Résumé des Caractéristiques du Produit

Dutastéride........................................................................................................................... 0,5 mg

Capsule molle de gélatine, opaque et jaune, de forme oblongue d’une longueur de 19,7 mm ± 1,5 mm et d’une largeur de 6,70 mm ± 1 mm, marquée « DU » à l’encre rouge sur la longueur d’un côté de la capsule, remplie de solution incolore huileuse limpide.

Réduction du risque de rétention aiguë d'urine (RAU) et de chirurgie chez les patients présentant des symptômes modérés à graves d'HBP.

Pour des informations sur les effets du traitement et les populations de patients étudiées au cours des essais cliniques, voir rubrique 5.1.

La dose recommandée de dutastéride est d'une capsule (0,5 mg) par jour par voie orale. Les capsules doivent être avalées entières sans être mâchées ni ouvertes car le contact avec le contenu de la capsule peut entraîner une irritation de la muqueuse oropharyngée. Les capsules peuvent être prises avec ou sans aliments. Bien qu’une amélioration puisse être rapidement observée, cela peut prendre jusqu’à 6 mois pour obtenir une réponse au traitement. Aucun ajustement de dose n’est requis chez les personnes âgées.

L'effet de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du dutastéride n'a pas été étudié. Aucun ajustement posologique n’est prévu chez les insuffisants rénaux (voir rubrique 5.2).

L'effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du dutastéride n'a pas été étudié. Des précautions doivent donc être prises chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubriques 4.4 et 5.2). Le dutastéride est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave (voir rubrique 4.3).

Le dutastéride est contre-indiqué chez les enfants et les adolescents (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Le dutastéride peut être administré seul ou en association avec l’alpha-bloquant tamsulosine (0,4 mg) (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).

· les patients présentant une hypersensibilité au dutastéride, aux autres inhibiteurs de la 5-alpha-réductase ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

Dans deux études cliniques de 4 ans, l'incidence de l'insuffisance cardiaque (un terme composite d'événements rapportés, principalement insuffisance cardiaque et insuffisance cardiaque congestive) était supérieure chez les sujets prenant l'association dutastéride et un alpha-bloquant, principalement la tamsulosine, par rapport aux sujets ne prenant pas l'association. Dans ces deux études, l'incidence de l'insuffisance cardiaque était faible (≤ 1 %) et variable entre les études (voir rubrique 5.1).

Effets sur l'antigène spécifique de la prostate (PSA) et le dépistage du cancer de la prostate

Un examen par toucher rectal, ainsi que d'autres examens de dépistage du cancer de la prostate, doivent être effectués chez les patients avant l’instauration du traitement par le dutastéride et périodiquement par la suite.

La concentration sérique d'antigène spécifique de la prostate (PSA) est un élément important dans le dépistage du cancer de la prostate. Après 6 mois de traitement, le dutastéride entraîne une diminution des taux sériques moyens de PSA d'environ 50 %.

Chez les patients sous dutastéride, un nouveau dosage de référence du PSA doit être effectué après 6 mois de traitement par le dutastéride. Il est par la suite recommandé de surveiller régulièrement les valeurs de PSA. Au cours d'un traitement par le dutastéride, toute augmentation confirmée à partir de la valeur la plus basse du taux de PSA peut signaler la présence d'un cancer de la prostate (particulièrement un cancer de haut grade) ou d’une non-observance du traitement par dutastéride. Cette augmentation doit être soigneusement évaluée, même si ces valeurs restent dans la fourchette normale pour des hommes ne prenant pas d’inhibiteur de la 5-alpha-réductase (voir rubrique 5.1). Pour interpréter une valeur de PSA chez un patient sous dutastéride, il convient de rechercher les valeurs antérieures de PSA afin d'effectuer une comparaison.

Le traitement par le dutastéride n'interfère pas avec l'utilisation du PSA comme outil d'aide au diagnostic du cancer de la prostate une fois qu'une nouvelle valeur de référence a été établie (voir rubrique 5.1).

Le taux sérique de PSA total revient à son niveau initial dans les 6 mois après l'arrêt du traitement. Le rapport PSA libre sur PSA total reste constant même sous l’influence du dutastéride. Si les cliniciens choisissent d'utiliser le pourcentage de PSA libre comme outil de dépistage du cancer de la prostate chez les hommes recevant un traitement par dutastéride, aucun ajustement de cette valeur n'apparaît nécessaire.

Chez des hommes présentant un risque accru de cancer de la prostate, les résultats d'une étude clinique (étude REDUCE) ont révélé une incidence plus élevée de cancers de la prostate ayant des scores de Gleason de 8 à 10 chez les hommes sous dutastéride par rapport à ceux sous placebo. La relation entre le dutastéride et le cancer de la prostate de haut grade n'est pas claire. Les hommes sous dutastéride doivent faire l'objet d'une évaluation régulière de leur risque de cancer de la prostate, notamment par l’analyse de leur taux de PSA (voir rubrique 5.1).

Le dutastéride étant absorbé par la peau, les femmes, les enfants et les adolescents doivent éviter tout contact avec des capsules endommagées (voir rubrique 4.6). En cas de contact avec des capsules endommagées, la zone de contact doit être immédiatement lavée à l'eau et au savon.

Le dutastéride n'a pas été étudié chez les patients atteints de maladie hépatique. Il convient d'être prudent lors de l'administration du dutastéride chez des patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).

Des cas de cancer du sein ont été rapportés chez des hommes recevant du dutastéride dans le cadre d’essais cliniques (voir rubrique 5.1) et en pharmacovigilance. Les médecins doivent demander à leurs patients de rapporter immédiatement tout changement au niveau de leur tissu mammaire, notamment des nodules ou un écoulement au niveau du mamelon. À l’heure actuelle, on ne sait pas précisément s’il existe une relation de causalité entre la survenue du cancer du sein chez l'homme et une utilisation à long terme du dutastéride.

Ce médicament contient du rouge allura, substance susceptible de provoquer des réactions allergiques.

Pour des informations sur la diminution des taux sériques de PSA pendant le traitement par dutastéride et des conseils sur le dépistage du cancer de la prostate, voir la rubrique 4.4.

Le dutastéride est principalement éliminé par voie métabolique. Des études in vitro indiquent que ce métabolisme est catalysé par les CYP3A4 et CYP3A5. Aucune étude d'interaction formelle n'a été réalisée avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4. Cependant, dans une étude pharmacocinétique de population, les concentrations sériques du dutastéride étaient en moyenne 1,6 à 1,8 fois plus importantes chez un petit nombre de patients traités de manière concomitante, respectivement par vérapamil ou par diltiazem (inhibiteurs modérés du CYP3A4 et inhibiteurs de la glycoprotéine P) que chez les autres patients.

L'association à long terme du dutastéride avec des médicaments inhibiteurs puissants de l'enzyme CYP3A4 (par ex. ritonavir, indinavir, néfazodone, itraconazole, kétoconazole administrés par voie orale) peut augmenter les concentrations sériques de dutastéride. En cas d'exposition plus importante au dutastéride, une inhibition plus importante de la 5-alpha-réductase est improbable. Une diminution de la fréquence d'administration du dutastéride peut toutefois être envisagée en cas de survenue d'effets indésirables. Il convient de noter qu'en cas d'inhibition enzymatique, la demi-vie prolongée peut être encore augmentée et plus de 6 mois de traitement concomitant peuvent être nécessaires pour atteindre un nouvel état d'équilibre.

L'administration de 12 g de cholestyramine une heure après une dose unique de 5 mg de dutastéride n'a pas eu d’impact sur la pharmacocinétique du dutastéride.

Le dutastéride n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de la warfarine ou de la digoxine. Ceci indique que le dutastéride n'inhibe pas/n'induit pas le CYP2C9 ou la glycoprotéine P. Des études d'interaction in vitro indiquent que le dutastéride n'inhibe pas les enzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 ou CYP3A4.

In vitro, le dutastéride n’est pas métabolisé par les isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 et CYP2D6 du cytochrome P450 humain.

Dans une petite étude (n = 24) de deux semaines, réalisée sur des hommes sains, le dutastéride (0,5 mg par jour) n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique de la tamsulosine ou de la térazosine. Il n'y avait également pas de signe indiquant une interaction pharmacodynamique dans cette étude.

Chez l’homme sain, le dutastéride s’est avéré modifier les caractéristiques du sperme (réduction du nombre de spermatozoïdes, du volume de l'éjaculat et de la motilité des spermatozoïdes) (voir rubrique 5.1). La possibilité d'une diminution de la fertilité masculine ne peut être exclue.

Comme les autres inhibiteurs de la 5-alpha-réductase, le dutastéride inhibe la conversion de la testostérone en dihydrotestostérone et peut, s'il est administré à une femme enceinte d’un fœtus mâle, inhiber le développement des organes génitaux externes du fœtus (voir rubrique 4.4). De faibles quantités de dutastéride ont été retrouvées dans le sperme des sujets recevant du dutastéride à la dose de 0,5 mg par jour. On ne sait pas si un fœtus mâle peut être affecté négativement lorsque sa mère est exposée au sperme d’un patient traité par le dutastéride (ce risque étant plus important pendant les 16 premières semaines de grossesse).

Comme avec tous les inhibiteurs de la 5-alpha-réductase, il est recommandé, pour un patient dont la partenaire est enceinte ou susceptible de l’être, d’éviter l’exposition de sa partenaire à son sperme grâce à l’utilisation d’un préservatif.

Environ 19 % des 2 167 patients ayant reçu du dutastéride au cours des essais de phase III contrôlés contre placebo sur 2 ans ont développé des effets indésirables pendant la première année de traitement. La plupart des effets étaient légers à modérés et concernaient le système reproducteur. Aucune modification du profil d’effets indésirables n'est apparue au cours de 2 années supplémentaires dans des études cliniques d’extension en ouvert.

Le tableau suivant présente les effets indésirables rapportés lors des essais cliniques contrôlés et en pharmacovigilance. Les effets indésirables répertoriés au cours des essais cliniques, ont été jugés par les investigateurs comme étant liés au traitement (avec une incidence supérieure ou égale à 1 %), avec une incidence plus élevée chez les patients traités par dutastéride que chez les patients sous placebo pendant la première année de traitement. Les effets indésirables rapportés en pharmacovigilance correspondent à des notifications spontanées. Par conséquent, leur incidence réelle n’est pas connue.

Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Système d’organes	Effet indésirable	Incidence dérivée des données d’essais cliniques
		Incidence au cours de la 1^re année de traitement (n = 2 167)	Incidence au cours de la 2^e année de traitement (n = 1 744)
Affections des organes de reproduction et du sein	Impuissance*	6,0 %	1,7 %
	Modification (diminution) de la libido*	3,7 %	0,6 %
	Troubles de l’éjaculation*	1,8 %	0,5 %
	Affections du sein⁺	1,3 %	1,3 %
Affections du système immunitaire	Réactions allergiques, notamment éruptions cutanées, prurit, urticaire, œdème localisé et œdème de Quincke	Incidence estimée d’après les données de pharmacovigilance
		Fréquence indéterminée
Affections psychiatriques	Humeur dépressive	Fréquence indéterminée
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Alopécie (principalement une perte des poils), hypertrichose	Peu fréquent
Affections des organes de reproduction et du sein	Douleur et gonflement testiculaires	Fréquence indéterminée

*Ces effets indésirables sexuels sont associés au traitement par dutastéride (en monothérapie et en association avec la tamsulosine). Ces effets indésirables peuvent persister après l’arrêt du traitement. Le rôle du dutastéride dans cette persistance est inconnu.

Les données obtenues dans le cadre de l'étude CombAT sur 4 ans et comparant le dutastéride 0,5 mg (n = 1 623) et la tamsulosine 0,4 mg (n = 1 611) administrés une fois par jour seuls et en association (n = 1 610) ont montré que l'incidence des effets indésirables liés au traitement, selon l'investigateur, pendant la première, la deuxième, la troisième et la quatrième année de traitement était respectivement de 22 %, 6 %, 4 % et 2 % pour l'association dutastéride/tamsulosine, de 15 %, 6 %, 3 % et 2 % pour le dutastéride en monothérapie et de 13 %, 5 %, 2 % et 2 % pour la tamsulosine en monothérapie. L'incidence plus élevée des effets indésirables dans le groupe recevant l’association pendant la première année de traitement était due à une incidence plus élevée des affections des organes de reproduction, plus particulièrement des troubles de l'éjaculation, dans ce groupe.

Les effets indésirables suivants liés au traitement, selon l'investigateur, ont été rapportés avec une incidence supérieure ou égale à 1 % pendant la première année de traitement de l'étude CombAT. L'incidence de ces effets indésirables pendant les quatre années de traitement est présentée dans le tableau ci-dessous :

Classe de systèmes d’organes	Effet indésirable	Incidence pendant la période de traitement
	Effet indésirable	Année 1	Année 2	Année 3	Année 4
	Association^a(n)	(n = 1 610)	(n = 1 428)	(n = 1 283)	(n = 1 200)
	Dutastéride	(n = 1 623)	(n = 1 464)	(n = 1 325)	(n = 1 200)
	Tamsulosine	(n = 1 611)	(n = 1 468)	(n = 1 281)	(n = 1 112)
Affections du système nerveux	Vertiges Association^a Dutastéride Tamsulosine	1,4 % 0,7 % 1,3 %	0,1 % 0,1 % 0,4 %	<0,1 % <0,1 % <0,1 %	0,2 % <0,1 % 0 %
Affections cardiaques	Insuffisance cardiaque (terme composite^b) Association^a Dutastéride Tamsulosine	0,2 % <0,1 % 0,1 %	0,4 % 0,1 % <0,1 %	0,2 % <0,1 % 0,4 %	0,2 % 0 % 0,2 %
Affections des organes de reproduction et du sein, affections psychiatriques, investigations	Impuissance^c
	Association^a	6,3 %	1,8 %	0,9 %	0,4 %
	Dutastéride	5,1 %	1,6 %	0,6 %	0,3 %
	Tamsulosine	3,3 %	1,0 %	0,6 %	1,1 %
	Modification (diminution) de la libido^c
	Association^a	5,3 %	0,8 %	0,2 %	0 %
	Dutastéride	3,8 %	1,0 %	0,2 %	0 %
	Tamsulosine	2,5 %	0,7 %	0,2 %	<0,1 %
	Troubles de l’éjaculation^c
	Association^a	9,0 %	1,0 %	0,5 %	<0,1 %
	Dutastéride	1,5 %	0,5 %	0,2 %	0,3 %
	Tamsulosine	2,7 %	0,5 %	0,2 %	0,3 %
	Affections du sein^d
	Association^a	2,1 %	0,8 %	0,9 %	0,6 %
	Dutastéride	1,7 %	1,2 %	0,5 %	0,7 %
	Tamsulosine	0,8 %	0,4 %	0,2 %	0 %

^aAssociation = dutastéride 0,5 mg une fois par jour plus tamsulosine 0,4 mg une fois par jour.

^bLe terme composite de l'insuffisance cardiaque comprenait l'insuffisance cardiaque congestive, l'insuffisance cardiaque, l'insuffisance ventriculaire gauche, l'insuffisance cardiaque aiguë, le choc cardiogénique, l'insuffisance ventriculaire gauche aiguë, l'insuffisance ventriculaire droite, l'insuffisance ventriculaire droite aiguë, l'insuffisance ventriculaire, l'insuffisance cardiopulmonaire et la cardiomyopathie congestive.

^cCes effets indésirables sexuels sont associés au traitement par dutastéride (en monothérapie et en association avec la tamsulosine). Ces effets indésirables peuvent persister après l’arrêt du traitement. Le rôle du dutastéride dans cette persistance est inconnu.

Une incidence plus élevée des cancers de la prostate avec des scores de Gleason 8 à 10 a été observée dans l'étude REDUCE chez les hommes sous dutastéride par rapport à ceux sous placebo (voir rubriques 4.4 et 5.1). Il n'a pas été établi si l'effet du dutastéride sur la réduction du volume de la prostate ou si des facteurs liés à l'étude ont eu un impact sur les résultats de cette étude.

L'effet indésirable suivant a été rapporté au cours des essais cliniques et en pharmacovigilance : cancer du sein chez l'homme (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

Dans des études sur le dutastéride effectuées auprès de volontaires sains, des doses quotidiennes uniques de dutastéride allant jusqu'à 40 mg/jour (80 fois la dose thérapeutique) ont été administrées pendant 7 jours sans problème significatif de sécurité. Dans les études cliniques, des doses quotidiennes de 5 mg ont été administrées aux sujets pendant 6 mois sans autres effets indésirables que ceux observés à la dose thérapeutique de 0,5 mg. Il n'existe pas d'antidote spécifique de dutastéride. Par conséquent, en cas de suspicion de surdosage, un traitement symptomatique et de soutien approprié doit être administré.

Le dutastéride diminue les taux circulants de dihydrotestostérone (DHT) en inhibant les isoenzymes de type 1 et de type 2 de la 5-alpha-réductase qui sont responsables de la conversion de la testostérone en 5-alpha-DHT.

L'effet de prises quotidiennes de dutastéride sur la réduction de la DHT est dose-dépendant et observé en 1 à 2 semaines (respectivement 85 % et 90 % de réduction).

Chez les patients atteints d'HBP traités par dutastéride 0,5 mg/jour, la réduction médiane des concentrations sériques de DHT était de 94 % à 1 an et de 93 % à 2 ans et l'augmentation médiane des concentrations sériques de testostérone était de 19 % à 1 et 2 ans.

Des réductions significatives du volume prostatique ont été observées dès le premier mois suivant l’instauration du traitement et ces réductions se sont poursuivies jusqu'au 24^e mois (p <0,001). Le dutastéride a entraîné une réduction moyenne du volume prostatique total de 23,6 % (de 54,9 ml à l’entrée dans l’étude à 42,1 ml) au 12^e mois, contre une réduction moyenne de 0,5 % (de 54,0 ml à 53,7 ml) dans le groupe placebo. Des réductions significatives (p <0,001) du volume de la zone de transition de la prostate ont également été observées dès le premier mois et jusqu'au 24^e mois, avec une réduction moyenne du volume de la zone de transition de la prostate de 17,8 % (de 26,8 ml à l’entrée dans l’étude à 21,4 ml) dans le groupe dutastéride, contre une augmentation moyenne de 7,9 % (de 26,8 ml à 27,5 ml) dans le groupe placebo au 12^e mois. La réduction du volume prostatique observée pendant les 2 premières années du traitement en double aveugle s'est maintenue pendant 2 années supplémentaires d’études d'extension en ouvert. La réduction du volume prostatique entraîne une amélioration des symptômes et une réduction du risque de RAU et de chirurgie associée l'HBP.

Le traitement par dutastéride 0,5 mg/jour ou par placebo a été évalué chez 4 325 sujets masculins présentant des symptômes modérés à sévères d'HBP, un volume prostatique  30 ml et un taux de PSA compris entre 1,5 et 10 ng/ml dans trois études d’efficacité primaire, multicentriques, internationales, en double aveugle et contrôlées contre placebo réalisées sur 2 ans. Les études se sont ensuite poursuivies avec une phase d’extension en ouvert jusqu'à 4 ans, tous les patients de cette phase recevant du dutastéride à la même dose de 0,5 mg. Au total, 37 % des patients initialement randomisés dans le groupe placebo et 40 % des patients randomisés dans le groupe dutastéride sont restés dans l'étude à 4 ans. La majorité (71 %) des 2 340 sujets de la phase d'extension en ouvert a poursuivi le traitement pendant les 2 années supplémentaires.

Les paramètres d’efficacité clinique les plus importants étaient le questionnaire AUA-SI (American Urological Association Symptom Index), le débit urinaire maximum (Q_max) et l'incidence de la rétention aiguë d'urine et de la chirurgie associée à l'HBP.

L'AUA-SI est un questionnaire de sept items sur les symptômes liés à l'HBP dont le score maximal est de 35. A l’entrée dans l’étude, le score moyen était d’environ 17. Après six mois, un et deux ans de traitement, le groupe placebo présentait une amélioration moyenne de 2,5, 2,5 et 2,3 points respectivement, tandis que le groupe dutastéride présentait une amélioration de 3,2, 3,8 et 4,5 points respectivement. Les différences entre les groupes étaient statistiquement significatives. L'amélioration de l'AUA-SI observée pendant les 2 premières années du traitement en double aveugle s'est maintenue pendant 2 années supplémentaires d’études d'extension en ouvert.

La valeur initiale moyenne du Q_max lors des études était d'environ 10 ml/sec (Q_max normal  15 ml/sec). Après un et deux ans de traitement, le débit dans le groupe placebo avait augmenté respectivement de 0,8 ml/sec et 0,9 ml/sec, contre respectivement de 1,7 ml/sec et 2,0 ml/sec dans le groupe dutastéride. La différence entre les groupes était statistiquement significative du 1^er au 24^e mois. L'augmentation du débit urinaire maximum observé pendant les 2 premières années du traitement en double aveugle a perduré pendant 2 années supplémentaires d’études d'extension en ouvert.

Après deux ans de traitement, l'incidence de la RAU était de 4,2 % dans le groupe placebo contre 1,8 % dans le groupe dutastéride (diminution du risque de 57 %). Cette différence est statistiquement significative et signifie que 42 patients (IC à 95 % : 30 à 73) doivent être traités pendant deux ans pour éviter un cas de RAU.

L'incidence de la chirurgie associée à l'HBP après deux ans de traitement était de 4,1 % dans le groupe placebo contre 2,2 % dans le groupe dutastéride (diminution du risque de 48 %). Cette différence est statistiquement significative et signifie que 51 patients (IC à 95 % : 33 à 109) doivent être traités pendant deux ans pour éviter une intervention chirurgicale.

L'effet du dutastéride sur la distribution des cheveux n'a pas été formellement étudié pendant le programme de phase III. Cependant, les inhibiteurs de la 5-alpha-réductase peuvent réduire la perte des cheveux et induire la repousse des cheveux chez les sujets présentant une alopécie de type masculin (alopécie androgénique masculine).

La fonction thyroïdienne a été évaluée dans une étude sur un an chez des hommes sains. Les taux de thyroxine libre ont été stables sous traitement par dutastéride, mais les taux de TSH ont légèrement augmenté (de 0,4 MCIU/ml) par rapport au placebo à la fin d’une année de traitement. Cependant, étant donné que les taux de TSH ont été variables, les fourchettes médianes de TSH (1,4 à 1,9 MCIU/ml) sont restées dans les limites de la normale (0,5 à 5/6 MCIU/ml), et les taux de thyroxine libre ont été stables dans les limites de la normale et similaires sous placebo et sous dutastéride. Par ailleurs, les changements au niveau de la TSH n'ont pas été considérés comme cliniquement significatifs. Il n'a été prouvé, dans aucune étude clinique, que le dutastéride avait un impact négatif sur la fonction thyroïdienne.

Dans les essais cliniques sur 2 ans, représentant 3 374 patient-années d’exposition au dutastéride, ainsi qu’au moment de l’inclusion dans la phase d'extension en ouvert de 2 ans, 2 cas de cancer du sein ont été rapportés chez des patients traités par dutastéride contre 1 cas chez un patient ayant reçu le placebo. Dans les essais cliniques sur 4 ans, CombAT et REDUCE, représentant 17 489 patient-années d’exposition au dutastéride et 5 027 patient-années d’exposition à l'association dutastéride et tamsulosine, aucun cas de cancer du sein n'a été rapporté quel que soit le groupe de traitement.

À l’heure actuelle, on ne sait pas précisément s’il existe une relation de causalité entre la survenue du cancer du sein chez l'homme et une utilisation à long terme du dutastéride.

Les effets du dutastéride à la dose de 0,5 mg/jour sur les caractéristiques du sperme ont été évalués chez des volontaires sains âgés de 18 à 52 ans (n = 27 sous dutastéride, n = 23 sous placebo) pendant 52 semaines de traitement et 24 semaines de suivi post-traitement. A la 52^e semaine, les pourcentages moyens de réduction par rapport aux valeurs initiales du nombre total de spermatozoïdes, du volume de l'éjaculat et de la motilité des spermatozoïdes étaient respectivement de 23 %, 26 % et 18 % dans le groupe dutastéride, après ajustement pour les changements par rapport aux valeurs initiales dans le groupe placebo. La concentration et la morphologie des spermatozoïdes étaient inchangées. Après 24 semaines de suivi, le pourcentage moyen de variation du nombre total de spermatozoïdes restait 23 % en dessous des valeurs initiales. Tandis que les valeurs moyennes pour tous les paramètres restaient à toutes les échéances dans les valeurs normales et n'atteignaient pas les critères prédéfinis d'un changement cliniquement significatif (30 %), deux sujets du groupe dutastéride ont présenté, à la 52^e semaine, une diminution du nombre de spermatozoïdes supérieure à 90 % par rapport aux valeurs initiales, avec une récupération partielle à la 24^e semaine de suivi. La possibilité d'une diminution de la fertilité masculine ne peut être exclue.

Les traitements par dutastéride 0,5 mg/jour (n = 1 623), tamsulosine 0,4 mg/jour (n = 1 611) ou l'association dutastéride 0,5 mg plus tamsulosine 0,4 mg (n = 1 610) ont été évalués chez des sujets masculins présentant des symptômes modérés à graves d'HBP, un volume prostatique  30 ml et un taux de PSA compris entre 1,5 et 10 ng/ml dans une étude multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles (étude CombAT). Environ 53 % des sujets avaient déjà été exposés à un traitement par un inhibiteur de la 5-alpha-réductase ou un alpha-bloquant. Le critère principal d’évaluation de l’efficacité pendant les 2 premières années de traitement étaient l’évolution du score international des symptômes de la prostate (IPSS), un questionnaire de 8 items basé sur le questionnaire AUA-SI avec une question supplémentaire sur la qualité de vie. Les critères secondaires d’évaluation de l’efficacité à 2 ans comprenaient le débit urinaire maximum (Q_max) et le volume prostatique.

Avec l’association, l’effet sur le score IPSS est devenu significatif à partir du 3^e mois par rapport au dutastéride seul, et à partir du 9^e mois par rapport à la tamsulosine seule. Pour le Q_max, l’effet de l’association est devenu significatif à partir du 6^e mois par rapport au dutastéride et à la tamsulosine.

Le critère principal d’évaluation de l’efficacité à 4 ans de traitement était le délai de survenue du premier événement de RAU ou de chirurgie associée à l'HBP. Après 4 ans de traitement, l'association a réduit de façon statistiquement significative le risque de RAU ou de chirurgie associée à l'HBP (réduction du risque de 65,8 % ; p < 0,001 [IC à 95 % : 54,7 % à 74,1 %]) par rapport à la tamsulosine en monothérapie. A 4 ans, l’incidence de la RAU ou de la chirurgie associée à l'HBP était de 4,2 % pour l'association et de 11,9 % pour la tamsulosine (p < 0,001). Par rapport au dutastéride en monothérapie, l'association a diminué le risque de RAU ou de chirurgie associée à l'HBP de 19,6 % (p = 0,18 [IC à 95 % : -10,9 % à 41,7 %]). A 4 ans, l'incidence de la RAU ou de la chirurgie associée à l'HBP était de 4,2 % pour l'association et de 5,2 % pour dutastéride.

Les critères secondaires d'évaluation de l’efficacité après 4 ans de traitement comprenaient le délai de progression clinique (définie par un critère composite comprenant : détérioration de l'IPSS de  4 points, événements de RAU associés à l'HBP, incontinence, infection urinaire et insuffisance rénale), l’évolution du score international des symptômes de la prostate (IPSS), le débit urinaire maximum (Q_max) et le volume prostatique. Les résultats obtenus après 4 ans de traitement sont présentés ci-dessous :

Paramètre

Echéance

Association

Dutastéride

Tamsulosine

RAU ou chirurgie associée à l'HBP (%)

Incidence au Mois 48

4,2

5,2

11,9a

Progression clinique^*(%)

Mois 48

12,6

17,8b

21,5a

IPSS (unités)

[Valeurs de référence]

Mois 48 (évolution par rapport aux valeurs de référence)

[16,6]

-6,3

[16,4]

-5,3b

[16,4]

-3,8a

Q_max (ml/sec)

[Valeurs de référence]

Mois 48 (évolution par rapport aux valeurs de référence)

[10,9]

2,4

[10,6]

2,0

[10,7]

0,7a

Volume prostatique (ml)

[Valeurs de référence]

Mois 48 (% d’évolution par rapport aux valeurs de référence)

[54,7]

-27,3

[54,6]

-28,0

[55,8]

+4,6a

Volume de la zone de transition de la prostate (ml)#

[Valeurs de référence]

Mois 48 (% d’évolution par rapport aux valeurs de référence)

[27,7]

-17,9

[30,3]

-26,5

[30,5]

18,2a

Score BII (BPH Index Impact) [unités]

[Valeurs de référence]

Mois 48 (évolution par rapport aux valeurs de référence)

[5,3]

-2,2

[5,3]

-1,8b

[5,3]

-1,2a

Question 8 de l’IPSS (qualité de vie associée à l'HBP) (unités)

[Valeurs de référence]

Mois 48 (évolution par rapport aux valeurs de référence)

[3,6]

-1,5

[3,6]

-1,3b

[3,6]

-1,1a

Les valeurs de référence sont des valeurs moyennes et les évolutions par rapport aux valeurs de référence sont des variations moyennes ajustées.

*La progression clinique a été définie comme un critère composite comprenant : détérioration de l'IPSS de ≥ 4 points, événements de RAU associés à l'HBP, incontinence, infection urinaire et insuffisance rénale.

a. Significativité de l'association (p < 0,001) par rapport à la tamsulosine au Mois 48

b. Significativité de l'association (p < 0,001) par rapport au dutastéride au Mois 48

Dans une étude sur 4 ans de l'HBP avec le dutastéride en association avec la tamsulosine chez 4 844 hommes (étude CombAT), l'incidence du critère composite « insuffisance cardiaque » dans le groupe recevant l'association (14/1 610, 0,9 %) était plus élevée que dans les groupes recevant les monothérapies, à savoir : dutastéride (4/1 623, 0,2 %) et tamsulosine (10/1 611, 0,6 %).

Dans une autre étude sur 4 ans réalisée sur 8 231 hommes âgés de 50 à 75 ans présentant une biopsie préalable négative pour le cancer de la prostate et un taux de référence de PSA compris entre 2,5 ng/ml et 10,0 ng/ml pour les hommes de 50 à 60 ans et entre 3 ng/ml et 10,0 ng/ml pour les hommes de plus de 60 ans (l’étude REDUCE), une incidence plus élevée du critère composite « insuffisance cardiaque » a été observée chez les sujets prenant du dutastéride 0,5 mg une fois par jour (30/4 105, 0,7 %) que chez les sujets sous placebo (16/4 126, 0,4 %). Une analyse post hoc de cette étude a montré une incidence plus élevée du critère composite « insuffisance cardiaque » chez les sujets recevant du dutastéride en association avec un alpha-bloquant (12/1 152, 1,0 %) que chez les sujets recevant du dutastéride seul (18/2 953, 0,6 %), un placebo et un alpha-bloquant (1/1 399, < 0,1 %), ou un placebo seul (15/2 727, 0,6 %) (voir rubrique 4.4).

Dans une comparaison sur 4 ans entre un placebo et le dutastéride chez 8 231 hommes âgés de 50 à 75 ans présentant une biopsie préalable négative pour le cancer de la prostate et un taux de référence de PSA compris entre 2,5 ng/ml et 10,0 ng/ml pour les hommes de 50 à 60 ans et entre 3 ng/ml et 10,0 ng/ml pour les hommes de plus de 60 ans (l’étude REDUCE), 6 706 sujets présentaient des données issues d'une biopsie à l'aiguille de la prostate (prévue à l’origine par le protocole) disponibles pour analyse, afin de déterminer les scores de Gleason. Dans l'étude, un diagnostic de cancer de la prostate a été posé chez 1 517 sujets. La majorité des cancers de la prostate détectables par biopsie dans les deux groupes de traitement étaient considérés comme de bas grade (scores de Gleason de 5 à 6, 70 %).

Une incidence plus élevée de cancers de la prostate avec des scores de Gleason de 8 à 10 a été observée dans le groupe dutastéride (n = 29, 0,9 %) par rapport au groupe placebo (n = 19, 0,6 %) (p = 0,15). Pour les années 1 à 2, le nombre de sujets atteints de cancers avec des scores de Gleason 8 à 10 était identique dans le groupe dutastéride (n = 17, 0,5 %) et le groupe placebo (n = 18, 0,5 %). Pour les années 3 à 4, le nombre de cancers avec des scores de Gleason de 8 à 10 diagnostiqués était plus élevé dans le groupe dutastéride (n = 12, 0,5 %) que dans le groupe placebo (n = 1, < 0,1 %) (p = 0,0035). Chez les hommes à risque de cancer de la prostate, aucune donnée n'est disponible sur l'effet du dutastéride au-delà de 4 ans de traitement. Le pourcentage de sujets présentant un diagnostic de cancer avec un score de Gleason de 8 à 10 était constant entre les différentes périodes de l'étude (années 1 à 2 et années 3 à 4) dans le groupe dutastéride (0,5 % à chaque période), tandis que dans le groupe placebo, le pourcentage de sujets présentant un diagnostic de cancer avec un score de Gleason de 8 à 10 était plus faible pour les années 3 à 4 que pour les années 1 à 2 (respectivement < 0,1 % contre 0,5 %) (voir rubrique 4.4). Aucune différence n’a été observée au niveau de l'incidence des cancers avec un score de Gleason de 7 à 10 (p = 0,81).

Dans une étude sur 4 ans de l'HBP (étude CombAT), dans laquelle aucune biopsie n’était prévue par le protocole et tous les diagnostics de cancers de la prostate étaient posés à l’aide de biopsies « pour cause », les taux de cancers avec un score de Gleason 8 à 10 étaient de 0,5 % (n = 8) avec dutastéride, de 0,7 % (n = 11) avec tamsulosine et de 0,3 % (n = 5) avec le traitement en association.

La relation entre le dutastéride et le cancer de la prostate de haut grade n'est pas claire

Après administration orale d'une dose unique de 0,5 mg de dutastéride, la concentration sérique maximale est atteinte en 1 à 3 heures. La biodisponibilité absolue est d'environ 60 %. La biodisponibilité du dutastéride n'est pas affectée par la prise d’aliments.

Le dutastéride présente un volume de distribution important (300 à 500 l) et est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99,5 %). Après une prise quotidienne, les concentrations sériques de dutastéride atteignent 65 % de la concentration à l'état d'équilibre après 1 mois et environ 90 % après 3 mois.

Les concentrations sériques à l'état d'équilibre (Css) d’environ 40 ng/ml sont atteintes après 6 mois de traitement par 0,5 mg en une prise par jour. Le passage du dutastéride du sérum vers le sperme était en moyenne de 11,5 %.

Le dutastéride est fortement métabolisé in vivo. In vitro, le dutastéride est métabolisé par les cytochromes P450 3A4 et 3A5 en trois métabolites monohydroxylés et un métabolite dihydroxylé.

Suite à l'administration orale de 0,5 mg de dutastéride par jour jusqu'à l'état d'équilibre, 1,0 % à 15,4 % (moyenne de 5,4 %) de la dose administrée sont excrétés sous forme inchangée dans les fèces. Le reste est excrété dans les fèces sous forme de 4 métabolites majeurs représentant chacun 39 %, 21 %, 7 % et 7 % de la dose administrée et 6 métabolites mineurs (moins de 5 % chacun). Le dutastéride sous forme inchangée est seulement retrouvé à l'état de traces (moins de 0,1 % de la dose administrée) dans les urines humaines.

L'élimination du dutastéride est dose-dépendante et le processus semble emprunter deux voies d'élimination parallèles, une voie saturable aux concentrations cliniquement pertinentes et une voie non saturable.

A des concentrations sériques basses (moins de 3 ng/ml), le dutastéride est éliminé rapidement par les deux voies d'élimination parallèles, concentration-dépendante et concentration-indépendante. Des doses uniques de 5 mg ou moins ont montré une clairance rapide et une brève demi-vie de 3 à 9 jours

Aux concentrations thérapeutiques, après une administration répétée de 0,5 mg/jour, la voie d’élimination linéaire, la plus lente, domine et la demi-vie est d'environ 3 à 5 semaines

La pharmacocinétique du dutastéride a été évaluée chez 36 sujets sains de sexe masculin âgés de 24 à 87 ans après administration d'une dose unique de 5 mg de dutastéride. Aucune influence significative de l'âge n'a été observée sur l’exposition au dutastéride, mais la demi-vie était plus courte chez les hommes de moins de 50 ans. La demi-vie n'était pas statistiquement différente entre le groupe 50 à 69 ans et le groupe de plus de 70 ans.

L'effet de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du dutastéride n'a pas été étudié. Cependant, moins de 0,1 % d'une dose de 0,5 mg de dutastéride à l'état d'équilibre est retrouvé dans les urines humaines. Par conséquent, aucune augmentation cliniquement significative des concentrations plasmatiques de dutastéride n'est attendue chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique 4.2).

L'effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du dutastéride n'a pas été étudié (voir rubrique 4.3). Le dutastéride étant principalement éliminé par voie métabolique, une augmentation des concentrations plasmatiques du dutastéride et un allongement de sa demi-vie sont attendus chez les insuffisants hépatiques (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Les études de toxicité sur la reproduction chez les rats mâles ont montré une diminution du poids de la prostate et des vésicules séminales, ainsi qu'une diminution de la sécrétion des glandes génitales accessoires et une réduction des indices de fertilité (associée à l'effet pharmacologique du dutastéride). La signification clinique de ces résultats n'est pas connue.

Comme avec les autres inhibiteurs de la 5-alpha-réductase, une féminisation des fœtus mâles chez les rats et les lapins a été observée lors de l'administration du dutastéride au cours de la gestation. Le dutastéride a été retrouvé dans le sang de rats femelles après accouplement avec des mâles traités par dutastéride. Lorsque le dutastéride a été administré à des primates pendant la gestation, aucune féminisation des fœtus mâles n'a été observée à des niveaux d'exposition systémique suffisamment supérieurs à ceux susceptibles d’être atteints via le sperme humain. On ne sait pas si un fœtus mâle pourra être affecté négativement par le passage du dutastéride dans le sperme.

Butylhydroxytoluène (E321), mono- et diglycérides d'acides caprylique/caprique.

Laque aluminique de rouge allura AC (E129), propylène glycol (E1520), hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171).

10, 30, 50, 60 et 90 capsules molles sous plaquettes blanches opaques (PVC/PVDC/Aluminium).

Le dutastéride étant absorbé par la peau, tout contact avec des capsules endommagées doit être évité. En cas de contact avec des capsules endommagées, la zone de contact doit être immédiatement lavée à l'eau et au savon (voir rubrique 4.4).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.