mg/kg par jour par voie intraveineuse) selon un rapport 2:1 (56 patients dans le groupe caspofungine, 26 patients dans le groupe amphotéricine B liposomale) pour le traitement empirique des enfants présentant une fièvre persistante et une neutropénie. Les taux de réponse favorable globale dans les résultats de l’analyse ITTM, ajustés par tranche de risque, étaient les suivants : 46,6 % (26/56) pour la caspofungine et 32,2 % (8/25) pour l’amphotéricine B liposomale.

La seconde étude était une étude prospective, ouverte, non comparative évaluant la sécurité et l’efficacité de la caspofungine chez des patients pédiatriques (de 6 mois à 17 ans) atteints de candidose invasive, de candidose œsophagienne et d’aspergillose invasive (en traitement de secours). Quarante-neuf patients ont été inclus et ont reçu de la caspofungine à la dose de 50 mg/m² par voie intraveineuse une fois par jour après une dose de charge de 70 mg/m²à J1 (sans dépasser 70 mg par jour) ; 48 d’entre eux ont été inclus dans l’analyse ITTM. Parmi ceux-ci, 37 avaient une candidose invasive, 10 avaient une aspergillose invasive et 1 patient avait une candidose œsophagienne. Dans l’analyse ITTM, le taux de réponse favorable, par indication, à la fin du traitement par la caspofungine était le suivant : 81 % (30/37) dans la candidose invasive, 50 % (5/10) dans l’aspergillose invasive et 100 % (1/1) dans la candidose œsophagienne.

La caspofungine est fortement liée à l’albumine. La fraction non liée de caspofungine dans le plasma varie de 3,5 % chez les volontaires sains à 7,6 % chez les patients atteints de candidose invasive. La distribution joue un rôle prédominant dans la pharmacocinétique plasmatique de la caspofungine et est l’étape contrôlant à la fois les phases alpha et bêta de distribution. La distribution dans les tissus atteint un pic 1,5 à 2 jours après administration lorsque 92 % de la dose a été distribuée dans les tissus. Il est probable que seule une petite fraction de la caspofungine fixée dans les tissus retourne ultérieurement dans le plasma sous forme de composant apparenté. Par conséquent, l’élimination se produit en l’absence d’équilibre de distribution, et une estimation correcte du volume de distribution de la caspofungine est actuellement impossible à obtenir.

La caspofungine subit une dégradation spontanée en un composé cyclique ouvert. Elle est métabolisée ensuite par hydrolyse peptidique et N-acétylation. Deux produits intermédiaires, formés pendant la dégradation de la caspofungine en ce composé cyclique ouvert, forment des liaisons covalentes qui se fixent faiblement de façon irréversible aux protéines plasmatiques.

Les études in vitro montrent que la caspofungine n’est pas un inhibiteur des enzymes 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 ou 3A4 du cytochrome P450. Dans les études cliniques, la caspofungine n’a pas induit ou inhibé le métabolisme du CYP3A4 vis-à-vis d’autres médicaments. La caspofungine n’est pas un substrat pour la glycoprotéine P et ne représente qu’un substrat médiocre pour les enzymes du cytochrome P450.

L’élimination de la caspofungine du plasma est lente, sa clairance est de 10 à 12 mL/min. Après perfusion intraveineuse unique d’une durée d’une heure, la concentration plasmatique de caspofungine diminue en plusieurs phases. Une brève phase alpha intervient immédiatement après la perfusion, suivie d’une phase bêta dont la demi-vie varie de 9 à 11 heures. Une phase gamma supplémentaire survient également et sa demi-vie est de 45 heures. C’est le phénomène de distribution, plus que les phénomènes d’excrétion ou de biotransformation, qui est le mécanisme essentiel influençant la clairance plasmatique.

Approximativement 75 % d’une dose marquée par un isotope radioactif était retrouvée dans les 27 jours après administration : 41 % dans les urines et 34 % dans les fèces. L’excrétion et la biotransformation de la caspofungine sont faibles durant les 30 premières heures qui suivent l’administration. L’excrétion est lente et la demi-vie terminale de la radioactivité a été de 12 à 15 jours. Une faible quantité de caspofungine est excrétée sous forme inchangée dans les urines (environ 1,4 % de la dose).

La caspofungine présente une pharmacocinétique modérément non linéaire avec une accumulation accrue lorsque la dose augmente et une dose-dépendance temporelle pour atteindre un état d’équilibre lors de l’administration de doses multiples.

Une augmentation de l’exposition à la caspofungine a été observée chez les patients adultes atteints d’insuffisance rénale et d’insuffisance hépatique légère, chez les sujets de sexe féminin et chez les sujets âgés. Généralement, l’augmentation a été modeste et insuffisante pour nécessiter un ajustement de la posologie. Chez les patients adultes souffrant d’insuffisance hépatique modérée ou ayant un poids plus important, un ajustement de la posologie peut être nécessaire (voir ci-dessous).

Poids : Chez des patients adultes atteints de candidose, on a observé que le poids a une influence sur les données pharmacocinétiques de la caspofungine. Les concentrations plasmatiques diminuent lorsque le poids augmente. On estime que l’exposition moyenne chez un patient adulte pesant 80 kg soit environ 23 % inférieure à celle d’un patient adulte pesant 60 kg (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique: Chez des patients adultes ayant une insuffisance hépatique légère et modérée, les ASC ont été augmentées d’environ 20 % et 75 %, respectivement. On ne dispose d’aucune expérience clinique chez les patients adultes présentant une insuffisance hépatique grave ni chez les patients pédiatriques quel que soit le degré d’insuffisance hépatique. Dans une étude à doses multiples, une réduction de la dose quotidienne à 35 mg chez les patients adultes souffrant d’insuffisance hépatique modérée a permis d’obtenir une ASC similaire à celle observée chez des sujets adultes dont la fonction hépatique est normale et qui reçoivent le traitement standard (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale: Dans une étude clinique menée chez des volontaires adultes atteints d’insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 50 à 80 mL/min), la pharmacocinétique de la caspofungine à dose unique de 70 mg a été similaire à celle des sujets témoins. Lors d’insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 31 à 49 mL/min), avancée (clairance de la créatinine 5 à 30 mL/min), ou terminale (clairance de la créatinine < 10 mL/min et sous dialyse), les concentrations plasmatiques de caspofungine après une dose unique étaient modérément augmentées (fourchette : 30 à 49 % pour l’ASC). Cependant, chez les patients adultes atteints de candidose invasive, de candidose œsophagienne ou d’aspergillose invasive recevant des doses quotidiennes multiples de 50 mg de caspofungine, une insuffisance rénale légère à avancée n’a pas entraîné d’effet significatif sur les concentrations de caspofungine. Aucun ajustement posologique n’est donc nécessaire chez les patients souffrant d’insuffisance rénale. La caspofungine n’est pas dialysable, aussi une dose supplémentaire n’est pas nécessaire à la suite d’une hémodialyse.

Sexe : Les concentrations plasmatiques de caspofungine étaient en moyenne 17 à 38 % plus élevées chez la femme que chez l’homme.

Personnes âgées : Une augmentation modeste de l’ASC (28 %) et de la C_24h (32 %) a été observée chez les sujets masculins âgés comparés à des sujets masculins jeunes. Chez les patients traités de manière empirique ou qui présentaient une candidose invasive, un même effet modeste de l’âge a été constaté chez les patients plus âgés par rapport aux plus jeunes.

Origine ethnique : Les données pharmacocinétiques des patients indiquent que l’on n’a observé aucune différence cliniquement significative sur la pharmacocinétique de la caspofungine chez les patients d’origine caucasienne ou noire ou chez les sujets hispaniques et métis.

Chez les adolescents (âgés de 12 à 17 ans) ayant reçu 50 mg/m² par jour de caspofungine (avec un maximum de 70 mg par jour), l’ASC_{0-24 h}des concentrations plasmatiques de caspofungine a été généralement comparable à celle des adultes traités par 50 mg par jour de caspofungine. Tous les adolescents ont reçu des doses supérieures à 50 mg par jour et 6 des 8 adolescents ont reçu, en fait, la dose maximale de 70 mg/jour. Les concentrations plasmatiques de caspofungine chez ces adolescents étaient plus faibles que celles des adultes traités par 70 mg par jour, dose la plus souvent administrée aux adolescents.

Chez les enfants (âgés de 2 à 11 ans) ayant reçu 50 mg/m² par jour de caspofungine (avec un maximum de 70 mg par jour), l’ASC_{0-24 h}des concentrations plasmatiques de caspofungine après des doses multiples a été comparable à celle des adultes traités par 50 mg par jour de caspofungine.

Chez les jeunes enfants (âgés de 12 à 23 mois) ayant reçu 50 mg/m²par jour de caspofungine (avec un maximum de 70 mg par jour), l’ASC_{0-24 h}des concentrations plasmatiques de la caspofungine après des doses multiples a été comparable à celle des adultes traités par 50 mg par jour de caspofungine et à celle des enfants plus âgés (de 2 à 11 ans) ayant reçu la dose de 50 mg/m² par jour.

Les données pharmacocinétiques, d’efficacité et de sécurité disponibles sont globalement limitées chez les patients de 3 à 10 mois. Les données pharmacocinétiques chez un enfant de 10 mois ayant reçu la dose de 50 mg/m² par jour indiquaient une l’ASC_{0-24 h}se situant dans le même intervalle que chez les enfants plus âgés et les adultes ayant reçu respectivement la dose de 50 mg/m² et la dose de 50 mg, tandis que chez un enfant de 6 mois ayant reçu la dose de 50 mg/m², l’ASC_{0-24 h}était légèrement plus élevée.

Chez les nouveau-nés et les nourrissons (âgés de moins de 3 mois) ayant reçu 25 mg/m² par jour de caspofungine (correspondant à une dose quotidienne moyenne de 2,1 mg/kg), les concentrations plasmatiques de caspofungine au pic (C_1h) et au creux (C_{24 h}), après des doses multiples, ont été comparables à celles des adultes traités par 50 mg par jour de caspofungine. Chez le nouveau-né et le nourrisson, à J1, la C_1h a été comparable et la C_{24 h} a été légèrement supérieure (36%) à celles des adultes. Cependant, une variabilité a été observée à la fois pour la C_1h (moyenne géométrique à J4 : 11,73 μg/mL, intervalle : 2,63 à 22,05 μg/mL) et la C_{24 h} (moyenne géométrique à J4 : 3,55 μg/mL, intervalle : 0,13 à 7,17 μg/mL). Les mesures de l’ASC_{0-24 h}n’ont pas été effectuées dans cette étude en raison du faible échantillonnage plasmatique. Il est à noter que l’efficacité et la sécurité de la caspofungine n’ont pas été étudiées de manière suffisante dans les essais cliniques prospectifs réalisés chez les nouveau-nés et les nourrissons de moins de 3 mois.

Solution à diluer reconstituée : La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures à une température ne dépassant pas 25°C après reconstitution avec de l’eau pour préparations injectables. D’un point de vue microbiologique, sauf si la méthode d’ouverture/de reconstitution/de dilution prévient tout risque de contamination microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

Solution diluée pour perfusion : La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation de la solution diluée pour perfusion au patient a été démontrée pendant 48 heures à une température comprise entre 2 et 8°C et pendant 24 heures à une température ne dépassant pas 25°C, après dilution avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), 4,5 mg/mL (0,45 %) ou 2,25 mg/mL (0,225 %) pour perfusion ou d’une solution de Ringer-lactate.

Caspofungine ne contient pas de conservateur. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C, sauf si la reconstitution et la dilution a été effectuée dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées.

Pour les conditions de conservation après reconstitution et dilution du médicament, voir rubrique 6.3.

Caspofungine est une solution limpide et incolore ne contenant pas de particules.

Examiner visuellement la solution pour perfusion afin de rechercher la présence de particules en suspension ou d’anomalies de coloration.

Se reporter à la rubrique 6.3 pour des informations sur la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation après reconstitution et dilution.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Pour reconstituer la poudre, laisser le flacon revenir à température ambiante et ajouter de façon aseptique 10,5 mL d’eau pour préparations injectables. La concentration des flacons reconstitués est de 5,2 mg/mL.

La poudre compacte lyophilisée blanche à blanchâtre va se dissoudre complètement. Mélanger doucement jusqu’à obtention d’une solution limpide. Les solutions reconstituées doivent être examinées visuellement afin de rechercher la présence de particules en suspension ou d’anomalies de coloration. Cette solution reconstituée peut être conservée jusqu’à 24 heures à une température ne dépassant pas 25°C.

Les diluants pour obtenir la solution finale pour perfusion sont : solution de chlorure de sodium injectable ou solution de Ringer-lactate. La solution pour perfusion est préparée en ajoutant de façon aseptique la quantité appropriée de solution à diluer reconstituée (comme indiqué dans le tableau ci-dessous) dans une poche ou un flacon pour perfusion de 250 mL. Le volume de perfusion peut être réduit à 100 mL, en cas de nécessité médicale, pour les doses quotidiennes de 50 mg ou de 35 mg. Ne pas utiliser si la solution est trouble ou a précipité.

DOSE*	Volume de CASPOFUNGINE reconstitué à transférer dans la poche ou le flacon pour perfusion intraveineuse	Préparation standard (CASPOFUNGINE reconstitué ajouté à un volume de 250 mL) Concentration finale	Perfusion de volume réduit (CASPOFUNGINE reconstitué ajouté à un volume de 100 mL) Concentration finale
50 mg	10 mL	0,20 mg/mL	-
50 mg à volume réduit	10 mL	-	0,47 mg/mL
35 mg en cas d’insuffisance hépatique modérée (à partir d’un flacon de 50 mg)	7 mL	0,14 mg/mL	-
35 mg en cas d’insuffisance hépatique modérée (à partir d’un flacon de 50 mg) dans un volume réduit	7 mL	-	0,34 mg/mL

* Un volume de 10,5 mL doit être utilisé pour la reconstitution de tous les flacons.

Avant préparation de la perfusion, calculer la surface corporelle (SC) du patient en utilisant la formule suivante : (Formule de Mosteller)

Préparation de la perfusion de 70 mg/m² pour les patients pédiatriques de plus de 3 mois (en utilisant un flacon de 50 mg)

1. Déterminer la dose de charge effective à utiliser chez les patients pédiatriques à partir de la surface corporelle du patient (d’après le calcul ci-dessus) en utilisant l’équation suivante :

La dose de charge maximale à J1 ne doit pas dépasser 70 mg quelle que soit la dose calculée pour le patient.

2. Laisser revenir le flacon de CASPOFUNGINE réfrigéré à température ambiante.

3. Ajouter de manière aseptique 10,5 mL d’eau pour préparations injectables ^a.Cette solution reconstituée peut être conservée jusqu’à 24 heures à une température ne dépassant pas 25°C^b.La concentration finale obtenue de caspofungine dans le flacon sera de 5,2 mg/mL.

4. Prélever dans le flacon le volume de médicament équivalent à la dose de charge calculée (Étape 1). Transférer de façon aseptique ce volume (mL)^c de solution reconstituée de CASPOFUNGINE dans une poche (ou un flacon) pour perfusion intraveineuse contenant 250 mL de solution de chlorure de sodium à 0,9 %, 0,45 % ou 0,225 % pour injection ou de Ringer-lactate pour injection. Le volume (ml)c de solution reconstituée CASPOFUNGINE peut, de façon alternative, être ajouté à un volume réduit de solution de chlorure de sodium à 0,9 %, 0,45 % ou 0,225 % ou de Ringer-lactate, sans dépasser la concentration finale de 0,5 mg/ml. Cette solution pour perfusion doit être utilisée dans les 24 heures si elle est conservée à une température ne dépassant pas 25°C ou dans les 48 heures si elle est conservée au réfrigérateur entre 2°C et 8°C (voir rubrique 6.3).

Préparation de la perfusion de 50 mg/m²pour les patients pédiatriques de plus de 3 mois (en utilisant un flacon de 50 mg)

1. Déterminer la dose d’entretien effective à utiliser chez les patients pédiatriques à partir de la surface corporelle du patient (telle que calculée ci-dessus) en utilisant l’équation suivante :

La dose d’entretien quotidienne ne doit pas dépasser 70 mg quelle que soit la dose calculée pour le patient.

2. Laisser revenir le flacon de CASPOFUNGINE réfrigéré à température ambiante.

3. Ajouter de façon aseptique 10,5 mL d’eau pour préparations injectables^a.Cette solution reconstituée peut être conservée jusqu’à 24 heures à une température ne dépassant pas 25°C^b.La concentration finale obtenue de caspofungine dans le flacon sera de 5,2 mg/mL.

4. Prélever dans le flacon le volume de médicament équivalent à la dose quotidienne d’entretien calculée (Étape 1). Transférer de façon aseptique ce volume (mL)^c de solution reconstituée de CASPOFUNGINE dans une poche (ou un flacon) pour perfusion intraveineuse contenant 250 mL de solution de chlorure de sodium à 0,9 %, 0,45 % ou 0,225 % pour injection ou de Ringer-lactate pour injection. Le volume (ml)^c de solution reconstituée CASPOFUNGINE peut, de façon alternative, être ajouté à un volume réduit de solution de chlorure de sodium à 0,9 %, 0,45 % ou 0,225 % ou de Ringer-lactate, sans dépasser la concentration finale de 0,5 mg/ml. Cette solution pour perfusion doit être utilisée dans les 24 heures si elle est conservée à une température ne dépassant pas 25°C ou dans les 48 heures si elle est conservée au réfrigérateur entre 2°C et 8°C (voir rubrique 6.3).